CC BY
23
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Роль РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ ТРАХЕОБРОНХИАЛЬНОГО ДЕРЕВА
Ю. Б. Белан, М. В. Стдрикович
гоу впо омская государственная медицинская академия росзарава
В обзоре приводятся данные о влиянии респираторных вирусов на трахеобронхиальное дерево. В настоящее время не достаточно изучены иммунологические механизмы взаимодействия респираторных вирусов с эпителием респираторного тракта, а также вклад респираторной инфекции в патогенез хронического воспаления, гиперреактивности трахеобронхиального дерева, изменение архитектоники бронхов (т. е., ремоделирование).
Ключевые слова: ремоделирование, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус, риновирус УДК 616.921.5-02
Контактная информация: Белан Юрий Борисович — д.м.н., проф., зав. каф. детских инфекционных болезней Омской государственной медицинской академии; 644070 Омск, ул. Б. Хмельницкого, 42, кв. 43; e-mail: bub0407@mail.ru
The RoLe of Respiratory Viruses in Remodeung of Tracheobronchial TreE
Yu. B. Belan, M. B. Starikovich
Omsk State Medical Academy
The review below focuses upon the effect of respiratory virus infection on airway. The detailed immunological mechanisms underlying the interaction between respiratory viruses and airway epithelium are currently unclear. The disease syndrome following viral infection is a consequence both of the direct harmful effects of the virus and of immunopathology resulting from the host immune response. These factors are likely to affect airway pathogenesis leading to airway narrowing, bronchial hyperresponsiveness and structural alterations (i.e., remodeling).
Key words: remodeling, respiratory syncytial virus, adenovirus, rhinovirus
Болезни органов дыхания занимают ведущее место в структуре патологии детского возраста, при этом наибольший удельный вес (до 90%) составляют острые респираторные вирусные инфекции. В последние годы отмечена тенденция к росту числа детей, у которых острые респираторные заболевания сопровождаются бронхооб-структивным синдромом. В англоязычной литературе бронхообструктивный синдром, формирующийся на фоне острой респираторной вирусной инфекции у детей младше шестилетнего возраста, получил название «virus-induced wheezing» — вирус-индуцированная одышка или «wheezing-associated respiratory infection» — одышка, ассоциированная с респираторной инфекцией [1]. В ряде популяционных исследований установлено, что у 30% детей первый эпизод обструкции нижних дыхательных путей наблюдается на первом году жизни и в раннем возрасте [2]. Проспективные и ретроспективные исследования, а также их систематический обзор и мета-анализ отражают рецидивирование бронхообструктивного синдрома у 34—40% детей, перенесших острый бронхиолит на первом году жизни [3—6]. Актуальность вирус-индуцирован-ной одышки у детей раннего возраста определяется непосредственным повреждающим действием респираторных вирусов на эпителий дыхательных путей, что приводит к облегчению поступления аллергенов, триггеров, повышению чувствительности ирритантных рецепторов подсли-зистого слоя бронхов, а значит влияет на формирование гиперреактивности трахеобронхиального дерева — состояния, при котором просвет бронхов сужается слишком легко или слишком мощно в ответ на воздействие провоцирующего фактора, чего не наблюдается у здоровых
людей [7]. Лидирующее положение в этиологии вирус-ин-дуцированной одышки у детей первого года жизни занимает респираторно-синцитиальный вирус (68—85%), являющийся ведущей причиной повторных бронхообструк-тивных состояний в более позднем возрасте и ассоциирующийся с развитием бронхиальной астмы [8]. Частота лабораторного подтверждения риновирусной инфекции составляет от 24 до 46%, в 70% встречается микст-инфекция, вызванная респираторно-синцитиаль-ным вирусом и риновирусом, сопровождающаяся более тяжелым течением заболевания [9]. Риновирус является причиной рецидивирования бронхообструктивного синдрома у 60% детей раннего возраста [10]. Аденовирусная инфекция, как правило, ассоциируется с развитием воспаления верхних дыхательных путей, однако в 7,5— 14,7% случаев возможно поражение нижних дыхательных путей, сопровождающееся бронхиальной обструкцией [11]. Известно, что рецидивирующие пневмотропные инфекции у детей раннего возраста, вызванные респира-торно-синцитиальным вирусом, аденовирусом, ринови-русом, могут служить фактором риска развития хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы [1 2].
Эпителий трахеобронхиального дерева, площадь которого занимает от 50 до 100 м2, ежедневно контактирует более чем с 1000 литров вдыхаемого воздуха из окружающей среды, содержащего различные частицы, в том числе поллютанты, бактерии, вирусы — депонирующиеся в дыхательных путях. Эпителиальные клетки выполняют уникальную роль барьера между факторами окружающей среды и подлежащими тканями респираторного
тракта, а также осуществляют иммунорегуляторную функцию посредством синтеза хемокинов, молекул межклеточной адгезии, цитокинов, обеспечивающих врожденный и адаптивный иммунный ответ, тем самым поддерживают гомеостаз в легочной ткани.
Репликация респираторных вирусов в эпителии трахе-обронхиального дерева инициирует развитие острого воспалительного процесса. Эпителиальные клетки дыхательных путей экспрессируют около десяти видов То11-по-добных рецепторов (TLR). Протеины УР1, УР2 и УР3 рино-вируса и протеин слияния F респираторно-синцитиально-го вируса взаимодействуют с TLR-3, аденовирусный Е1А протеин — с TLR-2 и TLR-4 рецепторами, при попадании вирусов в дыхательные пути [13—15]. Комплекс То11-по-добных рецепторов с протеинами респираторно-синци-тиального вируса, аденовируса и риновируса активирует транскрипциональные факторы ^-кВ и АР-1, ответственные за экспрессию множества молекул участвующих в генерации воспалительного ответа: провоспалитель-ных цитокинов (^-1р, ^-6, Т^-а), хемокинов (^-8, RANTES, МСР-1, М1Р-1, ео1ах1п), молекул межклеточной адгезии 1САМ-1, гранулоцитарно-макрофагального ко-лониестимулирующего фактора GM-CSF, индуцибель-ной NO-оксидсинтетазы, простагландинов и лейкотрие-нов [16—22].
Фактор некроза опухоли (Т^-а) — является ключевым компонентом противоинфекционной защиты, особенно при вирусной инфекции, поскольку непосредственно влияет на инициацию или ингибирование репликации вирусного генома в инфицированной клетке [23]. ^-1, ^-6 и TN F-а определяют активацию и хемотаксис антигенпре-зентующих клеток (моноциты, макрофаги, дендритные клетки), CD8 цитотоксических лимфоцитов; повышают экспрессию молекул межклеточного взаимодействия (1САМ-1, УСАМ) на эпителиальных клетках; образование липидных медиаторов — простагландина PGH2, тромбоксана А2, фактора активации тромбоцитов (PAF), цистеиновых лейкотриенов ^ТС4, LTD4, LTE4), гидрокси-эйкозатетраеновых кислот [24].
Регулятор активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции (RANTES), макрофагальный воспалительный протеин (МIР-1), моноцитарный хемотаксиче-ский протеин (МСР-1), ео1ах1п — относятся к семейству СС-хемокинов, отвечающих за трансэндотелиальное движение эозинофилов, базофилов, клеток моноцитар-но-макрофагального ряда, Т-лимфоцитов в очаг воспаления [25, 26].
^-8 относится к семейству СХС-хемокинов, обеспечивает преимущественно хемотаксис нейтрофилов из сосудистого русла в ткани [27].
Синтез липидных медиаторов эпителиальными клетками регулируется большим количеством цитокинов, что позволяет их относить к вторичным медиаторам воспаления трахеобронхиального дерева. Липидные медиаторы определяют девиацию иммунного ответа в пользу ТЬ2-лим-
фоцитов (синтез ^-4, ^-5, ^-10, ^-11, ^-13), повышают проницаемость эндотелия и эпителия, являются хемоат-рактантами для нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, тучных клеток [28—31]. Фактор активации тромбоцитов, цистеиновые лейкотриены и 15-гидроксиэйкозатетрено-вая кислота, стимулируют секрецию вязкого муцина, индуцируют бронхоспазм.
Эпителиальные клетки дыхательных путей, инфицированные респираторно-синцитиальным вирусом, сохраняют жизнеспособность благодаря тому, что вирус: нарушает функции белков, индуцирующих апоптоз и некроз клеток (ВАХ); активирует ингибиторы апоптоза (Вс1-2), нормализующие функцию митохондрий; блокирует клеточный цикл в S-фазу; инициирует синтез МАР-киназ, обеспечивающих выработку Вс1-2; опосредует взаимодействие фактора некроза опухоли с TNFR2-рецептором, с образованием TNFR-ассоциированного фактора, влияющего на синтез активаторного протеина АР-1, облегчающего процесс вирусной репликации в инфицированной клетке [32]. Неструктурные протеины респира-торно-синцитиального вируса (N31, №2) непосредственно вызывают деградацию 3ТАТ2, следовательно, блокируют а/Р-интерфероновый сигнальный путь, отвечающий за синтез Мх протеина, интерферон-регулирую-щего фактора-1, интерферон-регулирующего факто-ра-7, сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3ТАТ1, что определяет низкую иммуногенность вируса и способствует длительной персистенции в эпителии респираторного тракта [33, 34].
Протеин Е1А аденовируса, взаимодействуя с протеином р300/СВР (ко-активатором транскрипции гена р300), вызывает деградацию 3ТАТ1 гетеродимера, следовательно, блокирует у-интерфероновый сигнальный путь, отвечающий за синтез сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3ТАТ1, интерфе-рон-регулирующего фактора-1, молекул межклеточного взаимодействия, а/Р-интерферона, молекул главного комплекса гистосовместимости, индуцибельной N0^^ сид синтетазы, что определяет возможность длительной персистенции вируса в эпителии бронхов, бронхиол, альвеол, желез подслизистого слоя [35, 36]. Протеин Е3/19К аденовируса, образуя комплекс с молекулами гистосовместимости I класса, блокирует выход из эндо-плазматического ретикулума на поверхность клетки комплекса МНС I класса и антигена вируса, что ведет к нарушению лизиса инфицированных клеток CD8 цито-токсическими лимфоцитами [37, 38].
Репликацию и персистенцию риновируса в эпителии бронхов и бронхиол обеспечивают протеины УР1, УР2 и УР3, которые инициируют образование двух видов клеточных рецепторов: более чем 90% риновирусов прикрепляются к поверхности эпителия с помощью мемб-рансвязанных молекул межклеточной адгезии (т1САМ-1), а остальные — взаимодействуя с липопротеиновыми рецепторами низкой плотности [39, 40].
■ Ю. Б. Белан, М. В. Стлрикович. Роль респираторных вирусов в РЕмолЕлировлнии трахеобронхиального лерева
Возможность длительной персистенции респираторных вирусов в эпителии дыхательных путей определяет развитие хронического воспаления.
Протеин Е1А аденовируса и риновирус индуцируют экспрессию эпителиальными клетками бронхов факторов роста: трансформирующего фактора роста — TGF-ß, соединительнотканного фактора роста — CTGF, сосудис-то-эндотелиального фактора роста — VEGF, фибробласт-ного фактора роста — FGF—2 [41—43]. Трансформирующий фактор роста (TGF-ß) ингибирует фосфориля-цию сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции (STAT3, STAT4), индуцируемую IL-12, что ведет к нарушению пролиферации и цитотоксической активности N K-клеток, CD8 цитотоксических лимфоцитов, а также превалированию Th2 типа иммунного ответа [44]. Трансформирующий фактор роста (TGF-ß) повышает хемотаксис макрофагов, тучных клеток, Т-лимфоцитов в очаг воспаления. Факторы роста вызывают пролиферацию субэпителиальных фибробластов, гладкомышечных волокон и бокаловидных клеток, ангиогенез, утолщение эпителиальной ретикулярной базальной мембраны, отложение ги-алина и коллагена под ретикулярной базальной мембраной [45].
Трансформирующий фактор роста (TGF-ß) оказывает влияние на экспрессию фибробластами, миофиброблас-тами и гладкомышечными клетками — ADAM 33 (asthma susceptibility gene, a disintegrin and metalloprotease), который повышает синтез матриксных металлопротеиназ, ди-синтегринов, эпидемального фактора роста [46]. Полиморфизм гена ADAM 33 определяет высокую вероятность формирования бронхиолита, вызванного респира-торно-синцитиальным вирусом, с последующим развитием гиперреактивности трахеобронхиального дерева и ремоделирования [47, 48].
Матриксные металлопротеиназы (MMPs) — играют ведущую роль в морфогенезе, репродукции, резорбции и ремоделировании экстрацеллюлярного матрикса. Нейтрофилы, макрофаги, фибробласты синтезируют матриксные металлопротеиназы под действием молекул межклеточной адгезии (ICAM, VCAM), факторов роста (VEGF, FGF-2, CTGF и TGF-ß), провоспалительных цито-кинов (IL-1, IL-6, TNF-a) [49]. Повышение синтеза MMPs вызывает деструкцию альвеолярной ткани и развитие эмфиземы [50].
IL-1, TNF-a, IL-4, IL-13 инициируют продукцию тими-ческого стромального лимфопоэтина (TSLP) эпителием бронхов, гладкомышечными клетками и легочными фиб-робластами [51, 52]. Тимический стромальный лимфо-поэтин влияет на созревание и дифференцировку лимфоцитов, активирует дендритные клетки, определяет доминирование Th2 типа иммунного ответа (IL-4, IL-5, IL-10, IL-1 1, IL-13), синтез гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, IL-8 [53].
IL-4 вызывает активацию и пролиферацию Th2 лимфоцитов, является ростовым фактором для тучных клеток. IL-5
и IL-13 отвечают за активацию и пролиферацию В-лим-фоцитов, синтез IgE, являются ростовым фактором для эозинофилов. IL-11 инициирует образование вторичных липидных медиаторов, развитие бронхоспазма.
Таким образом, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус и риновирус инициируют синтез первичных и вторичных медиаторов воспаления, обеспечивающих хемотаксис эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, базо-филов, тучных клеток, фибробластов и перибронхиаль-ную клеточную инфильтрацию.
Эозинофилы влияют на девиацию иммунного ответа в пользу Th2 лимфоцитов, а также синтез свободных радикалов, эйкозаноидов, трансформирующего фактора роста (TGF-ß), матриксных металлопротеиназ (MMP-9), эластаз, сосудистых молекул межклеточного взаимодействия (VCAM), отвечающих за ангиогенез, структурную перестройку легочной ткани [54].
Тучные клетки и базофилы обеспечивают синтез гиста-мина, протеаз, простагландинов, лейкотриенов и IgE, а также активацию и пролиферацию фибробластов, В-лим-фоцитов, вызывая развитие гиперреактивности дыхательных путей [55].
Альвеолярные макрофаги повышают образование фактора активации тромбоцитов (PAF), лейкотриенов, простагландинов, трансформирующего фактора роста (TGF-ß), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фиб-робластного фактора роста (FGF), сосудисто-эндотели-ального фактора роста (VEGF), матриксных металлопротеиназ (MMP-2, MMP-9, MMP-12), эластаз, катепсинов K, L и S, определяющих структурную перестройку матрик-са, утолщение базальной ретикулярной мембраны, анги-огенез, гипертрофию и гиперплазию гладкомышечных волокон [56].
Нейтрофилы секретируют эластазы, катепсин-G, матриксные металлопротеиназы (MMP-8, MMP-9), вызывающие деструкцию легочной ткани [57].
Воспалительные медиаторы влияют на афферентные чувствительные нервные окончания, что приводит к нарушению автономного контроля бронхиального тонуса, т. е. повышению холинергического и a-адренергического ответов или снижению ß-адренергического ответа, клинически проявляющихся бронхоспазмом.
Заключение
Вышеуказанные компоненты иммунного ответа определяют развитие хронического воспаления, изменение архитектоники бронхов и ремоделирование легочной ткани, т. е. изменение размера, массы или количества структурных компонентов ткани, происходящее как в процессе нормального роста, так и при длительном воздействии различных факторов, вызывающих воспалительные изменения, ассоциирующиеся с аномально измененной структурой ткани или функцией. Ремоделирова-ние дыхательных путей включает: ■ нарушение структуры эпителиальных клеток;
■ инфильтрацию легочной ткани макрофагами, эозинофи-лами, базофилами, тучными клетками, лимфоцитами, нейтрофилами;
■ повышение количества желез в подслизистом слое бронхов, дилатацию их выводных протоков с секрецией большого количества вязкого муцина;
■ метаплазию бокаловидных клеток;
■ гипертрофию и гиперплазию гладкомышечных волокон;
■ утолщение ретикулярной базальной мембраны за счет отложения коллагена, фибронектина;
■ структурную перестройку экстрацеллюлярного матрикса;
■ ангиогенез;
■ снижение активности в-адренорецепторов;
■ дисфункцию М2-мускариновых рецепторов;
■ гиперреактивность трахеобронхиального дерева. Таким образом, респираторные вирусы обладают не
только прямым цитопатическим действием на эпителий респираторного тракта, но и могут оказывать влияние на ремоделирование трахеобронхиального дерева, тем самым определяя в последующем формирование хронических процессов в бронхолегочной системе.
Литература:
1. Oh J.-W. Respiratory viral infections and early asthma in childhood // Allergology International. - 2006. - № 55. - P. 369-372.
2. Tucson children's respiratory study: 1980 to present / L.M. Taussig [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - V. 111. - P. 661-75.
3. Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus: a prospective cohort study with matched controls / N. Sigurs [et al.] // Pediatrics. - 1995. - V. 95. - P. 500-505.
4. Long-term effects of respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis in infants and young children: a quantitative review / M.C.J. Kneyber [et al.] // Acta Paediatr. - 2000. - V. 89. - P. 654-660.
5. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13 / N. Sigurs [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - V. 171. - P. 137-141.
6. Lung function and bronchial hyper-responsiveness 11 years after hospitalization for bronchiolitis / M.K. Hyvarinen [et al.] // Acta Pxdiatrica. - 2007. - V. 96. - P. 1464-1469.
7. Johnston S.L. Impact of viruses on airway diseases // European respiratory review. - 2005. - V. 14. - P. 57-61.
8. Role of respiratory pathogens in infants hospitalized for a first episode of wheezing and their impact on recurrences / S. Bosis [et al.] // Clinical microbiology and infection. - 2008. - V. 14, № 7. -P. 677-684.
9. Rhinovirus-associated hospitalizations in young children / E. Kath-ryn Miller [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2007. -V. 195. - P. 773-781.
10. Serial viral infections in infants with recurrent respiratory illnesses / T. Jartti [et al.] // Eur. Respir. J. - 2008. - V. 32. - P. 314-320.
11. Welliver R.C. Respiratory syncytial virus and other respiratory // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2003. - № 22. - P. 6-10.
12. Hogg J.C. Role of latent viral infections in chronic obstructive pulmonary disease and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001. - V. 164, № 10. - P. 71-75.
1 3. Expression of respiratory syncytial virus-induced chemokine gene networks in lower airway epithelial cells revealed by cDNA micro-arrays / Y. Zhang [et al.] // J Virol. - 2001. - № 19, V. 75. -P. 9044-9058.
14. Booth J.L. Type-specific induction of interleukin—8 by adenovirus / J.L. Booth, J.P. Metcalf // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 1999. — V. 21. — P. 521—527.
15. Toll-like receptor 3 is induced by and mediates antiviral activity against rhinovirus infection of human bronchial epithelial cells / C.A. Hewson [et al]. // J. of Virol. — 2005. — V. 79, № 19. — P. 12273 — 12279.
16. Identification of NF-KB-dependent gene networks in respiratory syncytial virus-infected cells / B. Tian [et al.] // J. Virol. — 2002. — V. 76. — P. 6800—6814.
17. IL-10 and RANTES are elevated in nasopharyngeal secretions of children with respiratory syncytial virus infection / H. Murai [et al.] // Allergology International. — 2007. — V. 56. — P. 157—163.
1 8. Hayashi Sh. Latent adenovirus infection in COPD // Chest. — 2002. — V. 121. — P. 183 — 187.
19. Sanchez T.A. Tumor necrosis factor-a activation by adenovirus E1A 13S CR3 occurs in a cell-dependent and cell-independent manner / T.A. Sanchez, J. Leland Booth, J.P. Metcalf // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2002. — V. 283. — P. 619—627.
20. Teramoto S. The Role of nuclear factor-KB activation in airway inflammation following adenovirus infection and COPD / S. Teramoto, H. Kume // Chest. — 2001. — V. 119. — P. 1294—1295.
21. Role of NF-kB in cytokine production induced from human airway epithelial cells by rhinovirus infection / J. Kim [et al.] // The Journal of Immunology. — 2000. — V. 165. — P. 3384—3392.
22. Cooperative effects of rhinovirus and TNF-a on airway epithelial cell chemokine expression / D.C. Newcomb [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2007. — V. 293. — P. 1021 — 1028.
23. Christman J.W. The role of nuclear factor-KB in pulmonary diseases / J.W. Christman, R. T. Sadikot, T. S. Blackwell // Chest. — 2000. -V. 117. — P. 1482—1487.
24. Viral Infection in Asthma / Shu Hashimoto [et al.] // Allergology International. — 2008. — V. 57. — P. 21—31.
25. Charo I.F. The Many Roles of Chemokines and Chemokine Receptors in Inflammation / I.F. Charo, R.M. Ransohoff // NEJM. — 2006. — № 6, V. 354. — P. 610—621.
26. Olszewska-Pazdrak B. Cell-specific expression of RANTES, MCP-1, and MIP—1a by lower airway epithelial cells and eosinophils infected with respiratory syncytial virus / // J. of Virology. — 1998. — V. 72, № 6. — P. 4756—4764.
27. Expression of Respiratory Syncytial Virus-Induced Chemokine Gene Networks in Lower Airway Epithelial Cells Revealed by cDNA Microarrays / Y. Zhang [et al.] // J. Virol. — 2001. — № 19, V. 75. — P. 9044—9058.
28. Prostaglandin E2 differentially modulates cytokine secretion profiles of human T helper lymphocytes / F. Snijdewint [et al.] // J. Immunol. — 1993. — V. 150. — P. 5321—5329.
29. Respiratory syncytial virus (RSV) infection induces cyclooxygenase 2: a potential target for RSV therapy / J.Y. Richardson [et al.] // The Journal of Immunology. — 2005. — V. 174. — P. 4356—4364.
30. Respiratory syncytial virus induces prostaglandin E2, IL-10 and IL-11 generation in antigen presenting cells / H. Bartz [et al.] // Clin. Exp. Immunol. — 2002. — V. 1 29. — P. 438—450.
31. Garofalo R. Concentration of LTB4, LTC4, LTD4, and LTE4 in bronchiolitis due to respiratory syncytial virus / R. Garofalo, R.C. Welliver, P.L. Ogra // Pediatr. Allergy Immunol. — 1991. — V. 2. — P. 30—37.
32. Immunity, Inflammation, and Remodeling in the Airway Epithelial Barrier: Epithelial-Viral-Allergic Paradigm / MJ. Holtzman [et al.] // Physiological Reviews. — 2002. — № 1, V. 82. — P. 19—46.
33. Look specific inhibition of type I interferon signal transduction by respiratory syncytial virus / M. Ramaswamy [et al.] // American Jour-
nal of Respiratory Cell and Molecular Biology. — 2004. — V. 30. — P. 893—900.
34. Suppression of the induction of alpha, beta, and lambda interferons by the NS1 and NS2 proteins of human respiratory syncytial virus in human epithelial cells and macrophages / K.M. Spann [et al.] // J. Virol. — 2004. — V. 78. — P. 4363—4369.
35. Shenk T. Transcriptional and transforming activities of adenovirus E1A proteins / T. Shenk, S.J. Flint // Adv. Cancer Res. — 1991. — V. 57. — P. 48—85.
36. Adenoviral E1 A-associated protein p300 as a functional homologue of the transcriptional co-activator CBP / J. R. Lundblad [et al.] // Nature. — 1995. — V. 374. — P. 85—88.
37. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection / I. Retamales [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — V. 164. — P. 469—473.
38. Elliott W.M. Immunodetection of adenoviral E1A proteins in human lung tissue / W.M. Elliott, S. Hayashi, J.C. Hogg // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 1995. — V. 12 . — P. 642—648.
39. Human rhinovirus selectively modulates membranous and soluble forms of its intercellular adhesion molecule—1 (ICAM — 1) receptor to promote epithelial cell infectivity / S.C. Whiteman [et al.] // J. Biol. Chem. — 2003. — V. 278, Issue 14. — P. 11954—11961.
40. Greenberg S.B. Respiratory Consequences of Rhinovirus Infection // Arch. Intern. Med. — 2003. — V. 163. — P. 278—284.
41. Latent adenoviral infection induces production of growth factors relevant to airway remodeling in COPD / E. Ogawa [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. — 2004. — V. 286. — P. 189—197.
42. Inflammatory mediator mRNA expression by adenovirus E1A-trans-fected bronchial epithelial cells / Y. Higashimoto [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. — 2002. — V. 166. — P. 200—207.
43. Vascular endothelial growth factor-mediated induction of angiogen-esis by human rhinoviruses / S. Psarras [et al.] // J Allergy Clin. Immunol. — 2006. — V. 117. — P. 291—297.
44. Bright J.J. TGF-P inhibits IL-12-induced activation of Jak-STAT pathway in T lymphocytes / J.J. Bright, S. Sriram // The Journal of Immunology. — 1998. — V. 161. — P. 1772—1777.
45. Knight D.A. The airway epithelium: structural and functional properties in health and disease / D.A. Knight, S.T. Holgate // Respirolo-gy. — 2003. — V. 8. — P. 432—446.
46. Association of the ADAM—33 gene with asthma and bronchial hyper-responsiveness / P. Van Eerdewegh [et al.] // Nature. — 2002. — V. 418. — P. 426—430.
47. Polymorphisms in a disintegrin and metalloprotease 33 (ADAM33) predict impaired early-life lung function / A. Simpson [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2005. — V. 172. — P. 55—60.
48. Genetic susceptibility to respiratory syncytial virus bronchiolitis in preterm children is associated with airway remodeling genes and innate immune genes / C.L. Siezen [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2009. — V. 28. — P. 333—335.
49. Nagase H. Matrix metalloproteinases / H. Nagase and J.F. Woess-ner Jr. // The J. of biol. chem. — 1999. — V. 274, № 31. — P. 21491—21494.
50. Matrix metalloproteinase—mediated extracellular matrix protein degradation in human pulmonary emphysema / K. Ohnishi [et al.] // Lab. Invest. — 1998. — V. 78. — P. 1077—1087.
51. Liu Y. J. Thymic stromal lymphopoietin: master switch for allergic inflammation // J. Exp. Med. — 2006. — V. 203. — P. 269—273.
52. Thymic stromal lymphopoietin is released by human bronchial epithelial cells in response to mivrobes, trauma, or inflammation and potency activates mast cells / Z. Allakhverdi [et al.] // J. Exp. Med. — 2007. — V. 204. — P. 253—258.
53.TLR3- and Th2 cytokine-dependent production of thymic stromal lymphopoietin in human airway epithelial cells / A. Kato [et al.] // J. Immunol. — 2007. — V. 179. — P. 1080—1087.
54. Partial reversibility of airflow limitation and increased exhaled NO and sputum eosinophilia in chronic obstructive pulmonary disease / A. Papi [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — V. 162. -P. 1773 — 1777.
55. Hamid Q.A. Molecular pathology of allergic disease. I. Lower airway disease / Q.A. Hamid, E.M. Minshall // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — V. 105. — P. 20—36.
56. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles of matrix metallo-proteinases, cysteine, and serine proteases / R.E. Russell [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2002. — V. 283. — P. 867—873.
57. Lacoste J.Y. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma, chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease / J.Y. Lacoste, J. Bousquet, P. Chanez // J. Allergy Clin. Immunol. — 1993. — V. 92. — P. 537—548.
Этапы становления химиопрофилдктики туберкулеза
О. В. Моисеева
ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Проведен анализ результатов отечественных и зарубежных исследований, посвященных научному обоснованию проведения химиопрофилактики туберкулеза. Показана противоречивость мнений в отношении объема медицинских и организационных мероприятий, направленных на предотвращение заболевания туберкулезом, сроков и продолжительности проведения химиопрофилактики. Однако, большинство авторов считают, что химиопрофилактика, наряду со специфической вакцинацией против туберкулеза, является эффективной, при условии проведения ее контролируемым способом по четко установленным нормативными документами показаниям.
Ключевые слова: химиопрофилактика, туберкулез, профилактическое лечение УДК 616.24-002.5-084
Контактная информация: Моисеева Ольга Валерьевна — к.м.н., ассистент каф. фтизиатрии ИГМА; 426034, Удмуртская Республика, Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281; т. (341 2) 52-62-01; E-mail: rector@igma.udm.ru
