CC BY
83
1 1
КЛИНИЧЕСКАЯ БИОТЕРАПИЯ 81
>- УДК 616.34/.35-006.6:615.37 V S. Ananyev, V. M. Kulushev, O. V. Korotkova, N. Yu. Zalit, E. V. Vardapetian THE IMMUNOLOGICAL CORRECTION OF PATIENTS WITH COLORECTAL CANCER AFTER TREATING WITH GALAVIT N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow ABSTRACT The article covers the results of surgical treating 83 patients with colorectal cancer admitted to the Proctology Department RCRS RAMS. The patients were shared between two groups: group 1 underwent a scheme-based immunotherapy by Galavit; group-2 was control group. A good tolerability of the drug was demonstrated and the immune-modeling effect produced by the drug on the immune-status parameters was detected in the patients of group 1 versus the controls. A reliable lower postoperative inflammatory complications in the patients, received Galavit were registered. Key words: colorectal cancer, galavit, postopertative complications. В. С. Ананьев, В. М. Кулушев, О. В. Короткова, Н. Ю. Залит, Е. В. Вардапетян ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ПРЕПАРАТОМ ГАЛАВИТ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва РЕЗЮМЕ В статье представлены результаты хирургического лечения 83 больных колоректальным раком в отделении проктологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. Были сформированы 2 группы пациентов. Больным 1-й группы проведена иммунотерапия препаратом Галавит по схеме, пациенты 2-й группы служили контролем. Показана хорошая переносимость препарата. Выявлено его иммуномодулирующее действие на показатели иммунного статуса пациентов 1-й группы по сравнению с контролем. Отмечено достоверное снижение частоты послеоперационных инфекционных осложнений у больных, получавших в комплексном лечении препарат Галавит. Ключевые слова: колоректальный рак, Г алавит, послеоперационные осложнения. В последние годы во всех экономически развитых наблюдается четкая перемена соотношения заболевае-странах мира, в том числе и в нашей стране, растет за- мости основными формами рака желудочно-кишечно-болеваемость раком толстой кишки. Ежегодно в мире го тракта: рост заболеваемости колоректальным раком регистрируются более 600 тыс. вновь заболевших, и снижение заболеваемости раком желудка. Так а накопленный контингент составляет более 3,5 млн. в 1990 г. в России число заболевших колоректальным человек. В России рак толстой кишки занимает 3-е ме- раком было на 36,6 % меньше, чем больных раком же-сто среди всех онкологических заболеваний. При этом лудка. В 1995 г. эта разница сократилась до 21,6 %. частота рака ободочной кишки составляет 11,6 среди В 2000 г. число заболевших колоректальным раком мужчин и 9,2 среди женщин на 100 тыс. взрослого на- превысило число заболевших раком желудка на 1,9 %. селения. Наибольшая заболеваемость отмечена у жи- В Москве за последние 15 лет рак толстой кишки воз-телей Северо-Западного региона страны, наимень- рос с 10,2 до 17,2 на 100 тыс. взрослого населения. Бо-шая — в Восточных областях России. Чаще всего рак лее того, фактически в ближайшие годы рак толстой толстой кишки выявляется у лиц старше 50 лет, а 50 % кишки в России будет ведущим среди опухолей желу-пациентов составляют лица старше 60 лет. В извест- дочно-кишечного тракта, как это наблюдается в насто-ной мере этот факт обусловлен увеличением числен- ящее время в большинстве развитых стран мира. ности лиц пожилого и старческого возраста, преиму- С 1998 г. в США колоректальный рак вышел на 1-е ме-щественно поражаемых злокачественными новообра- сто, а в Европе на 2-е место после рака легкого у муж-зованиями. Характерно и то, что в последние годы чин и рака молочной железы у женщин. Высокими —(
№2/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
1 1
82 КЛИНИЧЕСКАЯ БИОТЕРАПИЯ
к также остаются показатели смертности от колорек- тарные клетки, содержание и соотношение антител, тального рака. В мире ежегодно регистрируют более система цитокинов. По мнению некоторых авторов [1], 440000 смертей, обусловленных раком ободочной в 1-е сутки после операции уменьшается в крови сои прямой кишки. В России смертность от колоректаль- держание общего числа Т-лимфоцитов (СО3+). ного рака занимает 3-е место в структуре смертности Т. И. Гришина [2] отмечает, что соотношение СО3+ от всех злокачественных новообразований. СЭ4+ и СО3+ С08+ субпопуляций Т-клеток чаще все-Лечение колоректального рака комплексное, инди- го не изменяется. При этом в ряде случаев при опера-видуальное для каждого больного в зависимости от циях у онкологических больных наблюдалось, напро-степени распространения опухоли, локализации ново- тив, увеличение числа Т-лимфоцитов. образования, общего состояния и наличия осложнений Активное использование иммуномодуляторов на-опухолевого процесса. чалось еще в 70-е гг., когда было показано, что целый В традиционной схеме лечения колоректального ряд различных препаратов способствует восстановле-рака применяются следующие виды лечения [7; 8]: нию иммунологических показателей пациентов. В по-комбинированное и хирургическое, включающие следние годы активизировались поиски и создание нов себя предоперационную дистанционную гамма- вых иммуномордулирующих субстанций и созданных терапию с последующей операцией. В зависимости на их основе препаратов, направленных на усиление от степени распространения опухолевого процесса способности организма больного переносить агрес-больным выполняются радикальные хирургические сивное противоопухолевое лечение. Как отмечают вмешательства, симптоматические (дренирующие) многие исследователи, обычно иммуномодуляторы не в виде разгрузочных стом для восстановления пасса- проявляют прямого противоопухолевого и антимета-жа кишечного содержимого и паллиативные хирур- статического воздействия. Важную роль в неспецифи-гические вмешательства, сопряженные с удалением ческом иммунном ответе играют нейтрофилы, моно-первичной опухоли при наличии неудалимых отда- циты, макрофаги, высвобождающие медиаторы воспаленных метастазов и направленные на предупрежде- ления после контакта с микроорганизмами, что ние развития в послеоперационном периоде таких приводит к активации ряда гуморальных систем защи-осложнений, как кровотечение из распадающейся ты и в дальнейшем к включению адаптивной реакции опухоли, перфорации, кишечной непроходимости лимфоцитов, то есть формированию специфического и выделения раздражающих ткани продуктов распа- иммунного ответа. да опухоли, что улучшает качество жизни запущен- Использование препаратов, обладающих иммуно-ных онкологических больных и создает реальные модулирующими свойствами, возможно на разных предпосылки для проведения различных схем и ре- этапах лечения больного колоректальным раком. Прижимов химиотерапевтического лечения. нимая во внимание развитие вторичной иммунной неОсновным видом лечения больных колоректаль- достаточности, обусловленной наличием в организме ным раком все же является хирургический метод. больного злокачественной опухоли, целесообразно Многие исследователи, изучающие отдаленные и не- применение иммунокорректоров с целью профилакти-посредственные результаты хирургического и комби- ки осложнений в до- и послеоперационном периоде. нированного лечения рака прямой и ободочной кишки, Длительность корригирующей терапии с применени-отмечают высокую частоту послеоперационных гной- ем иммунокорректоров (особенно у больных злокачес-но-воспалительных осложнений, а также обусловлен- твенными новообразованиями желудочно-кишечного ную этими осложнениями послеоперационную ле- тракта) не должна ограничиваться только периодом тальность. пребывания больного в стационаре [3; 9; 10]. Факторами, оказывающими неблагоприятное вли- Цель настоящего исследования — изучение кли-яние на течение послеоперационного периода, являют- нической эффективности отечественного иммуномо-ся различной степени выраженности метаболические дулирующего противовоспалительного препарата Гаи иммунологические нарушения, обусловленные как лавит в комплексном лечении больных колоректаль-значительной степенью распространения опухолевого ным раком. процесса, так и различными его осложнениями, на- Галавит — отечественный препарат — представ-иболее частые из которых обтурационная кишечная ляет собой 5-амино-1,-2,-3,-4-тетрагидрофталазин-1,4-непроходимость и перифокальное воспаление. Часто- диона натриевую соль. В зависимости от способа и дота подобных осложнений колеблется от 28 % до 56 %. зировок он способен как супрессировать избыточные Само хирургическое вмешательство является доста- проявления иммунного воспаления, так и повышать точно мощным стрессорным воздействием на орга- иммунную реакцию при недостаточной ее активности низм больного, влияя на показатели гуморального [2; 5; 8]. Предшествующие исследования установили, и клеточного иммунитета и, естественно, на частоту что препарат Галавит способен регулировать синтез послеоперационных осложнений воспалительной цитокинов макрофагами; стимулировать фагоцитар-природы, ухудшая непосредственные результаты лече- ную активность нейтрофилов при ее исходном дефи-ния. По мнению Т. И. Гришиной [2], практически при ците; регулировать пролиферативную функцию Т-всех хирургических вмешательствах страдают основ- лимфоцитов и стимулировать активность натуральных ные компоненты иммунитета: Т-лимфоциты, фагоци- киллеров. ч
№2/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
Эффективность противовоспалительной терапии обусловлена способностью препарата уменьшать синтез Т№-фактора, ИЛ-1 и других цитокинов и острофазных белков гиперактивированных макрофагов [2; 4; 5]. Это достигается путем ингибирования макрофагами синтеза РНК, ДНК, цитокинов (на 6-8 ч) и одновременным усилением микробоцидной системы гра-нулоцитов, что предотвращает развитие патологического процесса. Препарат ингибирует гиперактивность макрофагов в легкой обратимой форме, оказывая ингибирующий эффект только на время применения. Гала-вит усиливает фагоцитоз и повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, оказывает протективное действие на проявление токсемии, способствует противомикроб-ной защите [4; 5]. По мнению Т. И. Гришиной [2], Р. М. Хаитова [7], выраженное противовоспалительное действие препарата весьма выгодно отличает его от стимуляторов иммунитета с частыми провоспали-тельными осложнениями и, с другой стороны, от нестероидных противовоспалительных препаратов и кортикостероидов с их многочисленными побочными эффектами.
Использование Галавита в курсовой дозе при комплексной терапии различных заболеваний, требующих включения иммуномодулирующей терапии, показало абсолютное отсутствие местных и общих побочных эффектов, а также аллергических реакций при его применении.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В основу работы положен анализ результатов лечения 83 больных раком толстой кишки, находившихся на лечении в клинике проктологии РОНЦ им.
Н. Н. Блохина РАМН. Контрольную группу составили 80 пациентов с различной локализацией колоректального рака. Исследуемая и контрольная группы были сопоставимы по возрастному показателю и характеру основной патологии.
Характер оперативного вмешательства определялся локализацией злокачественной опухоли и степенью распространения опухолевого процесса (табл. 1). В зависимости от степени распространения опухолевого процесса больным исследуемой группы проводилось либо комбинированное (с использованием предоперационной дистанционной гамма-терапии), либо чисто хирургическое (при наличии отдаленных метастазов) лечение.
Всем больным во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде проводилась плановая антибактериальная терапия по принятым в отделении методикам, инфузионно-трансфузионная терапия, вводились антикоагулянтные и обезболивающие препараты.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ полученных данных позволил сделать вывод, что степень иммунодепрессии была более выраженной у больных с распространенным опухолевым процессом, что оказывало непосредственное влияние
Таблица 1
Характер оперативного вмешательства при раке толстой кишки
Характер оперативного вмешательства + ГАЛАВИТ (83 больных) КОНТРОЛЬ (80 больных)
Абсолютное число % Абсолютное число %
Экстирпация прямой кишки 16 19,3 18 23,7
Брюшно-анальная резекция 13 15,7 14 17,5
Чрезбрюшная резекция 11 13,3 7 8,75
Гемиколэктомия справа 14 16,8 14 17,5
Г еми колэ кто мия слева 12 14,5 И 13,8
Резекция сигмовидной кишки 13 15,7 10 12,5
Операция Гартмана 4 4,7 6 7,5
Всего: 83 100,0 80 100,0
на частоту и характер послеоперационной раневой инфекции.
Галавит в исследуемой группе больных раком толстой кишки применяли в пред- и послеоперационном периоде в дозе 0,1 г внутримышечно ежедневно. Продолжительность лечения составляла 18-25 дней. Наряду с общеклиническими методами и методиками больным проводились исследования гуморального и клеточного иммунитета, по показаниям микробиологические исследования. Динамика иммунологических показателей у больных исследуемой группы, изученная до и после применения Галавита, представлена в табл. 2.
Таблица 2
Показатели иммунограммы у больных РТК при использовании Галавита
Показатель Здоровые доноры До лечения Г алавитом После лечения Галавитом
Лейкоциты 5800-10000 6950 7250
Лимфоциты, % 19-37 26,7 24,6
Лимфоциты, абс. 1200-3000 1479,8 1637,4
СЭЗ+ (Т-лимфоциты), % 60-75 62,7 64,5
СО 4+ (Т-хелп/инд), % 35—46 31,8 38,5
СО 5+ (Т-лимфоциты), % 60-80 67,6 68,4
СО 8+ (Т-супр/цит), % 25-30 26,1 25,8
СО 7+ (Т-лимф, Ж), % 60-80 61,6 69,2
С020+ (В-лимфоциты), % 5-15 7,8 13,4
С038+ (актив, лимф.), % 24—40 28,1 39,5
С016+ (Ж-клетки), % 10-20 27,0 18,0
СО 25+ (рецептор ИЛ2), % 0-5 0,73 0,96
СО 50+ (мол. адгез.), % 85-100 94,4 93,9
Показатели гуморального иммунитета
IgA, мг/мл 2,05-0,01 2,0 2,8
IgM, мг/мл 1,33-0,01 1,0 1,2
IgG, мг/мл 12,8-0,12 11,3 12,3
Эффективность профилактической терапии Гала-витом оценивали в послеоперационном периоде перед выпиской больных из стационара. Анализ клинического течения заболевания в группе больных, которым в до- и послеоперационном периоде вводился Галавит, показал, что в более ранние сроки лечения (по сравнению с больными контрольной группы) улучшалось общее состояние больных, нормализовалась температур-
ная реакция, в анализах уменьшался палочкоядерный сдвиг формулы крови. При выписке больных из стационара анализ изменений Т-клеточного иммунитета указывал на выраженное иммунокорригирующее действие Галавита, заключающееся в достоверном увеличении показателей за счет СЭ3+, СЭ4+ клеток. Анализ течения послеоперационного периода у больных колоректальным раком свидетельствует об улучшении непосредственных результатов лечения. Так, частота послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в группе больных, получавших Галавит, составила 10,8 % по сравнению с 28,8 % в контрольной группе. Характер и частота послеоперационных осложнений воспалительной природы в исследуемой группе больных и в контрольной группе представлены в табл. 3.
Таблица 3
Послеоперационные инфекционные осложнения при раке толстой кишки
Характер осложнений +Галавит (83 больных) Контроль (80 больных)
абс. число % абс. число %
Раневая инфекция 1 1,2 7 8,7
Абсцесс, флегмона 2 2,4 5 6,2
Послеоперационный перитонит - - 1 1,3
Послеоперационная пневмония 1 1,2 3 3,8
Урологические осложнения 5 6.0 7 8,8
Всего 9 10,8 23 28,8
В группе больных раком прямой кишки, подвергнутых брюшно-промежностной экстирпации с тампонадой раны промежности, при динамическом цитологическом исследовании мазков из раны отмечено ускорение репаративных процессов, сокращение сроков гранулирования ран, заживающих вторичным натяжением. Влияние Галавита на течение послеоперационного периода выражалось также в значительном снижении общей интоксикации организма больного, уменьшении болевого синдрома, нормализации температурной реакции.
Резюмируя вышеизложенное, можно констатировать, что при применении Галавита для профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений отмечено полное отсутствие не только местных и общих побочных реакций, но и аллергических проявлений. Наряду с иммуномодулирующими свойствами отмечено выраженное противовоспалительное воздействие препарата, заключающееся в ускорении репара-тивных процессов в ране, нормализации температурной реакции, более ранней нормализации клинических и биохимических показателей крови.
Таким образом, проведённые исследования позволили сделать заключение о высокой клинической эффективности и безопасности применения иммуномодулирующего противовоспалительного препа-
рата Галавит в комплексном лечении ранних послеоперационных осложнений у больных колоректальным раком.
ВЫВОДЫ
1. Полученные данные являются предварительными, но они обнадеживают. Детальный анализ возможен при более многочисленном и продолжительном исследовании.
2. Анализ течения послеоперационного периода показал благотворное влияние Галавита на частоту и тяжесть послеоперационных инфекционных осложнений.
3. Благоприятное воздействие иммунокоррекции отмечено как в более быстрой нормализации общего состояния больных, так и в данных лабораторных исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Винницкий Л. И., Бунатян К. А., Инвияева Е. В. Галавит в лечении послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у хирургических больных // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — Тезисы докл. — М., 2002. — С. 84.
2. Гришина Т. И. Клиническое значение нарушения иммунитета при хирургических вмешательствах // Андрология и генитальная хирургия. — 2000. — № 2.
— С. 35-38.
3. Галактионов В. Г. Иммунитет к опухолям / Иммунология. — М.: Изд-во Московского государственного университета, 1998. — С. 348.
4. Добрица В. П., Ботерашвили Н. М., Добрица Е. В. Современные иммуномодуляторы для практического применения. — СПб: Политехника, 2001. — 200 с.
5. Донцов В. И., Подколзин А. А. Галавит — новый иммуномодулятор с биоактивирующим и регенерирующим эффектом // Ежегодник Национального геронтологического центра — 2001. — Вып. 4 — С. 70-80.
6. Трапезников Н. Н., Шайн А. А. Онкология. — М.: Медицина, 1992. — 400 с.
7. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах // Анналы хирургической гепатологии. — 1990. — т.3, №2. — С.100-110.
8. Черенков В. Г. Клиническая онкология. — М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. — 384 с.
9. Якубовская Р. И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований // Российский онкологический журнал. — 2000. — № 6.
— С. 42.
10. Ярилин А. А. Патология иммунной системы / Основы иммунологии. — М.: Медицина, 1999. — С. 440-486.
Поступила 25.04.2006.
