Иммунокорригирующее влияние сандостатина у больных циррозом печени с геморрагическими осложнениями Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Медицинская Иммунология 2002, Т. 4, № 1, стр 59-64 © 2002, СПб РО РААКИ

Оригинальные статьи

ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ САНДОСТАТИНА У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ С ГЕМОРРАГИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ

Федичева Н.С., Мазуров В.И., Серебряная Н.Б.*

Медицинская академия последипломного образования,

* Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

Резюме. Изучено влияние сандостатина, синтетического аналога гормона гипоталамуса и желудочно-кишеч-ного тракта соматостатина, на показатели коагулограммы, внутрисосудистой активации тромбоцитов и функционального состояния иммунитета у больных циррозом печени с геморрагическими осложнениями. Выявлено увеличение количества тромбоцитов, улучшение показателей коагулограммы, снижение внутрисосудистой активации тромбоцитов, а также снижение уровней провоспалительных цитокинов1Ь-1(3, TNFa, IL-6, IL-8 в супернатантах мононуклеаров периферической крови.

Ключевые слова: цирроз печени, цитокины, сандостатин.

Feditcheva N.S., Mazurov V.I., Serebryanaya N.B

IMMUNOCORRECTIVE EFFECTS OF SANDOSTATIN IN HEPATOCYRRHOSIS WITH HEMORRHAGIC COMPLICATIONS

Abstract. We have investigated the influence of Sandostatin, a synthetic analogue of somatostatin, on coagulation indices, parameters of intravascular thrombocyte activation and functional immune state in patients with hepatocyrrhosis with hemorrhagic complications. We have determined the increase in thrombocyte amount, the improvement in coagulation indices, the inhibition of intravascular thrombocyte activation, as well as the decrease in proinflammatory cytokine levels (IL-1, TNIa, IL-6, IL-8) in supernatants of peripheral blood mononuclear cells. (Med.Immunol., 2002, vol.4, N l,pp 59-64)

Введение

Геморрагические осложнения при циррозе печени встречаются с частотой 35-50% и представляют реальную угрозу для жизни больного [1]. Основной причиной летальных исходов при геморрагических осложнениях цирроза печени, по мнению большинства авторов, является печепочпо-клеточ-ная недостаточность. Помимо профузиых кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, у 40% больных циррозом печени наблюдаются признаки кровоточивости слизистых и тканей, сопровождающие декомпенсацию заболевания и развитие печеночной недостаточности [2].

Адрес для переписки:

Федичева Н.С. - аспирант кафедры терапии №1 им. Э.Э. Эйхвальда, Медицинская академия последипломного образования. Санкт-Петербург, Кирочная ул., 41.

Дом. адрес: 194156, Санкт-Петербург, Манчестерская ул., д.4, кв. 68.

Тел. (дом): (812) 554-87-14.

Тел. (раб): (812) 273-93-98.

Изначальное повреждение печеночных клеток этиологическим фактором (вирусы, антитела к элементам ткани печени, токсические агенты и др.) запускает “цитокииовый каскад”, который наряду со степенью портальной гипертензии регулирует активность цирротического процесса и развитие осложнений [1, 2, 3, 7]. Цитокины приводят к фиб-розированию печеночной ткани, влияют на систему гемостаза, на метаболизм клеток эндотелия, синтез и секрецию ими и тромбогенных, и атром-богениых веществ, модулируют образование тром-бопластина в фибробластах и играют важную роль в регуляции нрокоагулянтной активности субэндотелия [7, 9, 10].

Для лечения и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка препаратом выбора является сандостатин, синтетический аналог естественного гормона соматостатина. В организме соматостатин снижает висцеральный кровоток, оказывая вазоспастическое воздействие на крупные артерии и ингибируя такие естественные вазодилататоры, как глюкагои, желчные

кислоты и вазоактивный интестинальный пептид. Применение сандостатина при портальной гипертензии ведет к снижению кровотока в артериях, снабжающих кровью органы брюшной полости, и уменьшению вследствие этого возврата крови в портальную вену [13]. Уменьшая давление в воротной вене на 10-15%, саидостатин вызывает значительное (до 35%) снижение давления в варикозных венах пищевода [10, И]. Кроме того, описано иммуномодулирующее терапевтическое влияиие сандостатина при ряде заболеваний, связанных с нарушением иммунитета (ревматоидный артрит, неспе-цифический язвенный колит, карциноидный синдром, СПИД, гемобластозы), но данных о его влиянии на иммунную систему при циррозе печени в настоящее время недостаточно [5].

Целью нашей работы явилось исследование влияния сандостатина па показатели иммунитета и системы гемостаза у больных циррозом печени с геморрагическими осложнениями.

Материалы и методы

Нами обследовано 7 больных циррозом печени с геморрагическими осложнениями в возрасте от 35 до 67 лет (средний возраст 52,3 года). Из них было 3 женщины и 4 мужчины. У троих в анамнезе был гепатит В, у одного - гепатит С, у 2 данных о вирусном поражении печени не получено. При поступлении все больные оценивались как относящиеся к классу С но классификации Child. У четверых больных с высоким риском кровотечения из вен пищевода наблюдались варикозно-расширенные вены пищевода 3-4 степени, портальная гастропатия, кровоточивость из мест инъекций, а также гинокоагу-ляционные изменения в коагулограмме (удлинение АПТВ, тромбинового времени, уменьшение про-тромбипового индекса, снижение числа тромбоцитов). У двоих из обследованных больных выявлялся диуретикорезистептный асцит; и у троих - носовые, десневые и геморроидальные кровотечения, кровоточивость из мест инъекций, гинокоагуляция по данным коагулограммы. Всем больным, находившимся иод нашим наблюдением, проводилось исследование показателей периферической крови и мочи, а также ряда биохимических тестов (общий белок, белковые фракции, билирубин, трансамипа-зы, мочевина, креатипип, глюкоза, холестерин, ионы калия, натрия, кальция, тимоловая и сулемовая пробы). Наряду с общеклиническими лабораторными данными изучались результаты исследования УЗИ органов брюшной полости и ФГДС. Оценка системы гемостаза осуществлялась на основании времени свертываемости крови и длительности кровотечения по Дюке, коагулограммы (индекс АПТВ, тром-биновое время, протромбииовый индекс, концентрация фибриногена, время лизиса эуглобулиповой

фракции, время рекальцификации плазмы) и внут-рисосудистой активации тромбоцитов в модификации А.С. Шитиковой [4]. Исследование показателей иммунитета включало иммунофенотигшрование лимфоцитов периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+/56+, CD20+), иммуноглобулины (A, G, M), ЦИК, растворимые фракции комплемента СЗ и С4, уровни цитокинов (IL-ip, TNFa, IL-6, IL-8 в сыворотке крови и в супернатантах мононуклеаров периферической крови). Больные получали комплексную терапию, включавшую щадящий режим, нормализацию процессов пищеварения (полифер-ментные препараты, биологические препараты бактерий), витамины группы В, С, диуретики (верош-пирон 0,025 1-2 раза в день), лактулозу 1 ст.л. 4 раза в день, саидостатин 0,01% 1,0 мл пятикратно подкожно через день.

Группу контроля составили 10 больных (4 мужчин и 6 женщин) циррозом печени с геморрагическими осложнениями, не получавшие саидостатин в схеме лечения. Средний возраст в группе контроля составил 54,6 лет (40-72 года). Все больные относились к классу С по классификации Child. Пять больных имели высокий риск кровотечения из варикоз-но-расширепных вен пищевода и желудка. У остальных в анамнезе отмечались носовые (3 человека), десневые (5 человек) и геморроидальные (4 человека) кровотечения, гематурия (1 человек).

Полученные клинико-лабораторные данные были обработаны па ЭМВ типа IBM-PC с помощью программной системы STATISTIC A for Windows (версия 5.5). Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину р<0,05.

Результаты

При поступлении у обследованных больных были выявлены нарушения в системе гемостаза и иммунной системе, представленные в таблицах 1-3.

До начала лечения у больных с геморрагическими осложнениями (обследуемая группа и группа контроля) наблюдалось напряжение свертывающей системы крови, выражающееся в повышении индекса АПТВ, удлинении тромбинового времени и снижении иротромбипового индекса по сравнению с нормой (р<0,05) без достоверных отличий между группами. Уровень фибриногена был повышен в обеих группах (р<0,05). Как в исследуемой группе, так и в группе контроля, на фоне тромбоцитопении была повышена сумма активных форм тромбоцитов, число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, а также количество больших и малых агрегатов тромбоцитов (р<0,05). Показатели иммунитета у больных циррозом печени свидетельствовали о стимуляции гуморального и угнетении клеточного звена иммунитета. Об активности гуморального звена им-

Табл.1. ПОКАЗАТЕЛИ КОАГУЛОГРАММЫ И ВНУГРИСОСУДИСТОЙ АКТИВАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ С ГЕМОРРАГИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ, (М±т)

Показатель Больные циррозом печени, пролеченные сандостатином (п=7) Контроль (п=10) Норма (п=12)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Индекс АПТВ 1,1 ± 0,06* 0,97 ± 0,05 1,12 ± 0,04* 0,98 ± 0,06 0,95 ± 0,02

Тромбиновое время, с 32,6 ± 0,4* 31,3 ± 0,6 32,4 ± 0,5* 31,5 ± 0,3 31,2 ± 0,2

Протромбиновый индекс, % 81,7 ± 2,9* 98,2 ± 6,8 79,8 ± 2,9* 93,7 ± 5,9 100,3 ± 0,5

Р1 Р1

Фибриноген, г/л 5,8 ± 0,3* 3,5 ± 0,7 5,4 ± 0,5* 3,8 ± 0,4 3,09 ± 0,9

Р1 Р1

Количество тромбоцитов, х109/л 97 ± 12,7* 212 ± 27,1 103 ± 10,2* 198 ± 31,5 223,7 ± 61

р1 Р1

Сумма активных форм 42,6 ± 2,7* 20,4 ± 4,9 44,1 ± 3,2* 31,2 ± 1,9* 12,8 ± 0,5

тромбоцитов, % р1 р2 р1 р2

Число тромбоцитов, вовлеченных 8,7 ± 0,5* 7,2 ± 0,3 8,6 ± 0,3* 7,9 ± 0,1* 6,8 ± 0,4

в агрегаты, % р1 р2 Р1 р2

Малые агрегаты, % 3,95 ±0,1* 3,21 ± 0,1 3,97 ±0,1* 3,66 ± 0,1* 3,16 ± 0,2

р1 р2 р1 р2

Большие агрегаты, % 0,76 ± 0,21* 0,24 ± 0,11 0,89 ±0,12* 0,58 ± 0,09 * 0,13 ± 0,06

р1 р2 р1 р2

Примечание: * - достоверность различия показателя по сравнению с нормой (р<0,05);

р1 - достоверность различия показателя по сравнению с аналогичным показателем до лечения в той же группе (р<0,05); р2 - достоверность различия показателя по сравнению с аналогичным показателем группы контроля (р<0,05).

Табл. 2. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ С ГЕМОРРАГИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ, (М±ш)

Показатель Больные циррозом печени, пролеченные сандостатином (п=7) Контроль (п=10) Норма (п=12)

До лечения После лечения До лечения После лечения

С03\х109/л (%) 0,55 ± 0,06* 1,0 ± 0,21 0,7 ± 0,06* 0,98 ± 0,12 1,4 ±0,3

(43 ± 5*) (62 ± 7 р1) (39 ± 4*) (55 ± 6 р1) (50 - 76)

С04*,х109/л (%) 0,32 ± 0,06* 0,6 ± 0,15 0,38 ± 0,04* 0,52 ± 0,06 0,9 ± 0,2

(21 ± 5*) (26 ± 4) (20 ± 7*) (25 ± 6) (31 - 46)

С08+,х109/л (%) 0,2 ± 0,05 0,4 ± 0,07 0,2 ± 0,03 0,3 ± 0,05 0,5 ± 0,2

(12 ± 5*) (23 ± 5) (17 ±4*) (21 ± 4) (25 - 27)

С020+, х109/л (%) 0,35 ±0,16 0,32 ± 0,08 0,42 ± 0,21 0,36 ± 0,1 0,3 ± 0,1

(51 ± 9*) (24 ± 7 р1) (47 ± 6*) (30 ± 4* р1) (11 - 16)

СЭ56+, х109/л (%) 0* 0,09 ± 0,02р1 0* 0,06 ± 0,02р1 0,3 ± 0,1

(0*) (6± 2,5 р1) (0*) (4 ± Г р1) (9 - 19)

|д а, г/л 6,2 ± 0,8* 3,0 ± 0,6 р1 6,8 ± 1,1* 3,8 ± 0,9 р1 0,7 - 4,0

1д й, г/л 37,1 ± 0,8* 18,6 ± 2,1 37,8 ± 1,8* 28,9 ± 3,7* 7,0 - 15,0

р1 р2 р1 р2

|д м, г/л 3,1 ± 0,9 2,7 ± 1,1 2,9 ± 1,3 2,5 ± 0,8 0,4 - 2,6

ЦИК, ед. 302 ± 73* 123 ± 36 364 ± 42* 243 ± 38* 50 - 100

р1 р2 р1 р2

СЗ, г/л 0,40 ±0,12* 1,32 ± 0,12 0,66 ±0,13* 1,0 ± 0,09 1,2-2,3

р1 р2 р1 р2

С4, г/л 0,12 ± 0,01* 0,23 ± 0,02 0,11 ± 0,01* 0,16 ± 0,02* р1 0,2 - 0,4

р1 р2 р2

Примечание: * - достоверность различия показателя по сравнению с нормой (р<0,05);

р1 - достоверность различия показателя по сравнению с аналогичным показателем до лечения в той же группе (р<0,05); р2 - достоверность различия показателя по сравнению с аналогичным показателем группы контроля (р<0,05).

Табл. 3. ПОКАЗАТЕЛИ ПРОДУКЦИИ ЦИТОКИНОВ В СУПЕРНАТАНТАХ МОНОНУКЛЕАРОВ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ С ГЕМОРРАГИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ, (М±т)

Показатель Больные циррозом печени, пролеченные сандостатином (п=7) Контроль (п=10) Норма (п=12)

До лечения После лечения До лечения После лечения

1ЫР спонт., пг/мл 379 ± 92* 129 ± 41* 365 ± 43* 245 ± 34* 36 ± 11

р1 р2 р1 р2

|[_-1 р индуц., пг/мл 2464 ± 256* 1724 ± 184* 1846 ± 250* 1214 ± 145* 790 ± 140

р1 р2 р1 р2

Т^а спонт., пг/мл 334 ± 48* 106 ± 26* 320 ± 47* 198 ± 31* 48 ± 14

р1 р2 р1 р2

Т^а индуц., пг/мл 2584 ± 209* 1642 ± 119* 2540 ± 162* 2078 ± 146* 1190 ± 135

р1 р2 р1 р2

И-6 спонт., пг/мл 82 ± 14* 34 ± 5* 86 ± 12* 55 ± 7* 15 ± 6

р1 р2 р1 р2

И-6 индуц., пг/мл 1798 ± 259* 884 ± 127* 1821 ± 230* 1244 ± 108* 490 ± 120

р1 р2 р1 р2

11.-8 спонт., пг/мл 1,22 ± 0,11* 0,62 ± 0,11* 1,18 ± 0,09* 0,91 ± 0,09* 0,25 ±0,12

р1 р2 р1 р2

И-8 индуц., пг/мл 3,26 ± 0,32* 1,76 ± 0,22* 3,37 ± 0,41* 2,42 ±0,19* 0,52 ±0,14

р1 р2 р1 р2

Примечание: * - достоверность различия показателя по сравнению с нормой (р<0,05);

р1 - достоверность различия показателя по сравнению с аналогичным показателем до лечения в той же группе (р<0,05); р2 - достоверность различия показателя по сравнению с аналогичным показателем группы контроля (р<0,05).

муиитета свидетельствовали статистически значимое увеличеиие относительного содержания С020+ В-лимфоцитов, повышенные уровни иммуноглобулинов С и ЦИК (р<0,05) без достоверных различий между группами. Абсолютное количество С020+ клеток в обеих группах больных циррозом печени достоверно не отличалось от нормы, но на фоне присущей этим больным цитопении (лейкопения в общем анализе крови до 2,7±0,4х109/л в исследуемой группе и 3,1±0,6х109/л в группе контроля (р<0,05)) наблюдалась тенденция к повышению этого показателя. Концентрация растворимых компонентов комплемента СЗ и С4 была снижена. Достоверное снижение по сравнению с нормой абсолютного и относительного содержания Т-лимфоцитов (СБЗ , С04 , СЭ8 ) (р<0,05) у больных циррозом печени свидетельствует об угнетении клеточного иммунитета. Уровни цитокинов в сыворотке крови не отличались от нормальных значений, а в супернатантах монопуклеаров периферической крови были достоверно повышены в обеих группах больных (р<0,05).

После проведенного лечения па фоне снижения активности цирротического процесса и купирования склонности к кровотечениям у всех больных с геморрагическими осложнениями наблюдалось достоверное снижение концентрации фибриногена и повышение протромбинового индекса до нормального уровня (р<0,05) и тенденция к улучшению

других показателей коагулограммы. У всех больных нормализовалось количество тромбоцитов в периферической крови (р<0,05), а также достоверно уменьшалась внутрисосудистая активация тромбоцитов (р<0,05). В группе контроля после проведенного лечения снизилась сумма активных форм тромбоцитов, уменьшилось количество тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, а также число больших и малых агрегатов. Одпако эти показатели не достигали нормальных значений в отличие от группы больных, получавших сапдостатин. По данным им-мупограммы в обеих группах повысилось количество лимфоцитов и улучшился их субнонуляцион-ный состав: уменьшение СЭ20 и повышение С 04 клеток. Концентрации иммуноглобулинов в, растворимых компонентов комплемента и ЦИК в исследуемой группе нормализовались (р<0,05), тогда как в группе контроля перечисленные показатели достоверно улучшались в процессе лечения, но пе достигали нормальных значений. Уровни цитоки-пов в супернатантах монопуклеаров периферической крови достоверно снижались в обеих группах, продолжая оставаться выше нормы (р<0,05). Следует отметить, что в исследуемой группе концентрация провоспалительпых цитокинов была достоверно ниже, чем в группе контроля (р<0,05). Статистически достоверная корреляция (г > 0,6; р<0,05) была обнаружена между уровнями цитокинов 1Ь-1(3, ТЫ Ра, 1Ь-6, 1Ь-8 и данными коагулограммы как

до, так и после лечения. Таким образом, в группе больных, получавших лечение сандостатином, мы наблюдали более значимое улучшение показателей гемостаза и иммунитета, чем в контрольной группе пациентов.

Обсуждение

Вопрос о патогенезе геморрагических осложнений при циррозе печени продолжает оставаться актуальным. Его нельзя объяснить только портальной гипертензией или гинерснленизмом [14], несомненна зависимость от активности и тяжести патологического процесса в печени, а также от выраженности иммунологических нарушений [2]. Нарушения в иммунной системе провоцируют нарастание интенсивности мезенхималыю-воспалителыюго синдрома, характеризующего активность цирроза. В нашей работе мы показали, что имеется корреляционная связь между показателями иммунитета и выраженностью гемостатических нарушений у больных циррозом печени с геморрагическими осложнениями. Так, повышение фибриногена у больных па фоне гииокоагуляционных изменений в коагулограмме прежде всего связано с активностью воспалительного процесса в печени [9, 10]. Об этом же свидетельствуют многократно повышенные уровни про-воспалительных цитокипов в супернатантах моно-пуклеаров периферической крови. Полученные нами данные об угнетении клеточного и стимуляции гуморального звена иммунитета нри циррозе печени, выражающиеся в снижении количества Т-лимфо-цитов и увеличении количества В-лимфоцитов, а также повышении ЦИК и иммуноглобулинов класса в, совпадают с результатами исследования целого ряда авторов [1, 2, 3, 6, 7]. Снижение концентрации растворимых компонентов комплемента СЗ и С4 свидетельствует о расходовании их при образовании иммунных комплексов, тромбоцитарпых агрегатов, а также указывает па снижение белковосинтетической функции печени. После купирования активности цирроза печени па фойе улучшения показателей иммуиограммы, выравнивания суб-понуляционного состава лимфоцитов, снижения уровней провоспалительных цитокипов, ЦИК, иммуноглобулинов класса С и концентрации фибриногена наблюдается улучшение показателей коагу-лограммы и уменьшение внутрисосудистой активности тромбоцитов. Таким образом, снижение активности иммуповоспалительпого процесса в ткани печени сопровождается уменьшением склонности к геморрагическим осложнениям по данным ко-агулограммы.

Кроме того, мы наблюдали статистически значимое снижение уровней провоспалительных цитокипов в супернатантах периферических мопонук-леарных клеток крови у больных, получавших сап-

достатин, но сравнению с группой контроля. Использование саидостатина в комплексном лечении приводило к нормализации внутрисосудистой активности тромбоцитов, тогда как у больных, не получавших сандостатин, впутрисосудистая активация тромбоцитов снижалась, по не достигала нормальных значений. Известно, что сандостатин снижает портальное давление при сформировавшейся портальной гипертензии [10, 11, 13]. К благоприятному результату использования данного препарата у больных циррозом печени с геморрагическими осложнениями может приводить улучшение перфузии печени вследствие снижения портального давления и уменьшение за счет этого активности воспалительного процесса. Однако не исключено и прямое влияние саидостатина па иммунную систему. Данные положения подтверждаются результатами исследования ряда авторов, которые выявили на Т- и В-лимфоцитах рецепторы к соматостатииу [5]. В дальнейших исследованиях было показано наличие со-матостатиновых рецепторов на клетках, находящихся в зоне воспаления.

Вместе с тем остается неясным, какой из возможных механизмов действия соматостатина является в данном случае ведущим - непосредственная активация супрессорных лимфоцитов, ипгибиция хемотаксиса или опосредованное действие через угнетение продукции провоспалительных цитоки-пов [12]. Поскольку мы наблюдали достоверное снижение продукции провоспалительных цитокипов при лечении сандостатином, что приводило к клинико-лабораторному улучшению, можно утверждать, что цитокииам принадлежит важная патогенетическая роль.

Таким образом, используя лабораторные тесты для исследования изменений клеточного и гуморального звена иммунитета, уровней провоспалительных цитокипов в супернатантах моионуклеа-ров периферической крови, а также данные коагу-лограммы и внутрисосудистой активации тромбоцитов, можно определить нарастание прогрессирования цирроза и высокий риск возникновения острых геморрагических осложнений. Применение саидостатина для лечения и профилактики кровотечений и других геморрагических осложнений при циррозе печени может оказаться оправданным не только вследствие его воздействия па портальное давление, по и, возможно, за счет благоприятного влияния па иммунную систему и показатели гемостаза.

Выводы

1. У больных циррозом печени с геморрагическими осложнениями наблюдаются нарушения как свертывающей системы крови, так и иммунной системы, что выражается в гипокоагуляции, повыше-

нии внутрисосудистой активации тромбоцитов, снижении показателей клеточного и повышении показателей гуморального звеньев иммунитета, а также в нарастании продукции цитокипов IL-1 (3, TNFa, IL-6 и IL-8 в супернатантах мононуклеаров крови.

2. Использование сандостатипа у больных циррозом печени с геморрагическими осложнениями снижает уровни продукции провоспалительиых цитокипов IL-ip, TNFa, IL-6 и IL-8 в супернатантах мононуклеарпых клеток крови.

Список литературы

1. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. - М.: Медицина, 1987. - 269 с.

2. Подымова С.Д. Болезни печени. - М.: Медицина, 1993. - 544 с.

3. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н. Хронические вирусные гепатиты. - Санкт-Петербург, 1997. - 38 с.

4. Шитикова А.С., Каргин В.Д., Белязо О.Е., Тарковская Л.Р. Морфологическая оценка повышенной внутрисосудистой активации тромбоцитов. - Санкт-Петербург, 1996. - 18 с.

5. Campbell R.M., Scanes C.G. Endocrine peptides ‘moonlighting’ as immune modulators: roles for somatostatin and GH-releasing factor // Journal of Endocrinology. - 1995. - Vol. 147. - P. 383-396.

6. Conn H.O. Schiff L., Schiff E.R. // Diseases of the Liver. - Philadelphia, 1982. - P. 847-977.

7. Kaplowitz N. Biliary diseases. - Philadelphia, USA. - P. 3-627.

8. Kelly DA, Summerfield J.A. Hemostasis in liver disease. Seminars // Liver Disease. - 1987. - Vol.7. -P. 182.

9. Kroneman H. Blood Coagulation and fibrinoli-sis. - Monoclonal antibody-based plasma assays for fibrinogen and derivatives, and their clinical relevance. - 1990.-Oxford.-P. 91-111.

10. Jenkins S., Poulianos G., Corragio F.. Somatostatin in the treatment of non-variceal upper gastrointestinal bleeding // Dig. Dis. - 1998. - Vol. 16. -Pt. 4. - P. 214-224Peterson W.L., Barnett C.C., Smith H.J. et al. // New Engl. J. Med. - 1981. - Vol. 304. -P. 925-928.

11. Perez-Ruiz М., Ros J., Morales-Ruiz М., et al. Vascular endothelial growth factor production in peritoneal macrophages of cirrhotic patients: regulation by cytokines and bacterial lipopolysaccharide // Hepa-tology. - 1999. - Vol. 29. - № 4. - P. 1057-1063.

12. Reubi J.C., Waser B., Marcusse H.M. Vascular somatostatin receptors in synovium from patients with rheumatoid arthritis // European Journal of Pharmacology - 1994. - Vol. 271 - P. 371-378.

13. Shimoda K., Begum M.A., Shibuta K. IL-8 and hIRH (SDFl-alpha/PBSF) mRNA expression and histological activity index in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. - 1998. - Vol. 28. - Pt. 1. - P. 108-115.

14. William G. Williams // Hematology. - 1991. -USA. - P. 1285-131.

поступила в редакцию 22.05.2001 отправлена на доработку 05.07.2001 принята к печати 04.10.2001