CC BY
62
П. В. КОРОЙ
РОЛЬ ТРОМБОЦИТОВ В РЕАЛИЗАЦИИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ
Кафедра внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии, Россия, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310. E-mail: POSTMASTER@StGMA.RU
Представлены результаты изучения содержания тромбоцитов и показателей их агрегации, индуцированной адреналином, АДФ, коллагеном и ФАТ, у 107 пациентов с хроническим вирусным гепатитом и 28 больных циррозом печени во взаимосвязи с геморрагическими проявлениями. Показано, что при хронических заболеваниях печени наблюдается геморрагический синдром, более выраженный в случаях цирроза печени в отношении как частоты, так и числа локализаций геморрагий. Определено, что нарушения количества и функции тромбоцитов играют важную роль в реализации геморрагических проявлений при хронической патологии печени.
Ключевые слова: тромбоциты, агрегация тромбоцитов, геморрагические осложнения, хронические заболевания печени.
P. V. KOROY
ROLE OF PLATELETS IN REALIZATION OF HEMORRHAGIC COMPLICATIONS
IN CHRONIC LIVER DISEASES
Department of internal diseases Stavropol State Medical Academy, Russia, 355017, Stavropol, street Mira, 310. E-mail: POSTMASTER@StGMA.RU
The results of study of contents of platelets and parameters of platelet aggregation induced by an epinephrine, ADF, collagen and PAF, and their interrelation with hemorrhagic complications in 107 patients with chronic viral hepatitis and 28 patients with liver cirrhosis were presented. The hemorrhagic complications were observed in chronic liver diseases. In patients with liver cirrhosis the hemorrhagic complications more pronounced. It was determined, the important role of infringements of contents of platelets and platelet dysfunction in realization of hemorrhagic complications in chronic liver diseases.
Key words: platelets, platelet aggregation, hemorrhagic complications, chronic liver diseases.
Печень играет центральную роль в процессах свертывания крови, и заболевания печени неизменно связаны с коагуляционными нарушениями в связи со сниженным синтезом факторов свертывания и их ингибиторов, нарушением клиренса активированных факторов, гиперфибринолизом, повышенным внутрисосудистым свертыванием крови [6, 7, 14]. Снижение уровня тромбоцитов в периферической крови и нарушение их адгезивно-агрегаци-онной функции, нарастающие пропорционально тяжести патологического процесса, ассоциированы с хроническими заболеваниями печени, в том числе вирусными [4, 5, 8, 10].
Тромбоцитопения и дисфункция пластинок при хронической патологии печени могут либо протекать либо в виде субклинических гемостазиологических расстройств, либо сопровождаться кровотечениями, в том числе достаточно тяжелыми [2, 3]. Церебральное кровоизлияние у пациентов с ИСУ-инфекцией сопровождалось сниженным уровнем тромбоцитов и близким к нормальному протромбиновым временем, что указывает на возможное влияние даже незначительных гемокоагуляционных нарушений на развитие геморрагических осложнений у данной категории больных [9]. Описан случай кровотечения из толстой кишки у больного хроническим вирусным гепатитом С с умеренной тромбоцитопенией [11].
Нарушение адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов также может реализоваться в виде геморрагического синдрома. Увеличение длительности кровотечения при хронических заболеваниях печени было наиболее заметным у пациентов с циррозом печени и негативно коррелировало с количеством пластинок и протромбиновой активностью, что указывает на тесную связь функции тромбоцитов и тяжести гепатоцел-люлярной недостаточности [15]. Установлено наличие коррелятивных связей между показателями тромбоци-тарного звена гемостаза и выраженностью геморрагических проявлений у больных вирусным гепатитом. Снижение функциональной активности тромбоцитов при циррозе печени, осложненном геморрагическим синдромом, было более выраженным, чем у пациентов без геморрагий [1].
Вместе с тем существует точка зрения об отсутствии связи нарушений гемостатического гомеостаза и клинической манифестации геморрагического синдрома при хронических заболеваниях печени [14]. Полагают, что, несмотря на частую встречаемость тромбо-цитопении при печеночной патологии, клинически она проявляется очень редко [3]. Указывается на развитие кровотечений только у 6% пациентов с тяжелой тром-боцитопенией [2].
Поэтому целью исследования явилось изучение взаимосвязи геморрагических проявлений с наруше-
ниями количества и функции тромбоцитов у больных хронической патологией печени.
Материалы и методы исследования
Было обследовано 165 пациентов с хроническим вирусным гепатитом (ХВГ) (107) и циррозом печени (58) - 130 мужчин и 35 женщин в возрасте от 17 до 62 лет. Диагноз хронического гепатита В был установлен у 27 больных, хронического гепатита С - у 70, хронический гепатит D (наличие вирусов В и D при репликации HDV) обнаруживался в 10 случаях. Цирроз печени (ЦП) алкогольной этиологии был выявлен у 29 пациентов, вирусный - также у 29 (у 12 больных HBV-ассоциированный, у 17 - на фоне HCV-инфекции). Класс А цирроза печени по градации Child-Pugh определен у 26 больных, класс В - у 22, класс С - у 10. Контрольную группу составили 49 здоровых людей в возрасте от 18 до 44 лет.
Количество тромбоцитов периферической крови подсчитывали на автоматическом анализаторе. Индуцированную агрегацию тромбоцитов регистрировали на анализаторе АР2110 («СОЛАР», Беларусь), сопряженном с IBM-совместимым компьютером. В качестве индукторов использовали адреналин (5 мкМ/мл, «Gedeon Richter», Венгрия), коллаген (0,2 мг/мл, «НПО Ренам», Россия), АДФ (20 мкМ/мл, «НПО Ренам»), фактор активации тромбоцитов - ФАТ (10-7 М/мл, «ICN», США). Анализировали степень максимальной агрегации (в %).
Результаты были статистически обработаны. Количественные значения с нормальным распределением представлены в виде средней±стандартная ошибка средней. Для выявления межгрупповых и внутригруп-повых различий использовали однофакторный дисперсионный анализ с вычислением двухвыборочного t-критерия Стьюдента, критерия Ньюмена-Кейлса. При анализе качественных признаков использовали критерий х2 с поправкой Йейтса. Достоверными считали различия при p<0,05.
Результаты исследования и обсуждение
Геморрагический синдром при хроническом вирусном гепатите наблюдался у 8 больных (7,5% случаев), при циррозе печени он выявлялся в 8 раз чаще -у 35 пациентов (60,3%) (х2 = 51,85; р<0,05). В контрольной группе геморрагические проявления отсутствовали (X2 = 2,48; р>0,05 в сравнении с ХВГ, х2 = 41,24; р<0,05 в сравнении с ЦП).
Геморрагический синдром проявлялся в виде носовых, маточных, желудочно-кишечных (ректальных и пищеводных) кровотечений, кровоточивости десен и кожных геморрагий - синяков или петехиальных (точечных) кровоизлияний (табл. 1). При хрониче-
ском вирусном гепатите наиболее часто встречались носовые кровотечения, у больных циррозом печени -также носовые кровотечения и кожные геморрагии. Наличие маточных и желудочно-кишечных кровотечений было характерно только для цирроза печени.
У больных хроническим вирусным гепатитом кровоточивость во всех случаях наблюдалась в виде одной локализации. При циррозе печени сочетание геморрагий двух локализаций было отмечено у 16 пациентов (45,7%) (х2 = 4,03; р<0,05 в сравнении с ХВГ), трех локализаций - у 8 (22,9%) (х2 = 0,99; р>0,05 в сравнении с ХВГ). У 31,4% больных ЦП выявлялись кровотечения какой-либо одной локализации (х2 = 9,79; р<0,05 в сравнении с ХВГ). Увеличение числа локализаций геморрагий может свидетельствовать об утяжелении геморрагических проявлений в случаях развития цирротической трансформации процесса.
Показатели тромбоцитов при хроническом вирусном гепатите и циррозе печени были снижены с достоверно более низкими значениями в группе пациентов с ЦП. При этом у больных ХВГ среднее количество клеток находилось в пределах диапазона популяционной нормы, а при циррозе печени аналогичный параметр располагался ниже её границы. Тромбоцитопения выявлялась у 23 больных (21,5%) ХВГ и в 36 случаях (62,1%) ЦП. У больных ХВГ наблюдалось достоверное снижение уровня только адреналиновой и коллагено-вой агрегации тромбоцитов, а в случаях цирроза печени - уменьшение агрегационной способности в ответ на все индукторы с достоверно более низкими значениями по сравнению с группой ХВГ.
Как видно из данных, представленных в таблице 2, симптомы кровоточивости обычно появлялись в случаях уменьшения количества клеток ниже порогового уровня - как при хроническом гепатите, так и у больных циррозом печени. В группе с геморрагиями более выраженное уменьшение содержания клеток выявлено при циррозе печени по сравнению со случаями хронического гепатита (103,73±5,98х109/л и 137,0±8,70х109/л). Это может быть одной из причин кровоточивости множественных локализаций у пациентов с циррозом.
Геморрагии у больных хроническим вирусным гепатитом встречались в 6 случаях тромбоцитопении и в 2 - с нормальными значениями кровяных пластинок (х2 = 11,44; р<0,05). При циррозе печени геморрагические проявления наблюдались у 32 пациентов с тромбоцитопенией и только у 3 больных с нормальными показателями клеток в периферической крови (X2 = 29,24; р<0,05), доказывая тем самым важную роль тромбоцитопении в формировании геморрагического синдрома. Вместе с тем тромбоцитопения
Таблица 1
Частота различных видов геморрагий при хронической патологии печени
Виды геморрагий ХВГ n=8 ЦП n=35
Носовые кровотечения 50% 77%
Десневые кровотечения 25% 26%
Кожные геморрагии 25% 63%
Маточные кровотечения - 11%
Желудочно-кишечные кровотечения - 11%
Таблица 2
Содержание и агрегация тромбоцитов у больных с учетом признаков геморрагического синдрома (X ± )
Показатели тромбоцитов
|руппы обследованных Содержание Агрегация (%)
(х109/л) Адреналиновая АДФ Коллагеновая ФАТ
Здоровые п=49 п=32 п=32 п=32 п=32
272,0±8,04 64,70±1,94 56,98±1,68 60,01±1,35 55,45±1,92
ХВГ без геморрагий п=99 226,64±6,23 * п=93 51,03±2,61 * п=93 55,21±3,01 п=93 51,45±2,19 * п=93 54,34±3,11
с геморрагиями п=8 п=6 п=6 п=6 п=6
137,0±8,70 * 31,69±2,89 * 48,38±2,98 36,03±2,77 * 43,21±3,17
р <0,05 <0,05 >0,05 <0,05 >0,05
ЦП без геморрагий п=23 177,23±7,46 */** п=21 45,64±4,11 * п=21 45,13±4,02 * п=21 40,61±4,15 */** п=21 41,83±4,83 *
с геморрагиями п=35 п=15 п=15 п=15 п=15
103,73±5,98 */** 22,15±5,32 * 30,94±4,68 */** 24,02±5,26 * 25,09±5,24 */**
р <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 >0,05
Примечание: * - р<0,05 по сравнению со здоровыми,
** - р<0,05 по сравнению с аналогичной группой ХВГ.
ассоциировалась с симптомами кровоточивости в 26,1% случаев ХВГ (6 больных из 23) и у подавляющего большинства пациентов с циррозом печени (32 из 36) - 88,9% (х2 = 21,48; р<0,05), что косвенно свидетельствует об относительно сохраненной функциональной способности клеток при хроническом гепатите, обеспечивающей адекватный гемостаз даже в случаях тромбоцитопении.
Установлена взаимосвязь между изменениями агрегационной способности клеток и симптомами кровоточивости (табл. 2). Так, более выраженное уменьшение показателей функции тромбоцитов наблюдалось в случаях геморрагического синдрома, особенно при цирротической трансформации процесса. Подавление агрегации на все индукторы у больных ЦП с геморрагиями, а также тенденция к более низким значениям агрегации тромбоцитов (достоверная в отношении АДФ- и ФАТ-индуциро-ванной) по сравнению со случаями хронического гепатита с геморрагиями, вероятно, служат основой для более часто встречающейся кровоточивости нескольких локализаций при циррозе.
Полученные результаты доказывают важное клиническое значение дисфункции тромбоцитов в возникновении геморрагических осложнений при хронической патологии печени. По данным С. Д. По-дымовой и соавт. [1], геморрагии встречались у 16% больных хроническим активным гепатитом, у 26% больных с компенсированным и у 76% - с декомпен-сированным циррозом, что в целом совпадает с частотой симптомов кровоточивости при хронических заболеваниях печени, выявленной в нашем исследовании. В пользу ведущей роли тромбоцитарного звена гемостаза в появлении геморрагического синдрома свидетельствует факт снижения прокоагулянтной функции тромбоцитов у больных ЦП с геморрагиями, а также отсутствие различий в состоянии плазменно-
го гемостаза и системы фибринолиза вне зависимости от симптомов кровоточивости [1].
Возможными причинами нарушенной функциональной активности тромбоцитов при хронических заболеваниях печени могут быть потребление наиболее активных клеток в результате внутрисосудистого свертывания и изменение, в том числе в результате прямого вирусного влияния, межклеточных взаимодействий, трансмембранной и внутриклеточной передачи активирующего сигнала, например, дисбаланс в системе циклических нуклеотидов [5]. Так, в патогенезе кровоточивости при патологии печени установлены роль дефицита тромбоцитарного фактора 3 (тромбоцитарного тромбопластина), проагреганта и инициатора процессов свертывания крови, а также снижение уровня гликопротеиновых рецепторов на мембранах клеток, в частности гликопротеина 1Ь, что сопровождается угнетением агрегации тромбоцитов [12]. Наконец, нарушение адгезии и последующей агрегации, обусловленное дефектами связывания фактора Виллебранда с поверхностью тромбоцита, приводит к уменьшению взаимодействия клеток с субэндотелием [13].
Таким образом, при хронической патологии печени наблюдается снижение количества и функциональной активности тромбоцитов, что проявляется прогрессирующим (по мере увеличения тяжести процесса) подавлением агрегационной способности клеток как возможной причины геморрагических расстройств.
Заключение
При хронической патологии печени наблюдается геморрагический синдром, более выраженный в случаях цирроза печени в отношении как частоты, так и локализаций геморрагий. Снижение количества и нарушение функции тромбоцитов играют опреде-
ляющую роль в реализации геморрагических проявлений при хронических заболеваниях печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Подымова С. Д., Серов Н. А, Серов В. А. и др. Механизмы нарушений системы гемостаза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени // Терапевт. архив. - 1990. - № 2. - С. 72-76.
2. Практическая гепатология / Под ред. Н. А. Мухина. - М., 2004. - 294 с.
3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчевыводя-щих путей. - М., 1999. - 864 с.
4. Ягода А. В., Корой П. В. Тромбоцитарные дисфункции и возможности их дифференцированной коррекции при хроническом вирусном гепатите // Клиническая медицина. - 2004. - № 10. -С. 41-45.
5. Ягода А. В., Корой П. В., Касторная И. В. Функциональная активность тромбоцитов при хронических вирусных заболеваниях печени // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2004. - Т. 14, № 2. - С. 29-34.
6. Amitrano L., Guardascione M. A, Brancaccio V., Balzano A. Coagulation disorders in liver disease // Semin. Liver Dis. - 2002. -Vol. 22 (1). - P. 83-96.
7. Caldwell S. H., Hoffman M., Lisman T. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management // Hepatology. - 2006. -Vol. 44 (4). - P. 1039-1046.
8. Homoncik M, Ferlitsch A., Ferenci P. et al. Short- and long-term effects of therapy with interferon-alpha and pegylated interferon-alpha/ribavirin on platelet plug formation and von Willebrand factor
release in patients with chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21 (1). - P. 49-55.
9. Karibe H., Niizuma H., Ohyama H. et al. Hepatitis C virus (HCV) infection as a risk factor for spontaneous intracerebral hemorrhage: hospital based case-control study // J. Clin. Neurosci. - 2001. -Vol. 8 (5). - P. 423-425.
10. Koruk M., Onuk M. D., Akcay F., Savas M. C. Serum thrombopoietin levels in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis and its relationship with circulating thrombocyte counts // Hepatogastroenterology. - 2002. - Vol. 49 (48). - P. 1645-1648.
11. Mey U., Kleinschmidt R., Sauerbruch T. Therapy-refractory thrombocytopenia in chronic hepatitis C // Z. Gastroenterol. - 2000. -Vol. 38 (5). - P. 381-386.
12. Sanchez-Roig M. J., Rivera J., Moraleda J. M., Garcia V. V. Quantitative defect of glycoprotein Ib in severe cirrhotic patients // Am. J. Hematol. - 1994. - Vol. 45 (1). - P. 10-15.
13. Tonda R., Galan A. M., Pino M. et al. Hemostatic effect of activated recombinant factor VII (rFVIIa) in liver disease: studies in an in vitro model // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39 (6). -P. 954-959.
14. Tripodi A, Prigminani M., Chantarangkul V. et al. Thrombin generation in patients with cirrhosis: the role of platelets // Hepatology. -2006. - Vol. 44 (2). - P. 440-445.
15. Violi F., Leo R., Vezza E. et al. Bleeding time in patients with cirrhosis: relation with degree of liver failure and clotting abnormalities. C.A.L.C. Coagulation Abnormalities in Cirrhosis Study Group // J. Hepatol. - 1994. - Vol. 20 (4). - P. 531-536.
Поступила 06.06.2009
М. В. КОРОКИН2, К. В. ПОЛОНСКАЯ1, М. В. ПОКРОВСКИИ1, Е. Б. АРТЮШКОВА2, Т. Г. ПОКРОВСКАЯ2, В. И. ЯКУШЕВ1, Л. В. КОРОКИНА1, В. Ю. ЦЕПЕЛЕВ1
ВОЗМОЖНОСТИ МОДЕЛИРОВАНИЯ ГОМОЦИСТЕИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ
ДИСФУНКЦИИ У КРЫС
1Кафедра фармакологии Курского государственного медицинского университета, Россия, 305000, г. Курск, ул. К. Маркса, 3;
2НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета, Россия, 305000, г. Курск, ул. К Маркса, 3. E-mail: Mkorokin@mail.ru
Проведено изучение возможности моделирования гомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции с помощью различных схем внутрижелудочного введения метионина. Показано, что внутрижелудочное введение метионина в дозе 5 г/кг 1 и 2 раза в сутки в течение 14 и 7 дней соответственно вызывает гибель до 60% экспериментальных животных. Вместе с тем в указанных группах животных обнаружены достоверное повышение коэффициента эндотелиальной дисфункции и повышение концентрации гомоцистеина. Внутрижелудочное введение метионина в дозе 3 г/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней не вызывало гибели животных и приводило к достоверному увеличению коэффициента эндотелиальной дисфункции и концентрации гомоцистеина в сыворотке крови.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, метионин, гомоцистеин, гипергомоцистеинемия.
M. V. KOROKIN2, K. V. POLONSKAYA1, M. V. POKROVSKIY1, E. B. ARTYUSHKOVA2, T. G. POKROVSKAYA2, V. I. YAKUSHEV, L. V. KOROKINA1, V. U. TSEPELEV
MODELLING POSSIBILITIES OF HOMOCYSTEIN INDUCED ENDOTHELIAL
DYSFUNCTION AT RATS
1Department of pharmacology of Kursk state medical university, K. Marks st., 3, Kursk, Russia, 305000;
2Scientific research institute of Ecological medicine of Kursk state medical university, K. Marks st., 3, Kursk, Russia, 305000
