CC BY
125
Вестник Смоленской медицинской академии, № 3, 2000
В ПОМОЩЬ МОЛОДЫМ СПЕЦИАЛИСТАМ
УДК 616.314.17-008.1-002:577.27.001.18-07
ИММУНОКОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПАРОДОНТА Л. В. Барабанова, Л. М. Цепов, Р. Я. Мешкова
Смоленская государственная медицинская академия
Развитие медицины привело к пониманию того, что почти любая патология является причиной или следствием иммунологических нарушений, которые способствуют хронизации основного заболевания и возникновению его осложнений [8]. Доказанным фактом считается нарушение иммунологической реактивности при воспалительных заболеваниях пародонта (ВЗП) как на тканевом, так и на системном уровнях [1, 9, 13, 17, 18, 23, 24, 43]. В ряде случаев без применения иммунокорригирующих средств быстрое и полное излечение пациентов представляется затруднительным. В настоящее время квалифицированным можно признать лечение, которое сопровождается анализом иммунопатологических состояний и их устранением [8, 39]. Основанием для проведения иммунотерапии являются результаты клинико-иммунологического исследования, точно установленный клинико-иммунологичес-кий диагноз [34, 37, 43].
Первая стройная методология оценки иммунной системы (ИС) создана Р. В. Петровым и соавт. в 1984 году. Согласно этой системе, все методы иммунодиагностики были разделены на уровни 1-го и 2-го порядка. Первые предназначаются для выявления грубых нарушений в ИС, вторые — для установления механизма этих нарушений. Идея двухэтапного подхода в иммунодиагностике развивалась в работах R. Hong, U. Wahn и др. Так, U. Wahn разделил все методы на скринирующие и повышенного, или уточняющего уровней. Иммунодиагностика позволяет оценить фагоцитоз, Т- и В-системы иммунитета [11, 27] и применить соответствующую иммунокоррекцию.
В настоящее время предложен широкий спектр иммунотропных препаратов, которые можно разделить на три большие группы: иммуномодуляторы, оказывающие разнонаправленное действие на ИС в зависимости от ее исходного состояния (стимулируют иммунный ответ при его снижении или восстанавливают иммунный гомеостаз при повышении функции какого-либо звена иммунитета); иммуностимуляторы — соединения, способные интегрально увеличивать нормальный или пониженный иммунный ответ; иммуносупрессоры, угнетающие функцию ИС, клинически реализуются в 3-х основных направлениях: при аутоиммунных заболеваниях, гемолитической болезни новорожденных, при пересадке органов и тканей [26, 38, 43].
Условно иммунотерапию подразделяют на экстраиммунную и собственно иммунотерапию. В первом случае применяется комплекс воздействий, направленных на устранение причины иммунодефицита, и комплекс препаратов для улучшения общего состояния организма, повышения его неспецифической резистентности (витамины, адаптогены, микроэлементы и др.). Во втором случае комплекс воздействий и препаратов применяется с целью улучшения работы самой ИС [38].
Подавляющее большинство экзогенных препаратов — это вещества микробного происхождения (пи-рогенал, продигиозан, рибомунил, нуклеинат натрия) [20, 38, 43]. Известны также препараты растительного происхождения (экстракт коры мыльного дерева, полисахарид из проростков картофеля — вегетан). Практически главной мишенью действия препаратов микробного происхождения служат клетки моноцитарно-макрофагальной системы, затем, как правило, активизированные моноциты и макрофаги начинают синтезировать ряд цитокинов, активизирующих Т- и В-системы иммунитета [35, 38].
Таблица. Классификация иммунотропных лекарственных средств [38].
Иммунотропные средства_
Экзогенные Эндогенные Химически чистые и синтетические
Микробные Иммунорегуляторные пептиды Аналоги иммуномодуляторов эндогенного происхождения
Бактериальные Грибковые Естественные Химически синтезированные Известные лечебные препараты, обладающие иммуномодулирующими свойствами
Растительные Цитокины Вещества, полученные с помощью направленного химического синтеза
Иммунорегуляторные пептиды эндогенного происхождения являются в основном экстрактами из органов ИС — тимуса, селезенки, костного мозга (тимусного происхождения — тактивин, тималин, ти-моптин, тимостимулин и др.; костномозгового происхождения — миелопид) [2, 20, 22, 38, 41, 43].
К синтетическим иммунотропным препаратам относятся: аналоги веществ эндогенного происхождения — тимоген, ликопид, вилон и др.; лечебные препараты с выявленными иммуномодулирующими свойствами — левамизол, диуцифон, дибазол и др.; собственно синтетические препараты — полудан, макадин, хемантан, иммунофан и др. [12, 16, 20, 22, 25, 38]. Мишенью для действия препаратов тими-ческого и костномозгового происхождения служат соответственно Т- и В-лимфоциты [38].
В последние годы большое распространение получило использование цитокинов с лечебной целью. Цитокины — секретируемые протеины, продуцентами которых, в основном, являются Т-хелперы и макрофаги, а также другие клетки — ядерные клетки крови, эндотелия сосудов, нейроэндокринной системы, фибробласты соединительной ткани [7, 14]. Цитокины — полифункциональные регуляторы, участвующие в реализации воспалительных реакций, иммунных процессов, противоопухолевой резистентности и других важнейших реакций организма [7, 14, 19, 28], выступают в качестве регуляторов функции нейтрофилов [28, 29], имеются данные о прямом действии цитокинов на бактерии и токсины [31]. Описано более 100 различных цитокинов [21], их подразделяют на группы: интерлейкины, ин-терфероны, факторы некроза опухолей, колониестимулирующие факторы, факторы, трансформирующие рост клеток, ростовые факторы [7, 14, 21, 24, 42]. Часть цитокинов обладает свойствами стимулировать воспалительные реакции (ФНО, ИЛ-1а и -1р, ИЛ-8, ИЛ-11), другие подавлять (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10), некоторые цитокины (ФНО, ИЛ-1) участвуют в резорбции костной ткани [24, 32, 33, 36, 42, 44]. Для цитокинов характерен костимулирующий и каскадный характер действия [28]. Получены и используются в клинике генно-инженерные препараты ряда цитокинов: интерферона а (реальдирон, интрон-А, берофор и др.), интерферона Р (ребиф, ферон и др.), интерферона у (имукин, гаммаферон и др.), интерлейкина 1 и 2 (пролейкин, ронколейкин), колониестимулирующих факторов (лейкомакс). Наряду с рекомбинантными нашли клиническое применение комплексные препараты природных (естественных) цитокинов — лейкинферон, суперлимф, мультикаин и др. [14, 19, 31, 32, 33, 36, 38, 40, 46]. Выделяют пять основных областей применения цитокинов: онкологические, воспалительные, инфекционные, аутоиммунные заболевания и трансплантация органов и тканей. Наряду с успешным применением цитокинов в клинике, накапливаются сведения о их участии в патогенезе различных заболеваний, в первую очередь, сопровождающихся воспалительными реакциями. Очевидно, в клинической практике рациональное сочетание цитокиновой и антицитокиновой терапии, базирующейся на контроле цитокинового баланса в организме больного, может быть основой для успешной иммуно-корригирующей терапии [44]. Локальное использование цитокинов дает возможность создания высокой концентрации и запуска каскадного эффекта, позволяет добиться ускорения роста грануляций, очищения от некротизированных тканей, усиления метаболизма и митотической активности клеток
[3, 42]. На кафедре иммунологии Российского государственного университета разработан оригинальный метод локальной аутоцитокинотерапии, основанный на местном применении цитокинов, секре-тируемых лимфоцитами периферической крови пациента. В результате лечения наблюдалось повышение резко сниженных показателей фагоцитарной активности нейтрофилов. Клинический эффект заключался в ускорении сроков эпителизации и продлении ремиссии [15, 42]. Предложен метод локальной иммунокоррекции с помощью электрофоретического введения ФГА (фитогемагглютинин) -и лазер - индуцированных цитокинов (автором использовался для ЛОР-патологии). Выявлена положительная динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета [31]. Использование при ВЗП супернатантов, содержащих лимфокины, оказывает нормализующее влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов, так как лимфокины участвуют в клеточной кооперации лимфоцит-макрофаг-нелимфоидные клетки, в результате осуществляется воздействие на всех участках коопера-ции[10].
Возможность локального иммунодефицита в полости рта и в пародонте в том числе (исходя из положения об относительной автономности ИС последнего) побуждает ряд авторов к разработке преимущественно местных методов его коррекции [43]. Одним из возможных методов коррекции является применение иммуномодуляторов. Тактивин оказывает нормализующее влияние на Т-клетки [1, 2, 20, 22, 30], его назначение при среднетяжелой и тяжелой формах хронического пародонтита позволяет добиться длительной клинической ремиссии, превышающей 12 месяцев [43]. Некоторые авторы [1] отмечают кратковременный эффект при местном его применении и стойкий результат при использовании инъекций тактивина. Тимоген более эффективен в молодом возрасте (до 37 лет) [43], в разных дозах стимулирует нейтрофилы или макрофаги [12]. Тималин эффективен в более старшем возрасте (более 37 лет) [43], он оказывает влияние на Т-клеточный иммунитет и В-лимфоциты [2, 6, 41], усиливает фагоцитоз, стимулирует процессы регенерации [20], приводит к улучшению общей клинической картины, но несмотря на отсутствие клинических признаков обострения процесса — через 6-8 месяцев после лечения показатели клеточного иммунитета приближаются к исходным, что диктует необходимость проведения поддерживающей терапии [13]. Для активации гуморального звена иммунитета используется В-активин (миелопид), он восстанавливает также показатели клеточного иммунитета [20], усиливает синтез антибактериальных антител на высоте воспалительного процесса (т. е. эффективен в период обострения) [2, 41]. Комплексное лечение ВЗП, включающее пиперазина ади-пинат и амниоцен, оказывает положительный эффект на ткани пародонта, нормализует большинство показателей клеточного иммунитета [5].
Рядом авторов [4] при ВЗП у больных была обнаружена бактериальная аллергизация (у 31 из 43 обследованных). Предложенное лечение с применением подкожного введения бактериальных аллергенов оказалось эффективным и способствующим нормализации иммунных нарушений.
Применение иммуномодуляторов бактериального происхождения является патогенетически обоснованным подходом в антиинфекционной иммунокоррекции. Одним из таких препаратов является ри-бомунил. Он обеспечивает при ВЗП быструю неспецифическую защиту против вирусов, бактерий, грибов и продолжительную специфическую защиту против основных возбудителей. Препарат Иму-дон " (Франция) представляет собой лиофилизированный лизат отдельных групп бактерий, наиболее часто встречающихся в зубной бляшке. Противовоспалительное действие его связано с повышением фагоцитарной активности и активности лизоцима, противорецидивная активность — с повышением численности и активности иммунокомпетентных клеток, продукции антител и секреторного иммуноглобулина А. Применение имудона при монотерапии ВЗП позволяет добиться высокой клинической эффективности более чем у 80 % больных [43].
Использование после оперативного вмешательства на пародонте препарата "Инсадола" (Франция), действующим началом которого являются фитостероиды, способствует увеличению уровня лизоцима слюны, нормализации концентрации комплемента и лизоцима крови, повышению функциональной активности нейтрофилов, увеличению количества Т-лимфоцитов. Кроме того, "Инсадол" стимулирует репаративный остеогенез. Препарат применяется внутрь в виде жидкого экстракта или таблеток
[17].
Отмечен положительных эффект при ВЗП путем использования ротовых ванночек с препаратом растительного происхождения — пинокадинена, который оказывает благоприятное влияние на местный иммунитет и защитные свойства слюны, быстро купирует воспалительный процесс [18].
В настоящее время доклиническое испытание прошел радиопротектор индометафен. Применение препарата способствует ускорению стихания воспалительного процесса в пародонте животных с им-мунодефицитными состояниями, усилению репаративных процессах в тканях. Механизм действия радиопротекторов связан с усилением репаративных процессов в ДНК после повреждения наследственных структур клетки различными факторами [45].
Таким образом, данный обзор литературы показывает, что ВЗП сопровождаются различными иммунологическими нарушениями общего и местного характера, поэтому лечение, включающее установление точного клинико-иммунологического диагноза и назначение соответствующей иммунокорри-гирующей терапии, является патогенетически обоснованным, способствует достижению положительных клинических результатов и продлению сроков ремиссии.
Литература
1. Бажанов Н.Н., Тер-Асатуров Г.П., Кассин В.Ю. и др. Использование иммунологических показателей для оценки тяжести течения паро-донтита и эффективности лечения // Стоматология. — 1996. № 1. — С. 15-18.
2. Беседнова Н.Н. Регуляция иммунных процессов пептидами природного происхождения // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. — № 1. — С. 31-35.
3. Вялов С.Л., Пшениснов К.П., Куиндоз П. и др. Современные представления о регуляции процесса заживления ран // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургиии. — 1999. — № 1. — С. 49-56.
4. Гасимов Ф.Г., Хамидуллина С.А., Молотилов Б.А. Иммунотерапия бактериальными аллергенами хронического генерализованного па-родонтита // Казанский медицинский журнал. — 1987. — № 4. — С. 295-296.
5. Герман С.И. Иммунокорригирующая терапия с применением амниоцена и пиперазина адипината у больных пародонтитом // Вестник стоматологии. — 1997. — № 4. — С. 544-546.
6. Дорейко Л.В. Иммунокорригирующая терапия в комплексном лечении больных пародонтитом // Стоматология. — 1987. — № 1. — С. 32-34.
7. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. — Спб: издательство ЗАО "Элби", 1999. — 618 с.
8. Земсков А.М., Земсков В.М., Золоедов В.И. и др. Некоторые проблемы комбинированной и альтернативной иммунокоррекции // Успехи современной биологии. — 1996. — № 5. — С. 594-604.
9. Иванов В.С. Заболевания пародонта. — Москва: Медицина, 1989. — 270 с.
10. Иванюшко Т.П., Баярт Б., Ковальчук Л.В. и др. Регуляция лимфокинами фагоцитарной активности нейтрофилов у больных с воспалительными заболеваиями пародонта // Стоматология. — 1989. — № 6. — С. 51-52.
11. Кетлинский С.А., Калинина Л.М. Иммунология для врача. — Спб: "Гиппократ", 1998. — 156 с.
12. Киселева Е.П., Огурцов Р.П., Попова О.Я. и др. Сравнительная характеристика двух пептидных иммуномодуляторов // Иммунология. — 1999. — № 2. — С. 23-25.
13. Кузлик Б.И., Хавинсон В.Х., Морозова В.Г. и др. Применение тималина для лечения больных пародонтитом // Стоматология. — 1985.
— № 1. — С. 20-22.
14. Кузнецов В.П., Беляев Б.Л.. Бабаянц А.А. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодецифитных состояниях // Журн. микробиологии, эпидемиол. и иммунобиологии. — 1996. — № 5. — С. 104-109.
15. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Иванюшко Т.П. и др. Локальная иммуноцитокинотерапия в лечении воспалительных заболеваний па-родонта // Иммунология. — 2000. — № 1. — С. 46-48.
16. Лебедев В.В. Иммунофан — синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические основы клинического применения // Иммунология. — 1999. — № 1. — С. 25-30.
17. Максимовская Л.Н., Акулович А.В. Эффективность клинического применения "Инсадола" в пародонтологической практике // Новое в стоматологии. — 2000. — № 4. — С. 13-20.
18. Максимовский Ю.М., Елисеева Н.Б., Митронин А.В. Влияние пинокадинена на клинико-иммунологический статус больных в комплексном лечении пародонтита // Стоматология. — 1995. — № 6. — С. 20-22.
19. Масычева В.И., Даниленко Е.Д., Пустошилова Н.М., Белявская В.А. Создание средств стимуляции системы неспецифической резист-нетности // Вестник РАМН. — 1998. — № 4. — С. 13-17.
20. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. II. — Москва: Медицина, 1993. — 688 с.
21. Медуницин Н.В. Цитокины и аллергия // Иммунология. — 1999. — № 5. — С. 5-9.
22. Мурзенок П.П. Иммунопропные лекарственные средства // Записная книжка практ. врача. — 1997.— № 2.
23. Орехова Л.Ю., Левин М.Я., Сафронова Б.Н. Особенности местного иммунитета при воспалительных заболеваниях пародонта // Паро-донтология. — 1997. — № 2. — С. 7-11.
24. Орехова Л.Ю., Левин М.Я. Показатели клеточной сенсибилизации при воспалительных заболеваниях пародонта // Пародонтология. — 1999. — № 1. — С. 27-29.
25. Панарин Е.Ф., Иванова Н.П., Белохвостова А.Г. Изучение иммуностимулирующих свойств поливинилсахаридов // Иммунология. — 1999. — № 2. — С. 26-28.
26. Петров Р. В. Иммунология. — Москва: Медицина, 1987. — 416 с.
27. Петров Р.В., и др. Иммунодиагностика иммунодефицитов // Иммунол. — 1997. — № 4. — С. 4-7.
28. Потапнев М. П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунол.. — 1995. — № 4. — С. 34-39.
29. Потапнев М.П., Печковский Д.В. Иммунорегуляция антимикробной активности нейтрофилов человека//Иммунология.- 1994.-5.-С.4-5.
30. Рыбаков А.И., Исаев В.Н., Иванюшко Т.П. и др. Иммунокоррекция при воспалительных заболеваях пародонта // Иммунология. — 1996.
— № 6. — С. 57-59.
31. Слабкая Е.В. Иммунобиологические свойства и клиническая эффективность ФГА- и лазер-индуцированных цитокинов у больных с вторичной иммунной недостаточностью: Автореф. дис. ... — Смоленск, 1999. — 21 с.
32. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. — 1998. — № 3. — С. 9-17.
33. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины // Иммунология. — 1999. — № 4. — С. 9-14.
34. Тотолян А.А., Фрейдлин И. С. Возможности иммунологической лабораторной диагностики // Клиническая лабораторная диагностика.
— 1997. — № 2. — С. 16-22.
35. Утешев Б.Ф., Сергеев А.В., Коростелев С.А. О некоторые вопросах теории скрининга иммунотропных препаратов // Иммунология. — 1995. — № 5. — С. 14-19.
36. Фрейдлин И.С. Интерлейкин-12 — ключевой витамин иммунорегуляции // Иммунол.— 1999.— № 4. С. 5-9.
37. Фрейдлин И.С. О чем говорит иммунограмма // Новые С.-Пб. Врачебн. ведомости. — 1999, № 4. — С. 10-13.
38. Хаитов Р.В., Пинегин Б.В. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах // Иммунология. — 1996. — № 6. — С. 4-9.
39. Хаитов Р.В., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение // Иммунология. — 1999. — № 1. — С. 14-17.
40. Хайруллина Р.М., Хасанов Р.Ш., Коценко Т.М. Опыт применения ронколейкина (рекомбинантного интерлейкина-2) в педиатрической хирургической практике // Иммунология. — 1999. — № 3. — С. 55-59.
41. Цепов Л.М. Лечение заболеваний пародонта. — Смоленск: Из-во СГМА. — 1995. — 152 с.
42. Цепов Л.М. Цитокины как новое направление в иммунокоррекции при воспалительных заболеваниях пародонта (обзор литературы) // Пародонтология. — 1999. — № 1. — С. 30-32.
43. Цепов Л.М., Орехова Л.Ю. Иммунная терапия воспалительных заболеваний пародонта: иллюзии или реальность?// Пародонтология. — 1999. — № 2. — С. 3-9.
44. Шичкин В. П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой / антицитокиновой терапии // Иммунология. — 1998. — № 2. — С. 9-13.
45. Шунтикова Е.В. Использование индометофена при лечении пародонтита на фоне иммунодефицитного состояния (экспериментальное исследование): Автореф. дис. ... к. м. н. — Москва, 1999. — 19 с.
46. Яненене Л.К., Жвирблене А.А. Исследование иммуногенности рекомбинантных цитокинов человека // Иммунология. -1999.-№ 2.-С. 6162.
