CC BY
56
V Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006)
Открытые дискуссии по актуальным проблемам педиатрии
Дискуссия 3 (26.10.2006)
Иммунокоррекция в педиатрии Председатели:
Л.В. Ковальчук (профессор, заведующий кафедрой иммунологии Российского государственного медицинского университета, Москва)
И.Г. Козлов (профессор, заведующий кафедрой фармакологии Российского государственного медицинского университета, Москва)
Участники:
А.П. Продеус (Москва), М.В. Дегтярева (Москва), Г.М. Летифов (Ростов-на-Дону), Л.Г. Кузьменко (Москва), Т.П. Маркова (Москва), А.Л. Пухальский (Москва), С.В. Пчеленок (Москва), А.И. Медведев (Москва), С.О. Ключников (Москва), В.В. Трошина (Москва), Г.В. Шмарина (Москва), Л.Н. Климова (Воронеж)
Сокращенная стенограмма
Проф. Л.В. Ковальчук: Наше заседание посвящено дискуссии по одной из самых актуальных проблем детской врачебной практики — иммуно-коррекции в педиатрии. Мы наметили вопросы, по которым пойдет дискуссия.
Первое — проблемы раннего возраста, неона-тального периода. В свое время, года четыре назад, когда выполнялась докторская диссертация М.В. Дегтяревой, мы наметили направление — «адаптация иммунной системы человека». До этого педиатры занимались изучением адаптации нервной, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной систем, печени, почек, а иммунная система оставалась вне их внимания. Сейчас это направление развивается, появляются публикации, защищаются диссертации. Рождаясь ребенок попадает в чуждый для него мир, в окружение массы факторов, в основном действующих подавляюще на иммунную систему, — начиная с воздуха, пищи и др. Как происходит адаптация иммунной системы? Как корригировать этот процесс и нужно ли? Пока ребенок живет за счет материнских иммуноглобулинов — все хорошо... Потом вырабатываются собственные иммуноглобулины. Однако собственный IgA полностью появляется к 12 годам, и дети становятся «часто болеющими». К сожалению, нередко в устах педиатров звучит термин «часто болеющие дети», или «ЧБД» («Мы ЧБД лечим»). Наверное, уже настал период, когда надо прекратить заниматься «ЧБД». Есть болезни, инфекции,
вызванные вирусами или бактериями. Совершенно разные механизмы участвуют в иммунных реакциях. В этом нужно разобраться.
Второй аспект — применение иммунотропных препаратов в педиатрии. Сколько их разрешено? Какие утверждены, какие находятся на стадии испытаний? В каком возрасте разрешено их применять? Это действительно важно. Очень много препаратов, разрешенных в детской практике. Часто возникает вопрос: а может быть иммунокоррекция не нужна? Существует мнение, что, если препараты утверждены, прошли клинические испытания и зарегистрированы — значит, их нужно использовать.
В этой связи возникает третий вопрос. Каковы показания к их использованию — лабораторные, клинические? Ведь очень многие иммунотропные препараты назначаются и детям и взрослым без соответствующего обследования. При этом часто говорят: лабораторная диагностика в иммунологии сложна и несовершенна, стоит огромных денег, поэтому давайте ориентироваться на клинические аспекты заболевания. Но когда вы приходите к офтальмологу, он же исследует глазное дно, остроту зрения, к кардиологу — он делает электрокардиограмму. А в иммунологии складывается следующая ситуация — ориентировка только на клинические показатели. Да, они важны, и мы их учитываем. Например, в статье «Как клинически диагностировать первичный иммунодефицит?» предлагаются три признака — лимфопения, ней-
тропения и спленомегалия. Но ведь этого недостаточно, нужны лабораторные иммунологические исследования.
И четвертый принципиально важный вопрос: иммунокорректоров огромное количество, но об их точках приложения мы сказать с полной уверенностью не можем. Пожалуй, хорошо изучен только циклоспорин, который блокирует кальмодулин, для того чтобы не образовался интерлейкин-2. Остальные препараты описываются общими фразами: действует на клеточный иммунитет, на гуморальный, на фагоцитарное звено, на врожденный иммунитет. Важный вопрос — есть ли у нас препараты направленного действия на те или иные компоненты иммунной системы?
Вот 4 темы, которые мы постараемся обсудить.
Проф. И.Г. Козлов: Иммунотерапия появилась задолго до антибиотикотерапии, химиотерапии и благополучно развивалась до тех пор, пока эти два урагана не снесли ее. Приблизительно на 30 лет произошел перерыв, казалось, что иммунотерапия за рубежом предана забвению. На самом деле иммунотерапия возвращается, причем по 4—5 направлениям в виде волн цунами, которые захлестывают мир, и нас в том числе.
Более 100 компаний сегодня занимаются моно-клональными антителами. Вся продукция скуплена десятком фармакологических компаний, вложено 2,5 млрд. долларов, а продажа только в 2005 г. составила 10 млрд. долларов. Около 400 новых препаратов до 2010 г. выйдут на рынки, т.е. треть всего фармацевтического рынка будет заполнена именно моноклонами.
Следующее направление касается врожденного иммунитета. Это — препараты, направленные на toll-like рецепторы, на основные сигнализаторы врожденного иммунитета. Здесь работают 15 фармацевтических компаний, из них 3 крупных лидера, которые скупают все на корню и инвестируют 1,5 млн. долларов. Если моноклоны рассматриваются как иммуносупрессанты, то эти препараты — как иммуностимуляторы, или иммуномодуляторы.
Другие направления — цитокины и их рецепторы (как модулирующая терапия), ингибиторы тирозинкиназ, внутриклеточные технологии.
Вот те пять направлений, в которые вкладываются огромные средства, и конечные препараты, попадающие на рынок, исчисляются сотнями.
В нашей стране ситуация обратная. Мы не прерывались в производстве иммунопрепаратов, у нас их много, может показаться, что мы в очередной раз впереди планеты всей. И можно этому порадоваться, но есть некоторые сомнения.
У нас имеется более чем 30-летний опыт применения иммуномодуляторов, которого нет на Западе. Причем американцы сейчас честно при-
знаются, что когда они создают препараты, то ориентируются на наш клинический опыт.
Количество зарегистрированных препаратов, по данным 2005 г., 468 в Госреестре, из них 70% отечественные. На рынке в 2005 г. был 91 препарат. Те, кто занимается иммунологией, должны задуматься — как найти сотню мишеней в иммунной системе, на которые можно воздействовать. По росту продаж рынок иммунопрепаратов превышает рынок продаж всех остальных групп лекарственных средств почти в 2 раза. Среди препаратов второй линии, иммунопрепараты находятся на третьем месте, впереди — только антибиотики и витамины. При том, что доля пациентов с иммунопатологией составляет менее 3% от общего числа больных, каждый пятый россиянин в 2005 г. получил курс лечения иммуномодуляторами. На каком основании? Иммунотерапия стала модной.
Ситуация ужасает, в ней необходимо разобраться. Имеет место огромное количество аналогов при полном отсутствии сравнительных испытаний. Отсутствуют многоцентровые закрытые, т.е. проведенные вслепую испытания препаратов. Причем нет понимания механизмов действия большинства лекарственных средств. Побочные эффекты не исследуются. По инструкциям к нашим препаратам отличить один от другого невозможно, все показания одинаковые.
Наша классификация иммунопрепаратов — в основном фармацевтическая или фармакохимиче-ская. Но ведь врачу все равно — экзогенный им-муномодулятор или эндогенный, представляет он производное того или иного вещества. Врачу важно знать механизм действия и конкретные показания к назначению. Спасает ситуацию то, что наши препараты не токсичные. Побочных эффектов нет, отравления крайне редки, а единичные случаи обострения аутоиммунной патологии мы можем списать на ошибки в диагностике.
Нет объективных диагностических показателей. Существуют 364 CD-маркера и больше 120 цитокинов, но мы не знаем, какие из них информативны. Если мы хотим исправить положение, надо собирать круглые столы, потому что необходимо договариваться о правилах цивилизованного поведения на этих «иммуноинтервенированных территориях». К чему вас и призываю.
Проф. А.П. Продеус: Остро стоит вопрос критериев назначения иммунопрепаратов. Результаты лабораторного исследования должны обеспечить клинициста информацией, необходимой для сужения поля поиска диагностического решения и оптимизации терапии. Мы должны поставить задачу, а потом понять, получили ли ответ. Если неправильно поставим задачу, то ответ не сможем правильно объяснить и запутаемся с лечением.
Отсюда возникают неэффективные схемы терапии.
Основную информацию мы черпаем из литературы, которая распространяется на конференциях, съездах, в статьях, в брошюрах. Большая часть этой информации генерируется производителем, и она не всегда корректна1. Мы должны иметь адекватную информацию о применяемых препаратах, их клиническом значении, механизмах действия.
Проф. Л.В. Ковальчук: Существуют правила, установленные Росздравнадзором. Когда препарат прошел все фармакологические испытания, как же мы можем ему не доверять.
Проф. А.П. Продеус: Считаю, что мы должны действовать в соответствии с предоставляемой информацией и отвечать за свои действия.
Проф. И.Г. Козлов: Почему сегодня у нас 468 иммунопрепаратов? Объясняется просто. Чтобы сделать противоопухолевый препарат, цитоста-тик, нужно добиться 70% выживаемости мышей в 4-й стадии рака. Чтобы создать иммуномодулятор, надо в пробирке простимулировать лимфоциты, а таких стимуляторов очень много. Для антиок-сидантов достаточно измерить хемолюминесцен-цию. Это слабые схемы проверки эффективности, поэтому у нас столько «иммуномодуляторов» и «антиоксидантов».
Второе. Редко проводится 3-я стадия клинических испытаний иммунопрепаратов. Мы получаем препараты после 2-й стадии клинических испытаний, которую финансирует производитель. Более того, иммунотропные лекарственные средства легко регистрируются, потому что нет доклинических моделей с жесткой регламентацией иммунопрепа-ратов.
Вопрос из зала: Какие отечественные иммуно-модуляторы зарегистрированы в странах Европы или Америки?
Проф. И.Г. Козлов: Таковые мне неизвестны.
Проф. Л.В. Ковальчук: Мне известны. Кто 20 лет назад занимался иммунологией, знает мощный иммуномодулятор — левамизол. О нем забыли, он оказывается стимулирует хелперы. Мы стали возмущаться — надо 3-й уровень, 4-й уровень испытаний. Это так! Чтобы зарегистрировать препарат, надо пройти все этапы исследования. После регистрации — выбирайте и применяйте.
Проф. А.П. Продеус: Вопрос в другом. Надо самим проводить оценку их эффективности.
Проф. Л.В. Ковальчук: Проблема в том, что до сих пор у нас во многих вузах не преподают иммунологию, живут старыми представлениями. Считаю, что нужна унификация в этой области.
1 Далее приведен ряд примеров некорректного использования иммунодиагностических методов (ред.).
Проф.М.В. Дегтярева: Моя задача ограничена сообщением о проблемах детей периода новорож-денности и первых месяцев жизни. К счастью, в области неонатологии разрешены не 468 препаратов, а существенно меньше. Это лекарственные средства 4 официально разрешенных групп. И у нас существуют проблемы, не всегда имеются четкие лабораторные критерии, во многом мы идем от клиники.
Сегодня в неонатологии мы сталкиваемся с тяжелыми инфекциями (вирусными, бактериальными, грибковыми, микст-инфекциями), которые не всегда поддаются стандартной этиотропной, син-дромной и другой терапии, и тогда мы вспоминаем об иммунокоррекции. Со временем иммунокор-рекция будет точечной, прицельной и распространится не только на инфекционные заболевания, поскольку иммунная система имеет функции более широкие, чем только обеспечение противоинфек-ционного иммунитета, а именно — поддержание гомеостаза, витальных функций организма.
Механически сравнивать параметры иммунитета новорожденного с таковыми у взрослого человека нельзя, это другое состояние иммунной системы, позволяющее ребенку сохранить гомеостаз, поддержать витальные функции в меняющихся для него условиях окружающей среды.
Тяжелые инфекции занимают ведущее место в структуре смертности: перинатальной, ранней неонатальной, неонатальной. В мире должны выделяться и выделяются большие средства на лечение новорожденных детей, страдающих инфекциями, в том числе в отделениях реанимации и интенсивной терапии.
Одной из сложных проблем является неона-тальный сепсис, критерии которого отличаются от таковых при сепсисе взрослых. Насчитывают 4 группы критериев неонатального сепсиса: наличие одного или более очагов инфекции, полиорганной недостаточности, системного воспаления и (необязательно) бактериемии.
Возникают трудности в формулировке лабораторных показаний к иммунокоррекции в неонато-логии. В первую очередь мы ограничены объемом крови, не можем сделать иммунограмму и вынуждены искать критерии среди доступных методов обследования. Трудно выполнить даже общий анализ крови, определить уровень С-реактивного белка, прокальцитонина или интерлейкина-8, а ведь они могут служить диагностически значимыми критериями системного воспаления.
Есть неблагоприятные прогностические признаки: на фоне адекватно подобранной антибио-тикотерапии, противогрибковой, посиндромной терапии и т.д. — абсолютная лимфопения или нейтропения, низкий уровень иммуноглобулина
Современные подходы к направленной иммунокоррекции в неонатологии
Пентаглобин
Ликопид
Ронколейкин
Виферон
Нарушения фагоцитоза, дефицит антител
Нарушения
функций макрофагов
Нарушения функций Г-лимфоцитов, В-лимфоцитов
Нарушения цитотоксичности лимфоцитов
Схема 1.
G, интерлейкинов-1в и -6, малое количество эо-зинофилов. В этих случаях приходится прибегать к иммунокоррекции в два этапа: 1-й этап — эмпирическое применение иммуномодуляторов, 2-й этап — патогенетически обоснованное назначение иммуномодулирующей терапии (схема 1).
Наиболее изученной является иммунозамести-тельная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения. Именно эти средства позволяют снизить уровень летальности — по нашим данным, в 2 раза при трехкратном внутривенном введении пентаглобина ежедневно детям с ранним неонатальным сепсисом. В неонатологии критерием эффективности иммуномодулятора могут быть не только и не столько лабораторные показатели, сколько клинико-статистические. И снижение уровня летальности при сепсисе, при тяжелых бактериальных инфекциях — один из наиболее выразительных критериев эффективности иммуномодулятора.
Крайне важно использовать эти препараты в ранние сроки. Это значит не в агональном состоянии, когда артериальное давление упало до ноля и инфекционно-токсический шок уже не корригируется кардиотоническими средствами, а когда состояние ребенка только начинает ухудшаться на фоне проводимой терапии. Очень важно соблюдение дозировки, кратности и скорости введения.
Эти препараты нельзя вводить струйно, они требуют капельного введения.
Сегодня известно, что добавление экзогенного интерлейкина-2 к лимфоцитам новорожденных детей вызывает формирование так называемых лим-фокин-активированных Т-киллеров, т.е. увеличивается цитотоксическая активность Т-лимфоцитов в 4—5 раз по сравнению со взрослыми. Что касается моноцитарно-макрофагальной активности, то для нее характерна вполне сформированная функция. Синтез провоспалительных цитокинов у новорожденных возможен и начинается с 1-х суток жизни. Все это важно для планирования иммунотерапии.
В силу того, что моноцитарно-макрофагальный эффект возникает при воздействии экзогенных факторов, может быть показана терапия, направленная на стимуляцию моноцитов и макрофагов у детей с гипоэргическим течением сепсиса и с затяжным течением инфекционных заболеваний. Для этого может быть использован официально разрешенный к применению в неонатологии мурамилдипептид (ликопид). Это препарат не для интенсивной терапии, а больше для амбулаторной практики. Он способствует активации моноцитов/макрофагов с усилением их функций. Данные о клинической эффективности ликопида приведены в табл. 1.
Сегодня появляются новые препараты, в частности, рекомбинантные интерфероны. Считается, что
Таблица 1. Клиническая эффективность ликопида у детей с неонатальными пневмониями (р<0,05)
Показатель Дети, получавшие ликопид Дети, получавшие базисную терапию
Длительность пневмонии, дни 9,1±0,4 12,1±0,9
Длительность тяжелого состояния ребенка, дни 11,1±0,7 15±1,7
Длительность катетеризации центральных вен, дни 6,7±2,3 12,3±2,1
Длительность антибактериальной 13,5±0,4 16,8±1,2
терапии, дни
это патогенетически обосновано, поскольку у новорожденных снижен уровень собственных интерфе-ронов в сыворотке крови, снижена способность к их спонтанной и стимулированной продукции. Включение в терапию рекомбинантных интерферонов при вирусных инфекциях, инфекциях, вызванных внутриклеточными патогенами, может повысить эффективность лечения этих детей. Хотела бы под-
черкнуть, что на сегодня в неонатологии официально разрешен к применению виферон (рекомбинантный интерферон a2b) и рекомбинантный человеческий интерлейкин — ронколейкин. При его применении даже у детей из тяжелой группы уровень летальности снижался более чем в 3 раза (табл. 2).
Таким образом, правильное назначение им-муномодуляторов способствует повышению кли-
Таблица 2. Клиническая эффективность ронколейкина у детей с неонатальным сепсисом и тяжелыми пневмониями, р<0,05 (И.Г. Солдатова, 2003)
Показатель Дети, получавшие ронколейкин Дети, получавшие базисную терапию
Начало усвоения энтерального питания, дни 12,3+4,1 38,2+5,7
Начало стабильной прибавки массы тела, дни 23,4+2,8 44+3,7
Длительность инфузионной терапии, дни 26,7+2,7 43+6,7
Длительность антибактериальной терапии, дни 26,7+2,7 40,8+6,7
Количество койко-дней в стацио- 33+1,9 46±4,3
нической эффективности лечения, улучшению состояния ребенка по самым разным критериям, купированию признаков (в том числе и лабораторных) системного воспаления и снижению уровня летальности.
Сводная схема иммунопрепаратов представлена в табл. 3. Это препараты, которые мы имеем в распоряжении. Каждый из них имеет четко охарактеризованную химическую, биохимическую структуру и точку приложения. Известны их рецепторы, и соответственно обозначены ситуации, в которых эти препараты должны быть назначены.
Хочу сказать, что каждый доктор, внимательно изучив анамнез, клиническую картину, лабораторные инструментальные данные, должен сформулировать: нужна ли ребенку вообще иммунотерапия, потому что, как я вижу, большинство детей в ней не нуждаются, и если мы создадим условия для его выхаживания, ребенок сам выздоровеет. Но в то же время мы должны понимать, какой группе детей необходима иммунозаместительная терапия, какой группе детей необходим рекомбинантный человеческий интерферон или рекомбинантный интерлейкин. В перспективе возможна и комбинированная иммунотерапия, прежде всего детям с неонатальным сепсисом, глубоконедоношенным с абсолютной лимфопенией.
Вопрос из зала: По поводу глубоконедоношенных детей с низким уровнем иммуноглобулинов. Когда-то действовало положение, что при уровне общих иммуноглобулинов менее 2 г/л необходима заместительная иммунотерапия. Действует ли оно сейчас?
Проф. М.В. Дегтярева: К сожалению, лабораторные данные об уровне иммуноглобулинов мы получаем поздно, а терапия должна быть экстренной. Могу сказать, что дети в очень тяжелом состоянии с неонатальным сепсисом могут иметь уровень им-
муноглобулинов 5 г/л и, тем не менее им показана заместительная иммунотерапия.
Проф. А.П. Продеус: Чтобы определять уровень иммуноглобулинов менее 3 г/л, надо иметь специальную тест-систему. В Европе, в США существует протокол — если ребенок массой 2500 г или менее, если он младше, чем 30 недель, иммуноглобулины ему переливают в обязательном порядке. Причина проста — до 32-й недели гестации менее 1 г/л материнских иммуноглобулинов попадает в циркуляцию. Поэтому вопрос не в том, в какой ситуации это надо делать — это надо делать обязательно.
Проф. Г.М. Летифов: Известно, что с молозивом передаются медиаторы, которые действуют на иммунную систему ребенка. Есть ли какие-то подходы к иммунокоррекции в ситуации, когда дети не получают молозиво с рождения?
Проф. М.В. Дегтярева: Дело в том, что если мы говорим о детях глубоконедоношенных, то, как правило, никто из этих детей никакого молозива получить не успевает, потому что у матерей, родивших не в 40 или 38 нед беременности, а, например, в 27 нед, лактация протекает по совершенно другим законам. Дети сразу нуждаются в проведении реанимации, поэтому они вообще не прикладываются к груди. Эти дети перенесли гипоксию, они угрожаемы по развитию некротизирующего энтероколита и исходно попадают в группу больных, нуждающихся в иммунозаместительной терапии (преимущественно в иммуноглобулинах для внутривенного введения) либо с лечебной целью, либо—с профилактической. Что касается влияния на слизистые оболочки, иммунная система слизистых пока для нас белое пятно, т.е. научных работ, которые могли бы лечь в основу протоколов, в данной области у нас нет. Это дело будущего.
Проф. Л.В. Ковальчук: Материнский иммуноглобулин сохраняется, связываясь с рецепторами
Таблица 3. Иммунотропные лекарственные средства, разрешенные в педиатрии
Препараты Форма выпуска Возраст применения
Бактериальные лизаты
Имудон Таблетки для рассасывания С 2—3 лет
Бронхомунал Капсулы С 6 мес
Бронховаксом Капсулы С 6 мес
Рибомунил Гранулы для приготовления раствора и таблетки С 6 мес
Ликопид С рождения (включая недоношенных детей)
Иммунал Раствор От 1 года до 6 лет по 1 мл 3 раза в сутки От 6 до 12 лет по 1,5 мл 3 раза в сутки Старше 12 лет по 2,5 мл 3 раза в сутки
Таблетки От 4 до 6 лет по 1 табл 2 раза в сутки От 6 до 12 лет по 1 табл 3 раза в сутки
Интерфероны
Виферон Ректальные суппозитории С периода новорожденности
Интрон А, реальдирон, реаферон
Индукторы выработки интерферона
Амиксин Таблетки С 7 лет
Циклоферон Раствор для внутримышечного, внутривенного введения, таблетки С 4 лет
Полиоксидоний Раствор для внутримышечного, внутривенного капельного введения, ректальные суппозитории С 6 мес
Таблетки С 12 лет
Изопринозин Таблетки С 12 мес
Имунофан Раствор для внутримышечного введения, ректальные суппозитории С 6 мес
Тимоген Раствор для внутримышечного введения, назальный спрей С 6 мес
Деринат натрия Капли в нос
Раствор для внутримышечного введения До 2 лет по 0,5 мл 1,5% раствора (разовая доза) С 2 до 10 лет по 0,5 мл на 1 год жизни
эпителиальных клеток новорожденного, и, когда в крови его уровень начинает уменьшаться, он выходит из этих клеток. Это очень важный механизм. Вопросы к педиатрам: септическое состояние — это болезнь иммунной системы, инфекция — это болезнь иммунной системы?
Проф. М.В. Дегтярева: Про иммунную систему новорожденного ребенка, тем более в динамике, мы знаем мало. Даже у здорового новорожденного происходят совершенно революционные изменения в иммунитете, которые плохо изучены. Понятно, что у ребенка, который только рождается, проходит через микрофлору материнских родовых
путей, попадает в мир, полный экзогенных антигенов, происходит заселение, колонизация слизистых оболочек, кожи. При нормальном состоянии иммунитета этот процесс идет субклинически.
Проф. Л.В. Ковальчук: Это симбиоз на самом деле.
Проф. М.В. Дегтярева: Этот симбиоз должен быть у каждого. Но если развивается заболевание, в том числе тяжелое инфекционное, то это однозначно свидетельствует о том, что у данного ребенка есть совокупность факторов, которая привела к недостаточности иммунной системы. Сейчас нет возможности это классифицировать и квалифи-
цировать. Обращаю ваше внимание, что есть критерии полиорганной недостаточности. На сегодня четко известно, что такое почечная недостаточность по степеням, дыхательная недостаточность по степеням, недостаточность кровообращения. Что такое недостаточность иммунной системы у новорожденного ребенка пока не знает никто, и такой классификации нет. У новорожденных детей очень большую роль играет перенесенная гипоксия, чем страдают практически все недоношенные дети. Хорошо описаны ишемическая нефропатия и ишемическое поражение центральной нервной системы. А вот как эта ишемия, гипоксия влияют на клетки иммунной системы, которые не могут на нее не реагировать, тоже пока неизвестно.
Проф. И.Г. Козлов: Все дело в том, что раз нет болевых рецепторов в иммунной системе, и она «не болит», это не значит, что она «не больна», хотя у больного нет субъективных ощущений. Реально недостаточность иммунной системы существует и реализуется через ту же почечную недостаточность, недостаточность других органов, т.е. она полиорганна.
Проф. Л.Г. Кузьменко: По поводу термина «им-муномодуляторы». Удивлена тем, что иммунологи тоже им пользуются. Надо доказать, что мы имеем дело с иммуномодуляторами, а не с иммунотроп-ными средствами.
Проф. И.Г. Козлов: В действующей Международной классификации эти средства называются иммуномодуляторами.
Проф. Л.Г.Кузьменко: В отношении конкретного использования иммунотропных средств. Дети в возрасте от 1 года до 3 лет наиболее угрожаемы по ситуациям, которые часто требуют экстренных вмешательств. Безусловно, использовать эти препараты нужно у тяжелобольных детей (с кандидозным сепсисом, кандидозным менингитом, остеомиелитом при поражении нескольких костей, инфекционным эндокардитом), когда одними антибактериальными средствами не удается справиться. На протяжении всего ХХ века иммунотерапия была включена в комплекс лечения указанных заболеваний. Гемо-трансфузии, гемоплазма, затем иммуноглобулин внутримышечный, а сейчас — иммуноглобулины для внутривенного введения. Примерно с середины ХХ столетия стали применяться и другие иммуно-тропные средства — например, нуклеиновокис-лый натрий. Наконец, в конце ХХ века появилась целая серия препаратов, насчитывающая 470 наименований. Мы опробовали группу таких препаратов и должны сказать, что и нуклеиновокислый натрий, и рибомунил, и бронхомунал, и новые препараты типа тимогена действительно эффективны, особенно в остром периоде болезни. Используя эти лекарственные средства, часто удается уменьшить
дозу антибактериальных средств, ускорить выздоровление и добиться протективного действия в отношении интеркуррентных заболеваний. Считаю, что препараты иммунотропного ряда необходимо использовать, но с условием их адресного применения.
Даже анализ периферической крови может помочь врачу принять решение об использовании иммунотропного средства, например, в случае глубокой лимфопении, когда вилочковая железа недостаточно активна. Хотелось бы остановиться на проблеме часто болеющих детей. Примерно 90% часто болеющих детей — это дети, имевшие на 1-м году жизни увеличенную вилочковую железу (наши данные) — гипертрофию, гиперплазию тимуса, тимомегалию, можно как угодно называть. Эти дети страдают Т-клеточным иммунодефицитом, несмотря на высокий уровень Т-лимфоцитов, которые, по-видимому, недостаточно зрелые и не могут в полной мере защитить организм. Для детей с тимомегалией нужно создавать адаптивную среду — хорошие бытовые условия, и им не рекомендуется посещать детские дошкольные учреждения. Если это соблюдать, никаких частых заболеваний у ребенка не будет.
Проф. И.Г. Козлов: Есть мнение, что чем чаще ребенок болеет — тем лучше. Он набирает антигенный фон. Целые страны, особенно тропические, придерживаются этой позиции.
По поводу препаратов вилочковой железы создается казусная ситуация. Они были предложены на Западе, но ни одна крупная фармакологическая компания их не производит.
Проф. Л.Г. Кузьменко: Считаю, что синтетический тимоген эффективен для лечения, а Т-акти-вин — для профилактики.
Проф. Т.П. Маркова: Специальность «Аллергология и иммунология» существует уже 11 лет. Иногда думаешь: «У нас нет аллергологов-иммунологов: Нет публикаций, касающихся часто болеющих детей. Не проводятся съезды, конгрессы, конференции по аллергологии и иммунологии». Это не так. Иммунная система детей изучается и не является белым пятном. Но утверждать, что в эмбриональный период не могут вырабатываться иммуноглобулины — это нонсенс. Они вырабатываются, но только определенные классы, так называемые ранние иммуноглобулины (классов М, Е и D). А вот дальше, как правильно говорили, с 3-месячного возраста начинает вырабатываться собственный IgG. К 2—3-м годам уровень иммуноглобулинов у детей становится сопоставимым с уровнем у взрослого.
Мы обследовали детей с тимомегалией. И никаких особенных изменений не нашли. Объем тимуса нормализуется даже не к 5 годам, а гораздо раньше.
Стандартная иммунограмма, которой мы обладаем на сегодня, позволяет на определенном уровне обследовать того или иного больного, в том числе и детей разного возраста. Однако установление нормативных показателей в детском возрасте оставляет желать лучшего. Все считают по-разному, и хотелось бы прийти к консенсусу.
Проблема часто болеющих детей интересует инфекционистов, педиатров, аллергологов-иммунологов, даже фтизиатров, которые считают, что у этих детей инфекция по туберкулезу протекает более тяжело. Достигнуто какое-то взаимопонимание.
Проф. Л.В. Ковальчук попросил собрать воедино иммунотропные препараты, которые на сегодня разрешены в педиатрии. Вот, в частности, бактериальные лизаты. У меня о них нет радужных представлений. Ни один иммунотропный препарат 100% эффекта не дает, потому что существуют индивидуальная чувствительность, особенности иммунной системы, особенности того заболевания, при котором он применяется. При тяжелых инфекционных заболеваниях предпочтительнее назначать бактериальные лизаты системного действия. Если клиника менее выражена, нужно ориентироваться не только на показатели иммуно-граммы, но и на клинические проявления — тогда можно ограничиться топическими препаратами.
Следует помнить, что иммунотропные лекарственные средства в острый период заболевания назначаются на фоне этиотропной терапии, либо после ее окончания. А с целью профилактики можно использовать иммунотропные препараты в виде монотерапии.
Из других средств, которые разрешены в педиатрии, следует назвать иммунал — препарат слабого действия, затем интерфероны, которые охотно назначают многие педиатры. Они безопасны и могут применяться с периода новорожденности.
Более сложная ситуация с индукторами выработки интерферона. Амиксин разрешен для применения детям с возраста 7 лет, а циклофе-рон — внутримышечно и в виде таблеток с 4 лет. Разрешены препараты селективного действия, те, к которым врачи, как правило, относятся с осторожностью, но мы должны о них помнить.
На основании достаточно большого опыта работы, считаю, что назначение иммунотропных препаратов должно осуществляться специалистами. Это будет более эффективно и правильно.
Проф. И.Г. Козлов: Нужно ли все делать самим иммунологам? Где та граница, когда педиатр или вызывает кардиолога, или решает проблему самостоятельно? По поводу применения разрешенных препаратов — поразили результаты исследования иммунала. В 2003 г. был выработан согласитель-
ный протокол, причем препараты эхинацеи по критериям доказательной медицины оказались неэффективными. Это то, о чем мы с вами все время говорим: рынок, рынок, рынок, рынок.
Проф. А.П. Продеус: Обязан заметить, что тимо-мегалия не является синонимом Т-клеточного иммунодефицита.
Проф. А.Л. Пухальский: Я бы хотел обратить внимание на новое направление, которое формируется в иммунокоррекции. Речь идет об алкилирующих агентах и макролидах-антибиотиках как имму-нокорректорах или иммуномодуляторах. Данные препараты относятся к совершенно разным химическим группам и имеют разное происхождение, но у них есть общие свойства — избирательность действия, предсказуемость, отсутствие дополнительной антигенной нагрузки на иммунную систему и стимулирующее действие на иммунную систему, не сопровождающееся активацией Th2-фазы иммунного ответа.
Иммуномодулирующая активность показана только для 14- и 15-членных макролидов. Это известные препараты — эритромицин, роксидоми-цин, хлоридромицин, олеандромицин и азитро-мицин. Установлено, что они нарушают миграцию нейтрофилов, тормозят развитие оксидативного взрыва и активность провоспалительных цитоки-нов (интерлейкинов-6, -8, -1b, фактора некроза опухолей-a), снижают экспрессию нуклеарного фактора NF-kB, стимулируют активность естественных киллеров и CD-8 лимфоцитов, повышают количество лимфоцитов, активно продуцирующих интерферон-у, усиливают биологическую активность интерлейкина-12, нормализуют уровень ин-терлейкина-8 в мокроте больных с хронической обструктивной болезнью легких и в назальных секретах больных с хроническими риносинуситами.
Считаю, что в организме при очень многих заболеваниях может формироваться порочный круг (схема 2). Триггерным механизмом могут быть самые различные факторы — воспалительный очаг, психогенная травма и др. Допустим, имеется длительно персистирующий очаг воспаления. Организм испытывает повышенную антигенную нагрузку, что приводит к выбросу большого количества провоспалительных цитокинов. Если их уровень в крови превышает пороговые значения, цитокины проникают через гематоэнцефаличе-ский барьер и попадают в головной мозг. Они стимулируют гипофиз и симпатическую нервную систему, в результате происходит выброс большого количества адренокортикотропного гормона, стимулируется кора надпочечников, продуцирующая кортизол и катехоламины, которые являются мощными иммуносупрессорами. Они, с одной стороны, тормозят действие макрофагов,
Депрессия
Схема 2. Схема порочного круга дизрегуляции иммунных процессов при патологических состояниях.
АКТГ — адренокортикотропный гормон; ГЬ — интекрлейкин; TGF — трансформирующий фактор роста; Treg — регуляторные Т-лимфоциты.
ТЫ-лимфоцитов, с другой — воздействуют на регуляторные Т-лимфоциты, которым придается большое значение, так как они ответственны за поддержание первичной толерантности (раньше их называли Т-супрессорами). В результате стимуляции регуляторных Т-лимфоцитов и торможения ТЫ-клеток усиливается продукция антител, в том числе и аутоантител. Накопление аутоантител ведет к повреждению ткани, вследствие чего может происходить срыв первичной толерантности. Кроме того, регуляторные Т-лимфоциты начинают пролиферировать и теряют свою активность. Т- и В-клетки выходят из-под контроля регуляторных Т-лимфоцитов, и продукция антител заметно усиливается. Через некоторое время происходит накопление регуляторных Т-лимфоцитов, которое обеспечивает высокий уровень факторов, ингиби-рующих аутоактивные ТЫ клетки в головном мозге. Эти клетки поддерживают нормальный метаболизм нейронов, что само по себе может приводить снова к депрессии, и круг замыкается. Желательно
найти средства, которые позволят разорвать этот порочный круг.
У больных муковисцидозом имеются признаки центральной иммуносупрессии. После применения кларитромицина (клацида) в течение года они, практически, исчезли. Результат достаточно впечатляющий (другой антибиотик из того же ряда — азитромицин — входит сейчас в протокол лечения муковисцидоза, и для него проведены мультицентровые исследования на Западе). Показано, что клацид оказывает противовоспалительное действие, поскольку снижает уровень интер-лейкина-8 и интерферона-а. С другой стороны, уровень интерлейкина-4, интерферона-у остался таким же. Т.е. мы можем говорить о том, что происходит сдвиг в сторону ТЫ. Для больных муко-висцидозом это очень важно. Они часто страдают оппортунистическими инфекциями, и сдвиг в сторону ТИ2-лимфоцитов для них нежелателен. В ходе лечения кларитромицином у больных вырос пролиферативный потенциал лимфоцитов. Таким
образом, лечебный эффект макролидов связан с противовоспалительным действием и иммуномо-делирующей активностью, в частности, со сдвигом в сторону ТЫ-клеток.
Относительно алкилирующих агентов. Есть масса мишеней, которые могут алкилироваться. Мы предположили, что, если последовательно снижать дозу алкилирующих агентов, то количество мишеней в клетке будет уменьшаться. Разная доза препарата по-разному влияет на пролиферацию лимфоцитов, стимулированных фитогемагглютинином или другим средством. Большие дозы ингибируют пролиферацию, а маленькие дозы ее стимулируют. Меньшие дозы при этом нарушают продукцию цитокинов (интерлейкина-2), ультранизкие дозы инактивируют поверхностные рецепторы1.
В клинике академика Е.И. Соколова проводилось плацебо-контролируемое рандомизированное исследование — лечение тяжелой гормонально-зависимой бронхиальной астмы у взрослых ультранизкими дозами мелфолана (алкерана). Больные, получавшие алкеран имели гораздо лучший клинический результат, чем те, кто получал обычное лечение. Самое главное — многим из этих пациентов удалось отменить гормоны.
Проф. И.Г. Козлов: Единственный комментарий — в ближайшие 5 лет препараты, которые представляют собой не высокоизбирательную терапию, а неспецифическую (так как алкилирую-щий агент работает по всему организму, по всем быстрообновляющимся тканям), будут заменены на моноклональные антитела.
С.В. Пчеленок: Я хочу сказать о применении топической цитокинтерапии у детей с шейной лим-фоаденопатией — большой группы заболеваний, различающихся по этиологическим и патогенетическим особенностям, клиническому проявлению и прогнозу. Лимфоаденопатии часто связаны с широким распространением латентных форм некоторых видов вирусов (семейство H. viride) и внутриклеточных паразитов — листерий, хламидий, микоплазм, которые в случае их латентного, хронического персистирования вызывают выраженный дисбаланс в клеточном иммунитете.
Актуально было определить возможность использования у детей с лимфоаденопатией на фоне хронического тонзиллита и аденоидита разработанного на кафедре иммунологии Российского государственного медицинского университета нового оригинального иммуномодулятора суперлимф, являющегося комплексом цитокинов.
Динамика течения заболевания у больных, получивших лечение суперлимфом, значительно
1 Далее приведен ряд экспериментальных доказательств действия алкилирующих агентов на иммунитет (ред.).
отличалась от таковой в группе с традиционной терапией. У этих детей отмечалось более раннее купирование всех признаков, уменьшение числа эпизодов рецидива заболевания, снижение степени обсемененности, достоверное увеличение уровня как фактора некроза опухолей-а, так и интер-лейкина-10.
Проф. С.О. Ключников: Должны быть какие-то законодательные позиции, условия, которые обезопасят участкового педиатра от возможного применения некачественных препаратов. Тем более что проводятся очень серьезные мероприятия — конгрессы, конференции, съезды, защищаются диссертации. К мнению специалистов педиатры прислушиваются. Мы должны быть ответственны за то, что говорим. Высказанное проф. И.Г. Козловым относительно доказательной медицины — это, безоговорочно, должно быть возведено в ранг закона. Если мы даем практические рекомендации, то, наверное, надо решать проблему рекламы лекарств в средствах массовой информации, чтобы не допускать применения ИРС 19 при лечении ОРЗ.
Но в плане верификации диагноза, стандартизации подхода должны быть не просто протоколы, не просто жесткие расчеты: поставили такой-то диагноз и лечим так-то. Врач должен выбирать в каждом случае свой уникальный вариант программы для конкретного ребенка.
Доц. В.В. Трошина: Хочу сказать, что отличить пациента с первичным иммунодефицитом от больного с более легкими проблемами мы в состоянии и в отсутствие лабораторных данных. Эти четыре критерия, на которые раньше опирались, существуют и поныне. Сегодня поступил анализ из лаборатории, завтра его результат может быть другим. Надо подумать: то ли ты видишь, что принесли из лаборатории. Прежде всего необходимо клиническое мышление. Следует клинически оценить состояние больного и отнести его в ту или иную группу, увидеть прогредиентность. Пациент с первичным иммунодефицитом — это ребенок, которого мы не можем лечить по принципу ех ^]тапНЬш.
Проф. И.Г. Козлов критиковал отечественный рынок фармпрепаратов, но это не проблема участкового педиатра. Это проблема тех, кто данную ситуацию создает и попустительствует. Безусловно, мы хватаемся за каждый новый препарат как за панацею. Мы хотим этой панацеи, а ее нет. Существует заместительная терапия. Почему-то ни в одном из выступлений я не услышала повторения иммунологической истины, которая признается практикующими иммунологами. С древнейших иммунологических времен нас научили тому, что дефекты в иммунной системе стимулировать опасно! Сегодня мы безнаказанно применяем имму-
номодулирующие препараты. Насколько это безопасно? Каждый из нас должен задать себе этот вопрос, назначая детям иммунопрепараты.
Проф. И.Г. Козлов: Не могу удержаться от комментария по поводу выступления, посвященного макролидам и, соответственно, цитостатикам. Во-первых, нельзя подменять названия, потому что второе их название — иммуносупрессанты, с их помощью пытались лечить иммуносупрессию. По поводу введения этих средств в малых дозах — это все равно, что профилактическая антибиотико-терапия. Окончательных доказательств по результатам мультицентровых испытаний в Европе не получено. Макролиды — весьма интересный класс антибиотиков, в котором есть и очень жесткие иммуносупрессанты, и препараты, которые, действительно, пытались позиционировать как иммуностимуляторы. Но упомянутые сегодня лекарственные средства по европейскому протоколу позиционируются не как иммуностимуляторы, а именно как антибиотики. Не надо называть имму-номодулятором иммуносупрессанты.
Проф. А.Л. Пухальский: Действительно, алкили-рующие агенты в тех дозах, которые применяются в клинике с целью подавления опухолевого роста, это — иммуносупрессанты. Причем иммуносу-прессанты очень жесткие и практически не избирательные. Но если мы на два порядка уменьшим дозу (это отнюдь не гомеопатическая доза), препарат продолжает сохранять активность. Данные результаты опубликованы в ряде журналов, таких как "Pharmacology", "Biochemical Pharmacology", "Annual News" в отечественных журналах — «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины», «Пульмонология». Эти результаты обсуждались на международных конгрессах. Действительно, что многое мы изучить не можем. Но наши данные совпадают с теми, которые получены на Западе при лечении заболеваний с помощью алкилирующих агентов. И это — не иммуносупрессия, наоборот — иммуностимуляция!
Г.В. Шмарина: Существует точка зрения, что макролидные антибиотики являются иммуноде-прессантами. Об этом пишут и в нашей литературе, и в зарубежной. На самом деле, это положение, видимо, справедливо для 15-членных макролидов, но 14-членные макролиды в применяемых дозах (250 мг/кг кларитромицина), предлагаемые как иммуномодуляторы, не являются иммуносупрес-сантами. Более того, они увеличивают канцеро-
генный ответ лимфоцитов у мышей. Это никак несовместимо с точкой зрения проф. И.Г. Козлова, что они являются иммуносупрессантами.
Проф. И.Г. Козлов: Сиролимус и такроли-мус — два мощнейших иммуносупрессан-та — входят в группу макролидных антибиотиков.
Л.Н. Климова: Поднята очень актуальная проблема часто болеющих детей. С каждым годом их становится все больше. В свете представленных сегодня докладов у меня просьба к педиатрам. Если Вы чувствуете, что не можете помочь ребенку, направьте его к специалисту-иммунологу. Очень больно видеть детей школьного возраста с недиа-гностированной бронхиальной астмой или иной сформировавшейся атопией. Хронические воспалительные заболевания подчас возникают потому, что педиатры несколько лет неграмотно лечили часто болеющего ребенка.
Проф. Л.В. Ковальчук: Сейчас очень быстро и интенсивно развивается иммунология. Педиатры ответственны за то, что иммунопатология формируется в детском возрасте. Пропущенная бронхиальная астма — на совести врачей. Есть так называемый аллергологический марш, который должен знать каждый. Это проявления атопического дерматита, потом идут конъюктивиты, риниты атопические и астма. Педиатр — это самый главный врач, который следит за иммунной системой человека.
Ставлю под сомнение существование вторичных иммунодефицитов. Почему? Потому что чуть что — «это вторичный иммунодефицит». А как понимать то, что резко возрастает активность клеток, вырабатывающих провоспалительные цитокины, например, интерлейкин-1? Интерлейкин-1 в мозгу запускает психофизиологические нарушения — это пример иммунорегуляции. А каков взгляд сейчас на применение интерферонов при гепатитах? Многие, наверное, знают о тяжелых осложнениях после применения больших доз интерферона. Появляются новые клетки — ТЫ, ТЪ2, ТЪ3, ТЫ7. Когда идет мощная выработка интерлейкинов-1 и -8, разве это — не иммунодефицит? Не зря работают десятки фирм, по созданию моноклональных антител к интерферону, фактору некроза опухолей и др. Вопросов много. Но, как правильно было сказано, педиатр должен заподозрить, посоветоваться со специалистом, направить больного к иммунологу, как он направляет его к кардиологу или другому специалисту узкого профиля.
