Иммуноглобулин Е: Биологическая роль при инфекционных заболеваниях Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Медицинская Иммунология 2002, Т. 4, № 4-5, стр 515-534 © 2002, СПб РО РААКИ

Обзоры

ИММУНОГЛОБУЛИН Е: БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Железникова Г.Ф.

Научно-исследовательский институт детских инфекций М3 РФ, Санкт-Петербург

Резюме. В обзоре представлены современные сведения о генетическом контроле синтеза IgE и регуляции IgE-ответа, об иммунорегуляторных эффектах IgE, о синтезе IgE-антител при паразитарных, грибковых, бактериальных и вирусных инфекциях.

Ключевые слова: иммуноглобулин Е, иммунитет, инфекция.

Zheleznikova G.F.

IMMUNOGLOBULIN Е: BIOLOGICAL ROLE IN INFECTIOUS DISEASES

Abstract. The review contains the contemporary notions of IgE synthesis genetic control, IgE response regulation, IgE-induced regulatory effects, and IgE responses in parasitic, fungal, bacterial, and viral infections. (Med.Immunol., 2002, vol. 4, N4-5, pp 515-534 )

Введение

Иммуноглобулин Е (^Е) был открыт Ышака К.

а1. в 1966 году при изучении природы реагиновых антител, впервые описанных Ргаш1ш1г и Кизтег у больных с атопией [3, 23]. Впоследствии были выделены два субкласса и четыре разные изоформы ^Е. Установлено, что у людей с аллергическими заболеваниями синтезируются иные изоформы 1^Е, чем у здоровых лиц [5]. В течение многих лет антитела класса рассматривали исключительно как патогенетический фактор аллергических заболеваний, в основе которых лежит анафилаксия или гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) к аллергену [23]. Протективную роль антител класса признавали только при рассмотрении антигельминтного иммунитета, так как полагали, что именно реакция ГНТ против антигенов гельминта наиболее эффективна в его отторжении [2, 3].

Однако с накоплением множества новых фактов уже в 80-е годы назрела необходимость оценки роли ^Е среди других механизмов иммунного ответа и факторов регуляции иммунного гомеостаза [3]. 1§Е отличается от иммуноглобулинов всех ос-

Адрес для переписки:

197022, Санкт-Петербург, ул.проф.Попова, 9.

НИИ детских инфекции М3 РФ Железниковой Галине Федоровне Тел: (812) 234-90-06 Факс: (812) 234-96-91

тальных классов уникальной способностью фиксироваться на наружной мембране клеток, обладающих специфическими для данного ^ рецепторами. Эта способность обусловлена своеобразием строения Рс-фрагмента 1§Е, который состоит из трех доменов (а не двух, как Ес-фрагменты всех остальных классов). Кроме высокоаффинных рецепторов для ^Е (ЕсгШ), экспрессированных на тучных клетках, базофилах, клетках Лангерганса, моноцитах [84], были обнаружены низкоаффинные рецепторы ЕсеШ1 (СБ23), представленные на некоторых Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и дендритных клетках [39]. Примечательно, что от 20 до 40% (по разным источникам) моноцитов периферической крови несут на своей поверхности СВ23, что неоспоримо свидетельствует об участии ^Е в многокомпонентной сети регуляции иммунного ответа.

Регуляция синтеза 1дЕ

Показана исключительная роль Т-хелперов 2 (ТЬ2) в индукции антигенспецифического ^Е-ответа. Переключение синтеза антител с на 1уЕ осуществляется при непременном участии цитокина ТЬ2 1Ь-4 [33, 38, 64, 79], при этом возможны два пути переключения -последовательный с на и затем на ^Е, и автономный путь, независимый от переключения на другие классы [82]. Механизм независимого переключения обеспечивает раннее появление 1£Е-антител, опережающее в ряде случаев появление ан-

тител других изотипов. Кроме IL-4, переключающим на синтез IgE цитокином является IL-13, который влияет и на уровень общего IgE, и на развитие Th2 клеток [38, 79, 95, 148].

Если IL-4 и IL-13 служат основными медиаторами IgE-ответа, то цитокины Thl IFN-у и IL-2 негативно регулируют синтез IgE-антител в разные фазы антител огенеза [131]. Внесенный в культуру В-лимфоцитов, IFN-y вызывает увеличение числа клеток за счет ускоренного вхождения в первый цикл деления и повышения их выживаемости. Аналогичные, но гораздо более выраженные эффекты оказывает IL-4. Однако одновременное введение в культуру двух этих цитокинов выявляет их антагонизм: в присутствии IFN-y пролиферация В-лимфоцитов, индуцированная IL-4, оказывается значительно сниженной [64]. В высоких концентрациях IFN-y значительно сильнее ингибирует синтез IgE, чем переключение с изотипа IgG3 на IgGl, вызванные IL-4 [64].

Известный индуктор IFN-y IL-12 также супресси-рует продукцию IgE [2]. В эксперименте установлено, что возможна паракринная регуляция перехода ответа ТЬ2-типа на Thl-доминирующий ответ с помощью IL-12. Введение мышам фибробластов, секре-тирующих IL-12, оказалось более эффективным, чем введение свободного рекомбинантного IL-12, в подавлении синтеза антигенспецифических IgE, с одновременным усилением продукции IgG2a -антител (маркер Thl у мышей) [88].

Разноречивы сведения о влиянии IL-18 (активатора продукции IFN-y) на синтез IgE. В экспериментальных условиях показано, что совместное введение IL-12 и IL-18 ингибирует генерацию антигенспецифических ТЬ2-подобных клеток и отменяет рост сывороточного уровня IgE [71]. С другой стороны, неоднократно описан факт стимуляции, а не ингибиции синтеза IgE под влиянием IL-18 [73, 142]. Оказалось, что IL-18 в качестве кофактора может индуцировать синтез не только IFN-y, но и цитокинов Th2: IL-4, IL-13, IL-5, IL-10 [73]. При введении интактным мышам IL-18 вызывал у них значительный подъем уровня общего IgE [142]. Целый ряд цитокинов стимулируют синтез IgE-антител, индуцированный IL-4 или IL-13: IL-5, IL-6, IL-9, IL-16 и TNF-p [12, 27, 38, 49, 68, 114, 143]. Напротив, IFN-a и IL-8 подавляют продукцию IgE, индуцированную IL-4 или IL-13 [42, 89, 90].

Соотношение секреции IL-4/IFN-y и IL-4/IL-10 мононуклеарами периферической крови, стимулированными aiiTH-CD3, было существенно выше у 18-месячных детей с высокими концентрациями общего IgE, что, по мнению авторов, косвенно свидетельствует об ингибиции синтеза IgE под влиянием не только IFN-y, но и IL-10 [80]. В эксперименте убедительно показана негативная регуляция синтеза IgE другим иммуносупрессивным цитокином - TGF-J31. Мыши, лишенные (knockout) гена TGF-P1, имели в сыворотке 30-кратно увеличенные концентрации общего IgE

в сравнении с нормальными мышами той же линии [140]. Однако неожиданным образом тот же цитокин оказался важным усилителем IgE-зависимой пассивной кожной анафилаксии у крыс [87].

Известно, что в регуляции синтеза IgE участвуют гормоны. Так, кортизол обеспечивает дополнительный к IL-4 костимулирующий сигнал для переключения В-лимфоцитов на синтез IgE в отсутствие взаимодействия CD40-CD40L [76]. Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста I (IGF-1), независимо один от другого, без участия IL-4 или IL-13, индуцируют синтез IgE и IgG4 незрелыми В-лимфоцитами (slgE- и sIgG4-), то есть действуют как переключающие факторы [90]. Этот механизм инициации IgE-ответа может осуществляться локально в очаге внедрения антигена, так как гормон роста синтезируется не только эндокринными органами, но и клетками иммунной системы - Т- и В-лимфоцитами, макрофагами [90]. Примечательно, что a-IFN и IFN-y, отменяющие синтез IgE и IgG4, индуцированный in vitro IL-4 или IL-13, не влияют на продукцию тех же молекул, инициированную гормоном роста [90].

Некоторые иные, чем цитокины или гормоны, молекулы известны своим влиянием на продукцию IgE. Иммуномодулирующее действие иммуноглобулина для внутривенного введения (IVIG) проявляется, в частности, в снижении секреции IgE у больных стероидзависимой астмой [127]. Изучение механизмов этого эффекта in vitro показало, что, не влияя на выживаемость В-лимфоцитов, IVIG дозозависимо снижает пролиферацию В-лимфоцитов, стимулированных IL-4 и aHTH-CD40 моноклональными антителами (mAb), ингибируя тем самым продукцию IgE более чем на 80% [127].

Важным фактором регуляции синтеза IgE-анти-тел является его низкоаффинный рецептор CD23. Существуют две изоформы CD23 - CD23a и CD23b. CD23a постоянно экспрессируется на поверхности В-лимфоцитов в определенную фазу их дифференци-ровки, а экспрессию CD23b на Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах, дендритных клетках, клетках Лангерганса, естественных киллерах (ЕК) индуцируют цитокины Th2 IL-4 и IL-13 [20]. Мембранная и свободная формы CD23 (mCD23 и sCD23), связываясь с IgE, регулируют его синтез в сторону подавления или активации соответственно. CD23 на В-лимфоцитах, активированных IL-4 или IL-13, подвергаются частичному протеолизу с высвобождением sCD23 в культуральную среду, которое предшествует синтезу IgE in vitro [103]. Растворимый CD23 представляет собой фрагменты mCD23 разной молекулярной массы - 37000,33000,25000 Д. Все они обладают способностью связывать IgE и ранее были известны как IgE-связывающие факторы [12].

Важная роль sCD23 в регуляции синтеза IgE В-лимфоцитами, активированными IL-4 и CD40-CD40L взаимодействием, доказывается тем, что снижение

процессинга CD23 ингибиторами металлопротеаз ведет к подавлению продукции IgE in vitro и in vivo [103].

Антигенспецифический IgE-ответ прямо коррелирует с концентрацией sCD23 в крови, что объясняют стимулирующим влиянием sCD23 на синтез IgE-ан-тител [20]. Мембранная форма CD23, напротив, действует как негативный регулятор продукции IgE. Так, сенсибилизация овальбумином нормальных мышей линии C57BL/6 вызывает у них подъем уровня общего IgE и специфических IgE-антител, однако оба эти эффекта значительно сильнее выражены у CD23-/-(knockout) мышей C57BL/6 [122].

Продукция IgE находится под контролем не только sCD23, но и других растворимых рецепторов, например, sCD21. Растворимая форма CD21 (CR2) спонтанно высвобождается В- и Т-лимфоцитами и циркулирует в крови в комплексе со своими лигандами - C3d или триммером CD23. За счет комплексирования с CD23 sCD21 ингибирует синтез IgE, индуцированный sCD23 в В-лимфоцитах человека, стимулированных IL-4 [51]. Напротив, связывание CD21 с CD23 на мембране В-лимфоцитов способствует активации синтеза IgE [78]. Это взаимодействие может быть нарушено некоторыми эндогенными протеолитическими ферментами В-лимфоцитов. Именно поэтому а-1 антитрипсин (а-1 ингибитор протеаз) индуцирует дозозависимое увеличение продукции IgE и IgG4 В-клетками миндалин, стимулированными IL-4 и анти-С040 mAb. Эффект а-1 антитрипсина ассоциирован с усилением транскрипции е-зародьппевой линии, пролиферации В-лимфоцитов и с увеличением экспрессии CD23 и CD21 на поверхности клеток [78]. Таким образом, как протеазы, так и их ингибиторы могут участвовать и в позитивной, и в негативной регуляции синтеза IgE, а равновесие межцу этими молекулами служит тонким механизмом контроля продукции IgE и IgG4 у человека [78].

В регуляции синтеза IgE участвует также sCD14 [21]. Значительная часть В-лимфоцитов крови и миндалин связывают этот рецептор, что ведет, в условиях активации антигеном in vitro, к выраженному снижению продукции IgE одновременно с повышением уровня IgGl [21]. Этот механизм может участвовать в негативной регуляции синтеза IgE-антител моноцитами, осуществляемой в данном случае через слу-щивание мембранного CD 14 (mCD14).

Ко-фактором стимуляции синтеза IgE служат контактные взаимодействия между Т- и В-клетками с помощью поверхностных молекул адгезии. Если связывание молекулы CD40 на поверхности В-клеток с лигандом CD40L (CD154) на активированных Т-лимфоцитах необходимо для запуска дифференцировки В-лимфоцитов в IgE-синтезирующие плазматические клетки [33,79,107], то взаимодействие молекул CD27/ CD70 и CD28/CD80 ускоряет этот процесс, увеличивая тем самым секрецию IgE [107,148].

Некоторые субпопуляции лимфоцитов оказывают выраженное влияние на продукцию IgE посред-

ством секретируемых ими регуляторных цитокинов. Установлено, что среди CD8+ Т-лимфоцитов периферической крови человека в значимых количествах встречаются CD8+ Т-клетки, продуцирующие IL-4 и экспрессирующие CD40L, способные усиливать синтез IgE активированными В-лимфоцитами [145]. Напротив, CD8+ Т-лимфоциты, синтезирующие IFN-y, подавляют продукцию IgE-антител, как это выявлено при изучении причин слабого IgE-ответа у мышей линии SJL/J [146]. У пациента с гипер-IgE синдромом выделена субпопуляция CD4+ Т-клеток (составляющая 85% от общего пула CD4+), экспрессирующая CD3 в цитоплазме, но не на клеточной поверхности (CD4+CD3‘ Т-клетки) и секретирующая при активации in vitro в 100 раз больше IL-4, чем нормальные CD4+CD3+ Т-клетки [25]. У этого же больного выделена субпопуляция CD8+y8+ Т-лимфоцитов, функционально противодействующая первой и специфически подавляющая продукцию IgE в культуре аутологичных, поликлонально стимулированных мо-нонуклеаров периферической крови [25]. В другой ситуации (на мышиной модели аллергического воспаления легких), наоборот, показана существенная роль у5 Т-клеток как важного источника IL-4 в индукции IgE- и IgGl-антител к пептидным антигенам [150]. Сравнительно недавно описанная субпопуляция Т-лимфоцитов с маркерами ЕК (NKT) способна продуцировать большие количества как IL-4, так и IFN-y, и, в зависимости от этого, стимулировать или подавлять продукцию IgE [36, 97]. Свежевыделенные ЕК человека оказывают прямое цитотоксическое действие на клетки перевиваемой линии U266/AF-10, ингибируя синтез IgE. В то же время малая субпопуляция, составляющая 3-9% пула циркулирующих ЕК и несущая на поверхности FceR, усиливает продукцию IgE в культуре (Kimata Н., 1987, цит. по [16]).

Продукция поликлональных IgE (общего IgE) и антигенспецифических IgE имеет ряд существенных различий, касающихся генного контроля их синтеза, механизмов индукции, зависимости от IL-4 и динамики ответа. Антигенспецифический IgE-ответ осуществляется под контролем Th2 с вовлечением поверхностных иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов. Для дифференцировки В-лимфоцитов в IgE-синтезирующие клетки необходимы 3 сигнала: первый из них поступает при занятии В-клеточного рецептора для антигена (ВКР) и является решающим в определении антигенной специфичности IgE-ответа; второй обеспечивают цитокины Th2 (IL-4 или IL-13); третий сигнал формируется при межклеточном контакте и взаимодействии молекул ко-активации CD40 на В-лимфоцитах и CD40L (CD 154) на активированных Т-лимфоцитах [79]. Если в фазу инициации синтеза IgE-антител для запуска транскрипции е-зародышевой линии необходим IL-4, то в дальнейшем продукция IgE-антител может происходить и в отсутствие IL-4. В противоположность этому поли-

клональный синтез происходит без участия ВКР при постоянном воздействии 1Ь-4 и значительно подавляется при недостаточности данного цитокина [101].

Антигенспецифический ^Е-ответ решающим образом зависит от дозы антигена, используемой для иммунизации. Если иммунизация низкими дозами антигена влечет за собой продукцию больших количеств ^Е-антител, то праймирование тем же антигеном в высоких дозах ведет к едва заметной продукции ^Е-антител [132]. Однако при этом формируются В-клетки памяти ^Е-ответа, которые у мышей представляют собой з^С1+ В-лимфоциты. Эти клетки при повторном воздействии антигена дифференцируются (с помощью праймированных С04+ Т-кле-ток) в плазматические клетки, синтезирующие ^Е-антитела [132]. При этом экспрессия гена 1Ь-4 при вторичном ответе ниже, чем при первичном, хотя пик экспрессии наблюдается в одно и то же время - через

1 сутки после иммунизации [147]. В регионарных лимфоузлах при повторной (но не первичной) иммунизации в тот же срок наблюдается быстрый и значительный рост уровня зрелой тМ^А для ^Е [147].

Генетический контроль синтеза 1дЕ

Генетический полиморфизм Т-клеточного рецептора для антигена (ТКР) может определять высоту ^Е-ответа на различные антигены (аллергены), так как локус, ответственный за синтез ТКР, сцеплен с локусом, кодирующим синтез специфического ^Е [125]. В то же время уровень сывороточного общего ^Е контролируется локусом д31 па 5 хромосоме. Этот локус содержит кластер генов, кодирующих синтез цитокинов, в том числе 1Ь-4 и 1Ь-13 [17]. Представлены доказательства взаимосвязи двух ранее известных регионов 5q и 12q в их влиянии на продукцию общего ^Е. Установлено, что повышенный уровень сывороточного ^Е в трех популяциях детей белой расы ассоциирован с полиморфизмом гена 1Ь-

13, локализованного в кластере генов 5q31 [59 ]. В японской популяции одним из генетических факторов, регулирующих уровень общего ^Е, является полиморфизм промоутера гена ЕсеШВ, расположенного на хромосоме И ^13) [70]. Как на 5-й №1-qЗЗ), так и на 11-й ^13) хромосоме картированы гены специфической ^Е-реактивности к бытовым аллергенам [69]. Следовательно, в одних и тех же регионах 5-й и 11-й хромосом локализован генный контроль синтеза антигенспецифических и поликлональных ^Е. Синтез антигенспецифических ^Е-ап-тител и общего ^Е контролируется также различными участками 14-й хромосомы (11.2 и 13-23 соответственно), причем первый из локусов ассоциирован с полиморфизмом ТС11 [98]. Уровень продукции общего ^Е в определенной степени зависит также от полиморфизма рецепторов 1Е1\Г-у (1ЕМ-уШ и

1ЕМ-у112) [53]. С учетом вышеупомянутой связи уровня сывороточного ^Е с рецептором СО 14 интересен факт картирования их генов на одной хромосоме - 5q31 [24, 54]. Показана также связь высокого уровня сывороточного ^Е с хромосомальным регионом 12q [58]. Следовательно, не один, а несколько главных генов регулируют уровень специфического и поликлонального ^Е-ответа [144].

По-видимому, сцепление некоторых генов способствует формированию определенного фенотипа иммунной реактивности и объясняет хорошо известную из клинического опыта связь между повышенным содержанием общего ^Е и предрасположенностью к развитию аллергических заболеваний [2, 3, 125, 130]. Однако далеко не всегда обнаруживается прямая корреляция между уровнем общего ^Е и высотой анти-генспецифического ^Е-ответа [17,101, 125]. В эксперименте показано, что длительное введение 1Ь-4 вызывает повышение уровня сывороточного общего ^Е при одновременном снижении антигенспецифическо-го ]£Е [101]. Считают, что при определенных условиях может иметь место конкуренция между синтезом поликлональных и антигенспецифических ^Е [101, 125], что, вероятно, объясняется вышеупомянутыми различиями их индукции и регуляции.

Концентрации общего ^Е в крови здоровых людей варьируют в широких пределах. В одном из ранних исследований колебания уровня сывороточного ^Е у здоровых детей в возрасте 7-12 лет составили от 1,7 до 255 кЕ/л [116]. Сходные результаты были получены позднее отечественными авторами [13]. Среди здоровых доноров были выделены 6 групп, а среди здоровых детей - 5 групп, соответственно рангам общего ^Е. Авторы нашли также ассоциацию некоторых НЬА-антигенов I (В8, В16) и II (0112,0113, 0115) классов с повышенным уровнем в крови общего ^Е, что, по их мнению, свидетельствует о поли-генности генетического контроля синтеза ^Е. Установлено, что в течение первых 6 лет жизни уровень общего ^Е в крови увеличивается и что в любом возрасте из этих 6 лет средние значения показателя достоверно выше у мальчиков, чем у девочек [92]. Такие же связанные с полом различия уровня общего ^Е сохраняются и у взрослых [130].

Роль 1дЕ в физиологическом иммунном ответе

Если закономерности регуляции синтеза ^Е уже изучены достаточно многосторонне, то сведения о биологической роли ^Е в норме и при заболеваниях, не относящихся к аллергическим, крайне ограничены.

Эффекторные функции ^Е-антител из-за их чрезвычайно низких концентраций осуществляются исключительно через ЕсеШ или Есе1Ш (С023) на поверхности клеток. Важной эффекторной функцией ^Е-антител является ^Е-зависимая цитотоксичность,

которая осуществляется макрофагами, эозинофила-ми и тромбоцитами при связывании CD23 на поверхности этих клеток. Следствием этого события является секреция лейкотриенов, лизосомальных ферментов, протеаз, простагландинов и активных радикалов кислорода, повреждающих клетки-мишени [1].

Формированию комплекса IgE-антител с антигеном обычно предшествует предварительная фиксация IgE на высокоаффинных рецепторах I типа, представленных на базофилах, тучных клетках, фолликулярных дендритных клетках, клетках Лангерганса и моноцитах [84]. Перекрестное связывание FceRI комплексом IgE-антитело-антиген служит источником сигнала к активации клетки, несущей данный рецептор. Если эти события совершаются на поверхности тучных клеток или базофилов, то происходит их дегрануляция с выбросом биоактивных аминов, лейкотриенов, факторов хемотаксиса эозинофилов и нейт-рофилов, тромбоцитактивирующего фактора [2, 5]. Эти процессы составляют первую фазу реакции ГНТ, участвующей как в физиологическом иммунном ответе на белковые антигены, так и в патогенезе аллергических заболеваний [2]. Активация тучных клеток или базофилов комплексом IgE-антитело-антиген, кроме высвобождения медиаторов аллергии, ведет также к секреции этими клетками целого спектра цитокинов, таких как IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, TNF-a и GMCSF [2, 5, 138].

Эффекторные функции IgE неотделимы от регуляторных функций этих молекул, так как и те, и другие осуществляются путем передачи сигнала через рецепторы для IgE I или II типа. Регуляторные влияния IgE были обнаружены вскоре после открытия Ig этого класса. Одна из первых гипотез приписывала IgE-антителам роль “привратника” (gatekeeper), открывающего пути реализации других механизмов иммунной защиты благодаря изменению микроциркуляции в ходе локальных IgE-зависимых реакций (Steinberg P. et al., 1974, цит. по [3]). Поскольку большинство IgE-продуцирующих клеток локализованы в коже, а также в подслизистом слое респираторного, пищеварительного и мочеполового трактов, предполагали, что ключевая биологическая роль IgE заключается в поддержании локального иммунитета барьерных тканей и в осуществлении местного иммунологического надзора [3].

В настоящее время накапливаются сведения об участии IgE-антител в представлении антигена [133, 138]. В связи с этим большой интерес вызывает наличие антигенпредставляющих функций у тучных клеток (Banghn R., Bonventre P., 1975, цит. по [12]). Показано, что тучные клетки способны экспрессировать HLA-антигены II класса, что, наряду с экспрессией FcyR и FceRI, позволяет этим клеткам представлять антиген (аллерген) Т-лимфоцитам. Связывание аллергена с IgE-антителом значительно ускоряет его интернализацию тучными клетками и усиливает ак-

тивацию клеток аллергенспецифической Т-гибридо-мы [133]. Эти наблюдения побуждают заново оценить роль тучных клеток в функционировании мукозальной иммунной системы.

Комплексирование антигена с IgE-антителом облегчает его поглощение вспомогательными клетками и тем самым активизирует представление Т-лимфо-цитам [20]. Считают, что IgE-зависимая презентация антигена является наиболее эффективным ее способом. Она осуществляется через FceRI или CD23 на поверхности антиген-распознающих клеток (В-лим-фоцитов, макрофагов, фолликулярных дендритных клеток, клеток Лангерганса). Показано, что концентрация антигена, требуемая для представления Т-клет-кам моноцитами, в 100-1000 раз меньше, если он находится в составе комплекса с IgE [102]. В экспериментальных условиях введение антигена в комплексе с IgE-антителом вызывало усиление продукции антител классов IgM, IgG и IgE более чем в 100 раз. Эффект стимуляции антителогенеза был обусловлен связыванием CD23 на поверхности В-лимфоцитов [1, 20].

Предполагается также использование макрофагами комплекса IgE-антиген для представления антигена Thl с последующим развитием гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) [2]. Облегчая и усиливая процесс представления антигена Т-лимфоцитам, IgE-антитела могут, таким образом, участвовать в изменении баланса Thl/Th2 в ходе иммунного ответа.

Исследования последних лет показали, что IgE может регулировать иммунный и воспалительный ответ через изменение продукции цитокинов клетками, несущими CD23. Так, связывание CD23 на кера-тиноцитах или моноцитах индуцирует в этих клетках синтез провоспалительных (TNF-a, IL-6) или анти-воспалительных (IL-10) цитокинов, вызывая тем самым активацию или подавление воспалительных реакций in situ [26].

В альвеолярных макрофагах, выделенных из бронхоальвеолярной жидкости здоровых лиц, под влиянием комплекса IgE с анти-IgE или моноклональных антител к CD23 значительно усиливается продукция TNF-a, IL-p, IL-lra, IL-8, МСР-1, М1Р-1а и IL-10. Баланс этих молекул и определяет выраженность провоспалительного эффекта секретируемых местно IgE-антител [57].

Активация макрофагов через CD23 ведет к усилению экспрессии индуцируемой синтетазы оксида азота (и-NOc) и синтеза N0 [14]. Под влиянием NO in vitro повышается антигенспецифический IgE-ответ клетками селезенки мыши, праймированными антигеном [ИЗ]. С другой стороны, N0 ингибирует опосредованную IgE дегрануляцию тучных клеток, являясь регулятором эффекторной фазы ГНТ [45]. Экспрессию CD23 на В-лимфоцитах усиливают IL-4 и IL-13, а подавляют у- и a-IFN, трансформирующий фактор

роста (ТСР~Р) и глюкокортикоиды [12, 38, 39]. В то же время экспрессию СБ23 на моноцитах стимулирует ПТМ-у, что расширяет возможности моноцитов-макрофагов в представлении антигена [12, 39, 45].

Регуляция ^Е-антителами функциональной активности клеток, участвующих в иммунном ответе, реализуется и через высокоаффинный рецептор I типа (ЕсеШ). Так, связывание ЕсеШ на моноцитах предохраняет их от апоптоза благодаря увеличению экспрессии антиапоптотических молекул Вс1-2 и Вс1-хЬ [84]. Кроме того, праймирование базофилов человека через ЕсеШ а делает их более чувствительными к повторному воздействию, что проявляется в 3-кратном увеличении секреции гистамина и 1Ь-4 при существенно меньшей дозе ^Е-антител [94].

Кроме специфических ЕсеШ и FceR.II, существуют лектиноподобные ^Е-связывающие белки, представленные, например, в виде Мас-2еВР на поверхности нейтрофилов [137]. Благодаря этим молекулам нейтрофилы также вовлекаются в сеть ^Е-зависи-мых регуляторных реакций.

Роль 1дЕ в патогенезе инфекционных заболеваний

Многочисленные наблюдения указывают на участие ^Е-антител в иммунном ответе на инфицирование гельминтами, простейшими, бактериями и вирусами. Однако патогенетическая или протективная роль антител класса ^Е при конкретных инфекциях чаще всего достоверно не определена. Еще менее ясна роль общего 1^Е, концентрация которого варьирует в широких пределах и в норме, и в ходе инфекционного процесса.

При многих инфекциях обнаружены не только антигенспецифические ^Е-антитела, но и повышенные концентрации в крови общего ^Е.

Паразитарные инфекции. Гельминтозы

Подробнее всего продукция ^Е изучена при паразитарных инфекциях. До настоящего времени общепризнанным было явное преимущество ТЬ2 и ^Е-зависимых реакций с вовлечением тучных клеток и эозинофилов в защите от гельминтной инвазии [49, 106]. Однако в самое последнее время наряду с фактами, подтверждающими этот тезис, выявляются иные, заставляющие усомниться в безусловной привилегированности ТЬ2-ответа при паразитарных инфекциях.

На мышиных моделях нематодозов установлено, что резистентность инбредных линий животных ассоциирована с ТЬ2-ответом, а чувствительность - с ответом ТЫ. Отторжение гельминта зависит от развития и поддержания ТЬ2-ответа, 1Ь-4 ускоряет из-

гнание червя, а анти-1Ь-4 mAb вызывают задержку изгнания и обострение болезни. Введение зараженным мышам IL-12 или IFN-y снижает иммунную защиту. Все эти сообщения 1991-1995 гг., свидетельствующие прямо или косвенно о безусловной про-тективной роли ТЬ2-ответа в патогенезе гельминто-зов, суммированы в обзоре [106]. Иммунный ответ человека на инфицирование нематодой Nippostrongilus brasiliensis характеризуется выраженной продукцией IL-4 и IL-5, подъемом синтеза общего IgE, мастоци-тозом слизистой кишечника, эозинофилией крови и тканей кишечника. У зараженных Nippostrongilus brasiliensis мышей линии BALB/c на 9-е сутки наблюдали увеличение уровня общего IgE, а на 13-14-е -пула IgGl в крови, эозинофилию и периваскулярную инфильтрацию пораженных тканей [139].

Однако эффект двух видов IFN на синтез Ig, ассоциированных с ТЬ2-ответом - IgE и IgGl, был противоположным. Если у мышей, получивших IFN-y, подъем уровня IgE и IgGl в соответствующие сроки был резко снижен, то у мышей, обработанных IFN-a, напротив, наблюдали активацию синтеза Ig обоих изотипов. Тем не менее оба IFN нарушали протек-тивный иммунный ответ, о чем свидетельствовало повышение продукции яиц и замедленное изгнание взрослых червей [139]. Из результатов этого опыта следует, что протективный ответ не связан прямо с антителами классов IgE или IgGl. Поликлональную активацию синтеза IgE и IgGl вызывает экстракт (экскреторно-секреторные белки) Nippostrongilus brasiliensis как при введении мышам (нескольких линий), так и в культуре В-лимфоцитов, стимулированных LPS [47, 72]. Эта поликлональная активация ассоциирована с повышенной продукцией IL-4 (in vivo и in vitro) и переключением классов Ig в В-лимфоци-тах de novo. Таким образом, инфицирование живым паразитом не является необходимым для индукции IgE и IgGl антител.

Есть некоторые основания полагать, что протективный ответ против Nippostrongilus brasiliensis не связан исключительно с Th2. Так, снижение генерации ТЬ2 путем блокады ко-стимуляции через В7 имело следствием уменьшение продукции IL-4 и IL-5 in vitro и значительную редукцию синтеза IgE, но не отменяло эффективной иммунной защиты зараженных мышей и их способности изгонять взрослых нематод [63].

У больных филяриозом наблюдали высокие концентрации общих IgE и IgG4 в плазме крови. При этом продукция IgG4 мононуклеарами периферической крови in vitro строго коррелировала с уровнем IgG4 в плазме, тогда как синтез in vitro IgE в значительной степени зависел от присутствия IL-4 и IL-13 [37]. Продукция in vitro общих IgG4 или IgG4, специфичных к антигенам филярий, была не чувствительна к отсутствию в культуральной среде IL-4 и IL-13. Авторы объясняют это тем, что у больных филяриозом В-лимфоциты циркулирующего пула содержат в

своем составе уже коммитированные к синтезу IgG4 клетки, не требующие коактивации IL-4 или IL-13.

Патогенетическую роль специфических IgE-анти-тел у людей, инфицированных нематодой Toxocara canis, пытались оценить, сравнивая их уровень у зараженных лиц с клинически инаппарантным течением инфекции и у пациентов с синдромом миграции личинок [111]. Статистически значимых различий по частоте выявления IgE-антител между этими группами не обнаружили, что, по мнению авторов, делает сомнительным прямое участие IgE-антител в защите от токсокароза. С другой стороны, в сыворотке пациентов с клинически выраженным течением инфекции выявили значительно повышенные уровни иммунных комплексов IgE/aHTH-IgE. Предполагают, что эти комплексы могут участвовать в патогенезе болезни, индуцируя гиперчувствительность III типа [111].

Первичный IgE-ответ у овец, инфицированных нематодой Teladorsagia árcumcincta, был чрезвычайно слабым. Антитела к антигенам личинок или взрослых червей и в лимфе, и в крови определялись в небольшом количестве. Однако через 2-8 дней после повторного заражения у части овец наблюдали относительно высокий уровень IgE-антител к антигенам личинок, значительно выше в лимфе, чем в сыворотке одних и тех же животных [74].

Большинство инбредных линий мышей при заражении нематодой Trichuris mûris развивают протек-тивный Th2-ответ и изгоняют паразита. Неэффективный Th 1-ответ у мышей некоторых линий ведет к хронической инфекции и сохранению взрослых червей [49]. Авторы установили, что с резистентностью к паразиту связаны не только основные цитокиньг Th2 (IL-4, IL-5, IL-13), но и ранний цитокин ТЬ2-ответа IL-9, подъем которого in vivo ведет к усилению продукции IgE и IgGl, увеличению мастоцитоза в кишечнике и ускорению выхода гельминта из кишечника.

Лишь в одной публикации авторы описывают фатальный анафилактический шок при введении паразитарных антигенов мышам неинбредной и инбредных линий (BALB/c, СЗН, SJL, C57BL/6), инфицированных ранее нематодой Trichinella различных видов. Наиболее высока была летальность при введении антигена того же вида гельминта, который использовался при инфицировании: до 100% у мышей SJL и C57BL/6. Анафилактический ответ был намного слабее выражен при введении антигена трихинеллы другого вида, при этом гибель наблюдали только у мышей тех же двух линий. Установлено, что анафилактический шок индуцируют независимо друг от друга специфические IgE- и IgGl-антитела [29].

Заражение мышей двух линий низкой дозой личинок (L3) Angiostrongylus costaricensis имело различные последствия. Большая часть зараженных мышей BALB/c погибала в течение 28 дней после инфицирования, однако у выживших инфекция была слабо вы-

раженной. Напротив, у мышей C57BL/10 наблюдали низкую смертность, но высокую степень инфициро-ванности. При этом на 14-е сутки после заражения подъем уровня общего IgE был значительно сильнее выражен у мышей BALB/c, чем у мышей C57BL/10. Та же закономерность наблюдалась в отношении концентраций IgGl, специфичных к антигенам взрослого червя, на 21-28 день после заражения [56].

Другие авторы, однако, наблюдали у пациентов, инфицированных нематодой Dracunculus medinensis, реципрокные соотношения между уровнем общего IgE и титрами специфических IgGl и IgG4 независимо от стадии инфекции (prepatent, patent, postpatent) [28]. Самый высокий средний уровень общего IgE наблюдали в группе здоровых лиц из той же эндемической местности, самый низкий - в группе пациентов с клинически выраженной (patent) Dracunculus medinensis инфекцией. Эти данные, по-видимому, свидетельствуют о важной регуляторной роли общего IgE в про-тективном иммунитете против Dracunculus medinensis. Однако средние титры специфических IgE-антител не различались в группах с разными стадиями инфекции, что, возможно, связано с фазной модуляцией экспрессии FceRI(II) и разной степенью связывания IgE-антител ЕсеК1(11)-несущими клетками. В отличие от IgE-антител, антитела изотипов IgGl и IgG4 обнаруживались в значительно более высоких титрах у больных с patent Dracunculus medinensis инфекцией по сравнению с рге- или postpatent стадиями [28].

Трематодозы у людей чаще всего связаны с заражением Schistosoma mansoni, поэтому большая часть экспериментальных исследований осуществлена именно с этим паразитом (экспериментальная модель шистосомоза). Однако при данной инфекции у представителей разных видов иммунная защита осуществляется с помощью различных механизмов [31]. Если у человека протективный иммунитет при повторном заражении (после курса химиотерапии) ассоциирован с ответом Th2 и продукцией IgE-анти-тел к определенным антигенам взрослого гельминта, то у мышей защиту против инфицирования Schistosoma mansoni обеспечивает Thl-ответ, тогда как Th2 генерируются при заболевании, вызванном заражением яйцами Schistosoma mansoni [31,106]. Легочная гранулема, формирующаяся у сенсибилизированных яйцами Schistosoma mansoni мышей, ассоциирована с доминированием экспрессии Th2 цито-кинов, высоким уровнем IgE в сыворотке крови и эозинофилией тканей [35]. При этом в равной степени важными медиаторами ТЬ2-индуцированного воспаления являются IL-4 и IL-13. Интересно, что блокада in vivo IL-13 приводила к значительной редукции уровня общего IgE в крови зараженных мышей [35].

На крысиной экспериментальной модели шистосомоза показаны значительное увеличение экспрессии

mRNA IL-13 в селезенке, печени и легких первично или повторно инфицированных животных, синтез IL-13 клетками селезенки in uitro и увеличение уровня IL-13 в циркуляции [34]. Только одновременная нейтрализация in vivo IL-4 и IL-13 вызывала значительное снижение уровня общего IgE у зараженных крыс, тогда как введение одного лишь IL-13 приводило к увеличению в циркуляции общего IgE [34].

Экспрессия FceRl не обязательна для дифферен-цировки Th2, что показано в опытах на knockout мышах, лишенных FceRl. Тем не менее, при сходном ТЬ2-ответе у них, по сравнению с нормальными мышами той же линии, отмечено усиленное формирование гранулем и фиброза печени, иными словами, IgE-FceRl взаимодействие облегчает течение шистосомо-

за, снижая выраженность иммунного воспаления [77].

Редукцию печеночной гранулемы и более легкое течение болезни при повторном заражении Schistosoma mansoni обеспечивают как Thl, так и Th2. При этом преимущественная дифференцировка Th соответствует профилю первичного иммунного ответа [48]. Протекция, по-видимому, не связана с антителами классов IgE или IgG, специфичными к антигенам яиц S.m. или антигенам взрослого червя, так как их титры у первично и повторно инфицированных мышей существенно не различались [48].

В сходном эксперименте на бабуинах у однократно инфицированных большой дозой Schistosoma mansoni (Thl-ответ) или многократно - малыми дозами Schistosoma mansoni (ТЬ2-ответ) и после курса химиотерапии повторно зараженных животных наблюдали 59 и 80% редукцию роста гельминта [110]. В данном случае единственным иммунным коррелятом защиты был уровень сывороточных IgE-антител, специфичных к растворимым антигенам взрослого гельминта. Очевидно, протективный иммунитет против Schistosoma mansoni у бабуинов отличается от развивающегося у мышей и близок к иммунитету у человека.

Пациентов, инфицированных Schistosoma haematobium, обследовали до лечения и через 3, 6, 9 и 12 месяцев после него. У нелеченных больных обнаружили повышенный уровень IL-4 во всех стадиях инфекции, причем он прямо коррелировал с количеством яиц паразита. В то же время сывороточные уровни IgE и IgA были значительно более высокими на поздних стадиях, отрицательно коррелируя с количеством яиц. После химиотерапии уровень IL-4 постепенно снижался, тогда как концентрации IgE и IgA значительно нарастали у всех больных. Результаты исследования показывают, что IL-4 играет важную роль в подавлении острого воспаления, ассоциированного с персистенцией Schistosoma haematobium, тогда как сывороточные IgE и IgA участвуют в про-тективном иммунитете против инфекции, вызванной Schistosoma haematobium [86].

В экспериментальной модели трематодоза на крысах, первично зараженных Fasciola hepatica, изучали

клеточный состав воспалительного инфильтрата в печени и прилежащих лимфоузлах, а также изотипы Ig, фиксированных в миграционных ходах Fasciola hepatica. В первую неделю после заражения в инфильтрате, окружающем миграционные туннели, доминировали эозинофилы, в меньшей степени были представлены макрофаги и лимфоциты (CD4+T-, CD8+T-и В-клетки). В этот же срок в печени были обнаружены IgM, в меньшем количестве IgA, IgG2a и IgG2b. На второй неделе после инфицирования начали выявляться IgE и IgGl. По-видимому в иммунных механизмах отторжения Fasciola hepatica участвует эозинофильное воспаление и антитела различных изотипов [134].

У 98% больных трематодозом, вызванным Paragonimus разных видов, обнаружены антитела классов IgE или IgG к белкам 32kDa и 35kDa взрослого гельминта Paragonimus westermani, независимо от того, какой вид Paragonimus вызвал заболевание. При этом антитела класса IgE выявлены у 83% больных, как и антитела субкласса IgG4. Реже выявлялись антитела изотипов IgGl и IgG3 [91].

У больных нейроцистицеркозом, развившимся при заражении цестодами Taenia solium или Taenia crassiceps, в 100% образцов ликвора и сыворотки были выявлены антитела класса IgG к антигенам цестод. Антитела класса IgA выявлялись в 40% образцов ликвора и в 36% проб сыворотки. Реже всего обнаруживали антитела класса IgE: всего в 24% образцов сыворотки и ни в одной из проб ликвора. Антитела классов IgA и IgE более часто выявлялись у пациентов с субклинической (inactive) формой инфекции, что позволяет предположить их участие в протективном иммунитете к цестодам [30].

Резюмируя сказанное о противогельминтном иммунитете, следует подчеркнуть, что каждый вид паразита вызывает своеобразный спектр иммунных реакций, несмотря на общую тенденцию к превалированию Th2-зависимого ответа. При этом IgE-антите-ла к антигенам яиц, личинок или взрослого гельминта участвуют в патогенезе инфекции наряду с антителами других изотипов - IgA, IgGl или IgG4. Про-тективные механизмы антигельминтного иммунного ответа имеют видовые особенности. В частности, защитный потенциал ответа Th2 и благоприятная роль специфических IgE-антител наиболее отчетливо просматриваются при гельминтных инвазиях у человека [30, 31, 86, 91].

Инфекции, вызванные простейшими

Из простейших наиболее эпидемиологически значимыми являются возбудители лейшманиоза, токсоп-лазмоза и малярии [4]. Понятно, что именно этим паразитам посвящена основная часть исследований, проводимых в области иммунологии данных инфекций. Простейшие, в отличие от гельминтов, являют-

ся внутриклеточными паразитами. Так, безжгутико-вые формы лейшманий паразитируют в клетках кожи или внутренних органов (кожный или висцеральный лейшманиоз), что предполагает преимущество клеточного ответа, опосредованного Thl, и, соответственно, сомнительную роль Th2 и IgE-зависимых реакций в иммунной защите от этих микроорганизмов. Действительно, мыши разных линий по-разному чувствительны к заражению Leishmania major, что проявляется в развитии Thl-подобного ответа у мышей резистентных линий (C57BL/6 и др.) и ^^-подобного - у мышей чувствительных линий (BALB/c) [61,

62, 106, 120]. При этом у мышей линии BALB/c уровень общего IgE в крови был достоверно выше, чем у мышей оппозитной линии C57BL/6 [66].

Несколько иные особенности мышей разных линий установили при заражении их L. donovani (возбудитель висцерального лейшманиоза у человека). При данной инфекции выделили одну резистентную линию - CH3/HeJ и три чувствительные (среди них BALB/c) [93]. Межлинейные различия в течении инфекции тесно коррелировали со способностью Т-клеток селезенки продуцировать IFN-y до заражения и в начальную стадию инфекции. Максимальное количество IFN-y вырабатывалось у мышей резистентной линии CH3/HeJ, причем его высокая продукция поддерживалась в течение 30 дней инфекции. Напротив, у мышей BALB/c продукция IFN-y снижалась уже в острую фазу, что сопровождалось переходом инфекции в хроническую стадию. Нейтрализация эндогенного IL-4 in vivo вела к уменьшению концентрации сывороточного IgE, но не влияла на продукцию IFN-y и количество паразитов в печени и селезенке мышей BALB/c, инфицированных L.d. [93].

Сходные соотношения между типом развивающегося иммунного ответа и тяжестью клинических проявлений лейшманиоза наблюдаются у людей. У больных более легкой кожной формой лейшманиоза формируется Thl-ответ. В то же время тяжело протекающий висцеральный лейшманиоз ассоциирован с подавлением ответа Thl и активацией Th2 [32, 106]. В супрессии клеточно-опосредованного ответа у больных висцеральным лейшманиозом главную роль играют цитокины Th2 IL-4 и IL-10 [32].

Антитела класса IgE к антигенам лейшманий считают маркером активного процесса при висцеральном лейшманиозе [22]. Специфические IgE-антитела были найдены у всех 23 больных висцеральным лейшманиозом и ни у одного из 10 пациентов, субклинически инфицированных L.chagasi. После курса терапии уровни IgE-антител к L.chagasi значительно снижались [22].

Из простейших класса споровиков для человека наибольшее патогенное значение имеют плазмодии и токсоплазмы - внутриклеточные паразиты со сложным циклом развития [4]. Заражение мышей Plasmodium chabaudi вызывает у них активацию и Thl,

и Th2, в зависимости от фазы инфекции. При этом Thl-ответ развивается в раннюю фазу и обеспечивает раннюю защиту с участием NO, тогда как Th2 контролируют позднюю, антителозависимую защиту [106]. Найдены линейные различия иммунного ответа при повторном инфицировании Plasmodium chabaudi [67]. Эритроцитарная стадия малярии при повторном заражении Plasmodium chabaudi мышей линий BALB/c и C57BL/6 сопровождалась повышением уровня общего IgE. При этом клетки селезенки мышей BALB/c, активированные in vitro антигеном P.ch., синтезировали большие количества IL-4, что тесно коррелировало с значительным повышением уровня сывороточного IgE. Несмотря на слегка повышенный уровень IgE, у повторно инфицированных Plasmodium chabaudi мышей линии C57BL/6 клетки селезенки в аналогичных условиях опыта не секрети-ровали IL-4, но продуцировали IFN-y. Таким образом, при одинаковых схемах инфицирования Plasmodium chabaudi мыши линии BALB/c развивают ТЬ2-подобный, а мыши линии C57DL/6 - Thl-подобный иммунный ответ. В связи с этим ясно, что индукция IgE-антител при малярии у мышей регулируется генетически [67].

Люди, проживающие в эндемичных по малярии областях, постепенно приобретают иммунитет к этой инфекции. Установлено, что приобретенный иммунитет к P.falciparum включает и клеточно-опосредованные, и гуморальные механизмы защиты, и что Т-клетки регулируют механизмы обоих типов [136].У человека так же, как у мышей, были выделены функционально различные субпопуляции CD4+ Т-лимфо-цитов, специфичных к антигенам P.falciparum, но, в отличие от мышиных моделей, не было выявлено определенной связи между активацией Th различных фенотипов и ходом инфекции в стадии паразитемии [136]. Некоторые механизмы противомалярийного иммунитета могут участвовать в патогенезе заболевания. Так, депозиция IgE-содержащих иммунных комплексов в малых сосудах, возможно, ведет к локальной гиперпродукции TNF-a - фактора патогенеза тканевых повреждений при малярии [136].

Большинство людей, живущих на эндемичных по малярии территориях, имеют повышенные уровни общего IgE, причем до 5% общего пула составляют противомалярийные IgE-антитела [115]. Полагают, что повышенные концентрации общего IgE в крови больных малярией являются результатом превалирования Th2 над Thl в ходе иммуногенеза. Уровни общего IgE и IgE-антител значительно выше (а уровни IgG, напротив, ниже) у больных тяжелыми формами малярии (в том числе церебральной), что ставит вопрос об участии IgE в патогенезе малярии. Показано, что сыворотка больных малярией при наличии в ней IgE-содержащих иммунных комплексов индуцирует высвобождение TNF-a из моноцитов через перекрестное связывание CD23 на их поверхности. Таким

образом, IgE-антитела могут индуцировать локальную гиперпродукцию TNF-a, медиатора тканевых повреждений при малярии, в капиллярах и посткапил-лярных венулах - местах скопления паразита, участвуя тем самым в патогенезе тяжелых форм малярии [115].

Токсоплазмы в организме хозяина, в том числе человека, паразитируют внутриклеточно, где размножаются делением. Приобретенный токсоплазмоз у человека иногда дает клиническую картину острого инфекционного заболевания, но в большинстве случаев протекает бессимптомно [4]. При внутриутробной передаче от матери плоду через плаценту развивается врожденный токсоплазмоз, клинические формы которого также разнообразны. Резистентность к Toxoplasma gondii у мышей разных линий ассоциирована с ранней продукцией IFN-у и генерацией ЦТЛ [41].

Показано, что дестабилизация врожденного ток-соплазмоза у детей ассоциирована с переключением на ТЬ2-ответ и продукцией специфических IgE-ан-тител [83].

В заключение отметим, что в большинстве случаев при заражении лейшманиями или токсоплазмой прослеживается явное преимущество Thl-подобного иммунного ответа, с которым ассоциируется резистентность к заражению и легкая форма инфекции с быстрым ее разрешением. В то же время ТЬ2-подоб-ный ответ и IgE-зависимые реакции формируются у чувствительных к заражению особей и сопутствуют формированию тяжелых форм инфекции с хроническим течением. Противомалярийный иммунитет включает обе формы ответа, с фазовыми различиями баланса Thl/Th2 [67, 106, 136]. По-видимому, и общий IgE, и IgE-антитела играют определенную, но далеко еще не выясненную роль в патогенезе всех трех про-тозойных инфекций.

Инфекции, вызванные одноклеточными грибами

Наиболее распространенной грибковой инфекцией является кандидоз, который вызывает около 20 видов Candida. Главным возбудителем кандидоза у человека и поэтому наиболее изученным видом является Candida albicans [15]. Кандидоз относится к оппортунистическим инфекциям и поражает в основном лиц с нарушениями клеточного иммунитета и/ или фагоцитоза. Основную роль в очищении организма от С.а. выполняют профессиональные фагоциты - нейтрофилы и макрофаги, причем адгезия клеток гриба к макрофагам осуществляется прямо, через маннозосвязывающий рецептор макрофага, тогда как фагоцитоз Candida нейтрофилами возможен только с участием опсонинов - антител или компонентов комплемента [15].

Протективный ответ при кандидозах реализуется макрофагами в кооперации с Thl, продуцентами

IFN-y как главного медиатора активации фунгицидных систем макрофагов - реактивных производных кислорода и азота [15]. В самом деле, в экспериментах на линейных мышах установлено, что Thl осуществляют защиту, их наличие коррелирует с резистентностью мышей линий BALB/c и C57BL/6 к заражению Candida albicans, тогда как Th2 (IL-4 и IL-10) подавляют фунгицидное действие макрофагов и ней-трофилов и ассоциируются с чувствительностью мышей линии DBA/2 к заражению аттенуированным штаммом Candida albicans [106].

У больных кандидозом роль баланса Thl/Th2 в развитии различных клинических форм инфекции, в том числе глубокого кандидоза, достоверно не определена. Как при поверхностном, так и при глубоком кандидозе вырабатываются антитела классов IgM, IgG, IgA и IgE к маннанам клеточной стенки Candida albicans [15]. Доказана защитная роль антител класса IgM, а также секреторных IgA, препятствующих адгезии гриба к клеткам-мишеням. Антитела класса IgG выполняют роль опсонинов, обеспечивая фагоцитоз дрожжевых клеток нейтрофилами. Антитела класса IgE к маннанам и белкам Candida albicans находят и у больных кандидозами, и при бессимптомном носи-тельстве Candida albicans, однако их роль в защите от Candida albicans не установлена [15].

Сравнительно недавно было показано, что антиман-нановые антитела классов IgM, IgG, IgA и IgE синтезируются у большинства (70-85%) больных системным кандидозом, против 5-8% пациентов с отдельными очагами колонизации Candida albicans [135]. Антитела этих четырех изотипов в динамике острого системного кандидоза появляются практически одновременно, но снижение уровня антиманнановых IgG-антител происходит медленнее, чем антител всех остальных изотипов. Авторам не удалось обнаружить связи между вариациями динамики противокандидных антител и клиническим статусом инфицированных.

В целом, несомненна ключевая роль кооперации макрофагов с Thl в защите от инфицирования Candida albicans и в предотвращении развития системных микозов у инфицированных лиц. Однако кроме клеточных механизмов противогрибковой защиты у больных кандидозом развиваются гуморальные формы ответа, тоже противодействующие инфекции и зависящие от генерации антигенспецифических Th2. Так, по-видимому, под контролем Th2 осуществляется продукция антител к факторам патогенности Candida albicans, в том числе антител класса IgE [135].

Вирусные инфекции

Вирусы как внутриклеточные агенты индуцируют прежде всего клеточно-опосредованные реакции иммунной защиты, контролируемые Thl в альянсе с ЕК - источником раннего IFN-y, и макрофагами -продуцентами IL-12 и других провоспалительных

цитокинов [106]. Основными эффекторными клетками противовирусной защиты являются CD4+ и CD8+ ЦТЛ. Однако хорошо известна защитная роль противовирусных антител при повторном заражении, а также их участие в ограничении диссеминации вируса при хронической инфекции [60, 81, 117]. Эффективность антителозависимой клеточной цитотоксичности, а также недавно установленный факт внутриклеточной нейтрализации вируса антителами класса IgA [104] бесспорно свидетельствуют о значимости не только клеточной, но и гуморальной формы иммунной защиты при вирусных инфекциях.

На экспериментальной модели гриппа установлено, что с протекцией in vivo ассоциировано формирование Thl, но не Th2 клонов, специфичных к вирусу гриппа [106]. Более того, Th2 клоны, специфичные к вирусу простого герпеса (HSV), вызывают обострение HSV-индуцированного кератита у мышей [106].

У мышей разных линий, различающихся по чувствительности к ретровирусам, в частности, к вирусам мышиной лейкемии LP-BM5, развивается неодинаковый цитокиновый ответ и синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS) разной степени тяжести. В частности, у мышей чувствительной линии C57BL/6 в первую неделю после инфицирования CD4+ Т-клетки лимфоузлов и селезенки спонтанно продуцируют смесь цитокинов Thl и Th2 - IFN-y, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10. Позднее у них преобладает спонтанная или Con А-индуцированная продукция цитокинов Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10). Это сопровождается повышением в циркуляции общего IgE, развитием спленомегалии, лимфаденопатии и прогрессирующего AIDS [55].

В этой патологической экспансии лимфоцитов большую роль играют CD40-CD40L взаимодействия, что показано в экспериментах на мышах, дефицитных по CD40 сублиний, которые в аналогичных условиях не формируют лимфопролиферативной болезни и AIDS [149]. Неожиданным образом оказалось, что у CD40-дефицитных мышей при заражении LP-BM5 все же развивается тпергаммаглобулинемия и нарастает продукция IgE, свидетельствующая о переключении на ТЬ2-ответ. Очевидно, для генерации Th2 не является необходимым взаимодействие молекул CD40 и CD40L. Кроме того, как заключают авторы, главным патогенетическим звеном AIDS у мышей чувствительной линии являются избыточные контакты Т- и В-лимфоци-тов через взаимодействие молекул CD40-CD40L, вызывающие лимфопролиферативную болезнь, а не само по себе переключение на ТЬ2-ответ [149].

ВИЧ (ШУ)-инфекция у человека прогрессирует в ассоциации с переключением Thl на ThO/2, увеличением продукции IL-4 и общего IgE [40, 50, 106, 129]. У больных с гипер-IgE-подобным синдромом при HIV-инфекции при отсутствии в крови CD4+ Т-клонов выделили CD8+ или CD4 CD8' клоны, большинство из которых не синтезировали IFN-y и

имели низкую цитотоксическую активность. Эти клоны продуцировали in vitro большие количества IL-4 и IL-5 и оказывали помощь в синтезе IgE В-лимфоцитами [96]. Потеря цитотоксической активности CD8+ Т-клеток ведет к снижению противовирусной защиты, а усиление функций Th2 - к нарастанию уровня сывороточного IgE, эозинофилии и аллергическим проявлениям у части HIV-инфици-рованных лиц [96].

Патогенетическая роль специфических IgE-антител при СПИДе не доказана. Мало того, имеется наблюдение, свидетельствующее о благоприятном, практически бессимптомном течении врожденной HIV-инфекции у ребенка с первичным гипер-IgE синдромом. Авторы предполагают, что обнаруженные у него HIV-специфические IgE антитела (к антигенам gpl60, р24, р17 и рбб) представляют собой протективный механизм, направленный против репликации HIV. Однако, несмотря на доминирование продукции цитокинов Th2 CD4+ Т-клетками, у ребенка был выражен и ответ HIV-специфических ЦТЛ [126].

Повышенный уровень сывороточного IgE ассоциирован с ВИЧ-инфекцией в любой стадии, но наиболее высокие уровни общего IgE обнаруживаются у больных СПИДом. В целом, женщины имеют меньшие концентрации IgE, чем мужчины, независимо от стадии ВИЧ-инфекции [129]. Демонстрируя высокую чувствительность и специфичность метода, считают определение HIV-специфических IgE-антител эффективным способом диагностики ВИЧ-инфекции у взрослых [50]. У детей с перинатальной HIV-1 инфекцией повышенный уровень общего IgE (но не IgM, IgA и IgG) коррелирует с интенсивным спонтанным синтезом in vitro IL-6, снижением ФГА-индуцирован-ной продукции IL-2 in vitro, с уменьшением пула CD4+ Т-клеток и подъемом числа RNA копий HIV, а также с тяжестью заболевания [40].

Все эти сообщения свидетельствуют о значительной роли IgE-антител в патогенезе HIV-инфекции и об исключительной клинической информативности определения общего IgE и HIV-специфических IgE-антител у ВИЧ-инфицированных.

Вероятно, это объясняется тем, что сам вирус селективно активирует синтез IgE-антител в ходе ВИЧ-инфекции [43]. Показано, что HIV-1 (в равной мере моноцитотропный и лимфоцитотропный штаммы) и его оболочечные гликопротеины gpl20, gpl60 дозозависимо потенцируют продукцию IgE, вызванную IL-4, в нормальных мононуклеарах человека in vitro. При этом продукция IgM, IgA и IgG не изменяется под влиянием HIV или его антигенов [43]. Поскольку эффект отменяют ингибиторы NO-синтетазы, авторы предполагают, что гликопротеины HIV специфически усиливают продукцию IgE через активацию NO в клетках-мишенях.

Противовирусные IgE-антитела находили при бронхитах, вызванных респираторно-синтициальным

вирусом (RSV), чаще при острой форме, чем при хронической. Авторы наблюдали связь между наличием IgE-антител к RSV и развитием бронхоспазма. Однако высокое содержание IgE-антител на ранних сроках болезни наблюдали и при неосложненной RSV-инфекции у людей, не склонных к аллергическим реакциям. По-видимому, в патогенезе бронхообструк-тивного синдрома участвуют и другие, кроме IgE-антител, факторы [10]. К таким факторам можно отнести врожденную гиперреактивность бронхов [44]. У детей с тяжелой формой RSV-инфекции в острую фазу болезни обнаружили значительно меньшее число Т-лимфоцитов в крови и сниженный уровень mRNA для IFN-y в мононуклеарах крови, чем у детей с легкой формой RSV-инфекции [18]. Индукция RSV-специфических IgE-антител не зависела от уровня IFN-y в острую фазу инфекции, но коррелировала с его экспрессией в периоде реконвалесценции. Авторы полагают, что редуцированная экспрессия IFN-y в острую фазу болезни является важным фактором патогенеза тяжелых форм RSV-инфекции у детей и что выздоровление осуществляется при согласованном участии клеточных и гуморальных механизмов иммунной защиты.

У больных геморрагической лихорадкой с реналь-ным синдромом (HFRS) в плазме крови обнаружили не только специфические IgE-антитела, но и растворимый рецептор CD23, с прямой корреляцией между величиной этих показателей. Пик sCD23 приходился на первые трое суток болезни, что согласуется с важной ролью этого фактора в регуляции синтеза цито-кинов и IgE-антител. Повышенный уровень общего IgE (>300 ME/мл) зафиксировали лишь у 4 больных, тогда как IgE-антитела к вирусу-возбудителю -у всех 15 [20]. С другой стороны, подъем общего IgE у некоторых больных HFRS в первые дни болезни был значительно более выраженным, чем при других вирусных инфекциях (грипп, цитомегаловирусная инфекция или острый инфекционный мононуклеоз) [1]. Другие авторы описывают сходные результаты иммунологического обследования больных HFRS. У всех пациентов нашли повышенный уровень sCD23 и только у 5 из 28 - увеличение в крови концентрации общего IgE [100]. Уровень sCD23 положительно коррелировал с биохимическими параметрами (ACT, АЛТ, мочевина, а2-глобулин) в острую фазу HFRS. Авторы предлагают использовать данный показатель как прогностический фактор тяжести болезни [100].

Значение IgE-зависимых реакций в патогенезе острого инфекционного мононуклеоза иллюстрируют сообщения о значительном увеличении в крови больных CD23+ В-лимфоцитов и CD23+ моноцитов, а также sCD23 [52, 65].

В местности, эндемичной по заболеваемости лихорадкой Денгу (dengue), 89% из 168 обследованных лиц имели повышенные уровни общего IgE, причем более высокие показатели обнаружены у субъектов с

dengue-инфекцией в анамнезе, чем у неболевших [105]. Предполагают, что IgE-антитела могут участвовать в патогенезе лихорадки, вызванной bluetongue virus (BTV), так как в ходе этой инфекции повышается уровень сывороточного IgE. Действительно, у телят, зараженных BTV, обнаружили IgE, специфически связывающие структурные белки BTV - VP2, VP5 и VP7 [112].

Таким образом, при многих вирусных инфекциях формируются вирусспецифические IgE-антитела (ВИЧ-инфекция, RSV-инфекция, геморрагическая лихорадка с ренальным синдромом, BTV-инфекция), роль которых в патогенезе инфекции или в иммунной защите в достаточной мере еще не раскрыта. При многих инфекциях антигенспецифический IgE-ответ сопровождается значительным увеличением уровня общего IgE часто в прямой корреляции с тяжестью заболевания [40, 129]. Наши собственные наблюдения демонстрируют связь повышенных концентраций общего IgE с относительно большей тяжестью клинических проявлений острого инфекционного мононуклеоза (ВЭБ-инфекция) у детей [6].

Бактериальные инфекции

При бактериальных инфекциях эффективными индукторами синтеза IgE-антител являются экзотоксины [46, 99, 108, 109, 119, 124]. Неоднократно показана продукция IgE-антител к дифтерийному и столбнячному токсинам после иммунизации двойной или тройной вакцинами. В частности, через 3 недели после вакцинации мышей линии ВALB/c различными препаратами тройной дифтерийно-коклюшно-столбнячной вакцины (DTP) у них имелись антитела класса IgE и к дифтерийному (ДТ), и к столбнячному токсину (СТ), уровень которых значительно варьировал при сравнении 6 использованных вакцин, индуцирующих вполне сопоставимый IgG-ответ на те же антигены [108]. При этом IgE-ответ на ДТ прямо коррелировал с титром IgGl и обратно - с титром IgG2 антител той же специфичности. Различия IgE-ответа не были связаны с действием гидроокиси алюминия, входящей в состав адсорбированных вакцин. У детей, в 10-летнем возрасте ревакцинированных двойной вакциной DT, адсорбированной или неадсорби-рованной, IgE-антитела к ДТ и СТ возникали в 92-94% случаев (против 3-14% до ревакцинации) и еще обнаруживались спустя 2 года - в 82 и 67% случаев соответственно [99]. Авторы отмечают неожиданно длительное поддержание IgE-ответа, вызванного повторным введением вакцины DT. Нами установлено, что при дифтерии зева у ранее вакцинированных АДСМ детей синтезируются IgE-антитела к ДТ, в бифазной зависимости от уровня общего IgE [7]. Предполагают, что поликлональные IgE функционируют как фактор регуляции специфического IgE-ответа. Эта функция может осуществляться путем связывания

CD23 с последующим изменением функций CD23+ клеток (моноцитов, В-лимфоцитов) [2]. Конститутивный уровень продукции общего IgE влияет также на образование антител других классов, например, IgG. Так, повышенные концентрации сывороточного IgE оказались ассоциированными с редуцированным ан-тительным ответом при иммунизации детей DTP вакциной [118].

У детей, иммунизированных тройной вакциной DTP, обнаружены также IgE антитела к коклюшному токсину (КТ) - в 18 % случаев при первичной и в 86 % случаев при повторной вакцинации [46]. Не выявили различий выраженности IgE-ответа у детей с аллергическими заболеваниями по сравнению со здоровыми детьми. Дети с локальными реакциями имели значительно более высокие уровни IgE-анти-тел к КТ и IgG-антител к ДТ, чем дети без локальных реакций. Локальные реакции чаще развивались при повторной, чем при первичной вакцинации - у 21% детей против 5% [46].

В эксперименте установлено, что иммунная защита при коклюше наряду с антителообразованием включает клеточно-опосредованный иммунитет к Bordetella pertussis [124]. В подтверждение этому показано, что бесклеточная коклюшная вакцина (Ра) индуцирует у детей генерацию Т-клонов, которые секретируют ци-токины Thl и Th2 типов. Клеточноопосредованный иммунитет к антигенам В. pertussis обнаружен у большинства детей (4-6 лет) через 3-4 г после вакцинации Ра. В ответ на стимуляцию антигеном in vitro моно-нуклеары периферической крови большинства детей секретировали IFN-y и лишь у немногих детей - IL-5. Однако после ревакцинации мононуклеары крови, стимулированные антигеном in vitro, секретировали в больших количествах IL-5, но не IFN-y. Более того, в плазме крови оказались повышенными уровни IL-4 и IL-5, при сниженных концентрациях IFN-y. В соответствии с этим после ревакцинации обнаружили значительно более высокие количества КТ-специфи-ческих IgE-антител, чем после первичной вакцинации Ра. IgE-ответ у здоровых детей и детей с атопией был сопоставим и не сопровождался увеличением продукции IgE к бытовым аллергенам [124].

Сравнение IgE-ответа на КТ при коклюше и первичной иммунизации двумя видами коклюшной вакцины (бесклеточной и цельноклеточной) дало следующие результаты: KT-специфические IgE были обнаружены у 30% больных, у 24% привитых бесклеточной и только у 3% детей, иммунизированных цельноклеточной вакциной [109].

Эффективными индукторами антител класса IgE являются энтеротоксины, из которых наиболее изучен холерный токсин (XT). Выраженный IgE-ответ на XT наблюдали у 90-95% больных холерой (Бангладеш). Большинство (83%) пациентов из той же местности, больных диарреей, вызванной энтероток-сигенной Escherichia coli, также имели IgE-антитела к

ХТ [119]. Эти же авторы сравнили уровень общего IgE и ХТ-специфических IgE-антител у добровольцев двух этнических групп, иммунизированных per os вакциной Vibrio cholerae 01. Оказалось, что 80 % волонтеров из Северной Америки имели IgE-антитела к ХТ, тогда как ни один из вакцинированных шведов не сформировал достоверного IgE-ответа на ХТ. Наибольшие концентрации общего IgE наблюдали у жителей Бангладеша, больных или здоровых, а наименьшие - у шведских волонтеров [119]. У мышей В ALB/ с, интраназально иммунизированных столбнячным анатоксином в комбинации с ХТ, развивалась тяжелая воспалительная реакция в легких, которая могла быть результатом активации Th2 мукозальным адъювантом - ХТ [128]. Об активации Th2 свидетельствует доминирование антител изотипов IgGl и IgE в ответе на оба антигена - СТ и ХТ.

В эксперименте на телятах изучали способность четырех коммерческих вакцин Haemophilus somnus индуцировать IgE-ответ [123]. Низкие уровни специфических IgE были обнаружены у всех животных до введения вакцины, однако все 4 использованных для иммунизации препарата индуцировали IgE-ответ, значительно превышающий контрольный уровень. Продукция IgE-антител к H. somnus возрастала уже на 14-е сутки после вакцинации, сохраняясь на повышенном уровне до 45 дня [123].

Резистентность к Mycobacterium tuberculosis находится под полигенным контролем, при этом регуляция осуществляется на уровне макрофагов и Т-кле-точного ответа [И]. Показано, что у больных туберкулезом благоприятное течение болезни сопряжено с высокой ГЗТ к туберкулину и низким уровнем анти-телообразования, тогда как при тяжелых формах соотношение этих реакций противоположное [11].

В последние годы появились отдельные сообщения об обнаружении антигенспецифических IgE у больных туберкулезом. Установлено, что уровни общего и антигенспецифического IgE значительно выше у пациентов с туберкулезом легких, чем у больных с туберкулезом лимфоузлов или у здоровых лиц из той же эндемической местности [75]. Наличие IgE в лик-воре чаще отмечали при менингите туберкулезной, чем иной этиологии [8]. После успешного лечения туберкулеза концентрации общего IgE в крови больных значительно снижались. При этом у пациентов уровни IgE обратно коррелировали с выраженностью ГЗТ к туберкулину [19].

Увеличение концентрации общего IgE отмечено и при других инфекциях, в частности, при клещевом боррелиозе у детей [9]. Автору не удалось выявить какой-либо взаимосвязи между уровнем IgE и клинической формой инфекции.

Таким образом, при бактериальных инфекциях (или вакцинации) закономерно возникают антитела класса IgE к экзотоксинам (дифтерийному, столбнячному, коклюшному, холерному). Как правило, при

повторном воздействии антигена ^Е-ответ значительно превышает первичный, достигая диагностического уровня у большинства ревакцинированных лиц. Эффект усиления связан с активацией ТЬ2, что иллюстрирует переключение синтеза цитокинов с ПТ"^-у на 1Ь-4 и 1Ь-5 [124]. ^Е-антитела могут вырабатываться и к антигенам клеточной стенки бактерий [75, 123]. Однако в настоящее время остается неясной роль ^Е-антител в патогенезе инфекций и/или в протек-тивном противобактериальном иммунитете.

Заключение

Резюмируя все вышесказанное, можно заключить, что продукция антител класса ^Е является широко распространенным феноменом при инфекционных процессах любой этиологии. Появление ^Е антител и усиление поликлонального ^Е-ответа считают маркером экспансии ТЬ2 [35, 47, 55, 63, 72, 106,

139, 149]. В связи с этим можно ожидать, что ^Е-антитела играют различную роль в патогенезе инфекций, разрешающихся с помощью различных механизмов иммунной защиты и воспаления, контролируемых ТЫ- или ТЬ2-подобными клонами активированных Т-клеток.

В самом деле, сведения о защитных функциях ^Е-антител относятся, в основном, к противогель-минтному иммунитету с доминирующим ТЬ2-ответом [30, 31, 86, 91, 110, 134]. Однако ^Е-антитела могут участвовать не только в антивирусном, но и в противоопухолевом иммунитете [85, 126]. Так, в эксперименте введение малых доз тумор-специфичес-ких ^Е-антител задерживало рост опухолевого ксе-нотрансплантата [85]. С другой стороны, указания на возможную патогенетическую роль ^Е-антител также относятся и к паразитарным, и к вирусным инфекциям [1, 20, 29, 136].

Вероятно, ^Е-антитела, модулирующие активность клеток иммунной системы через собственные рецепторы I или II типа, способны играть роль как триггера, так и регулятора воспалительных реакций при инфекциях самой разной этиологии. ^Е-зави-симые механизмы элиминации патогена (дегрануляция тучных клеток и базофилов, цитотоксичность моноцитов, эозинофилов и тромбоцитов) несут в себе элемент повреждения окружающих тканей, точно так же, как иммунное воспаление ТЫ-типа с участием ЦТЛ одновременно является гарантом защиты при ряде инфекций и механизмом патогенеза локальных симптомов заболевания. По-видимому, не менее важны для иммунного ответа регуляторные функции ^Е-антител - способность облегчать представление антигена Т-клеткам, усиливать антителообразование, стимулировать продукцию провоспалительных или антивоспалительных цитокинов Есе11+ клетками [26, 57,84,102,138]. Эти эффекты, в зависимости от конкретных условий взаимодействия возбудителя с мак-

роорганизмом, могут усиливать или ослаблять локальные воспалительные реакции, тем самым усугубляя или облегчая клинические симптомы заболевания [26, 57].

Множество наблюдений связывают наличие IgE-антител и повышение уровня общего IgE с тяжестью инфекционного процесса [6, 22, 35, 40, 55, 66, 75, 83,

115, 119, 129, 135, 149]. Можно предположить, что при тяжелых инфекциях, развивающихся у индивидуумов с повышенной чувствительностью к возбудителю, в регуляцию IgE-ответа включаются стрессор-ные нейрогормональные факторы. Гормоны, как это показано для кортизола, облегчают переключение на синтез IgE [76] или обеспечивают (гормон роста) автономный, IL-4- и IL-13-независимый путь переключения, не контролируемый к тому же а- и IFN-y [90].

Особое значение для практики клинической инфекционной иммунологии имеет выяснение функций общего IgE, уровень которого контролируется несколькими генами, сцепленными с генами ряда цитокинов и мембранных рецепторов [17, 24, 53, 54, 125]. По-видимому, уровень сывороточного IgE является маркером генетически обусловленного типа иммунной реактивности, который отражает вероятный баланс Thl/Th2 в ответе на антигены различных возбудителей [125]. Большой интерес вызывают сообщения о благоприятной роли высокого уровня конститутивной продукции IgE: при гельминтозах [28], ВИЧ-инфекции [126] или хроническом обструктивном бронхите [121]. Эти факты могут свидетельствовать об участии неспецифических IgE в регуляции иммунного ответа и реакций воспаления при данных заболеваниях.

Мысль об иммунорегулирующих функциях поликлональных IgE, осуществляемых через специфические клеточные рецепторы, была высказана уже давно [2]. С тех пор правомерность этой гипотезы подтверждена многими фактами, демонстрирующими значение уровня конститутивной продукции общего IgE в развитии антительного ответа и/ или в формировании особенностей клинического течения инфекционного процесса [6, 7, 40, 55, 75,

118, 129].

Список литературы

1. Алексеев O.A., Суздальцев А.А., Ефратова Е.С. Иммунные механизмы в патогенезе геморрагической лихорадки с ренальным синдромом // Тер.архив.-

1998.-Т. 70.-N 11.-С.39-42.

2. Беклемишев Н.Д. Т-хелпер 2 - ключевая клетка противометазойного иммунитета и реакции аллергии немедленного типа // Иммунология.-1995.-N 5.-С.4-8.

3. Бережная Н.М., Ялкут С.И. Биологическая роль иммуноглобулина Е. - Киев: Наукова думка, 1983. -136 с.

4. Генис Д.Е. Медицинская паразитология. - М.: Медицина, 1979. - 344 с.

5. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. - М., 1998. - 252 с.

6. Железникова Г.Ф., Васякина Л.И., Монахова Н.Е., Павленко М.А., Новожилова Е.В., Попова H.A., Родионова О.В. Апоптоз и иммунный ответ у детей с острым инфекционным мононуклеозом // Иммунопатология, аллергология, инфектология - 2000. - N

4. - С. 87-94.

7. Железникова Г.Ф., Мельникова A.B., Монахова Н.Е., Новожилова Е.В., Кветная A.C., Родионова О.В. Изотипический спектр антител к дифтерийному токсину при четырех уровнях (типах) иммунного ответа у ранее вакцинированных детей, переносящих дифтерию // Иммунология. - 2000. -N 6. - С. 29-33.

8. Инсанов А.В., Фейзуллаева H.A. Гуморальный и клеточный иммунитет при менингитах различной этиологии // Проблемы туберкулеза. - 2000. - N 2. -

С. 21-23.

9. Ковтун О.П. Клинико-патогенетические закономерности, пути оптимизации лечения и прогноза клещевого энцефалита и боррелиоза у детей. Авто-реф. дисс....д.м.н. - Екатеринбург, 1997.

f0. Кривицкая В.З., Александрова H.A., Похазни-кова М.А. Анти-РС-вирусный IgE при респираторно-синцитиально-вирусной инфекции у взрослых пациентов с осложненным течением бронхита // Ж. микробиол. - 1998. - N 4. - С. 56-61.

11. Литвинов В.И., Гергерт В.Я., Мороз А.М. Иммунология туберкулеза: современное состояние проблемы // Рос. Вестник АМН. - 1997. - N 7. - С. 8-11.

12. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия // Им-мунология.-1999. - N 5. - С. 5-9.

13. Прилуцкий А.С., Сохин А.А., Ходаковский А.В. и др. Уровни IgE в сыворотке крови доноров и детей и их ассоциации с некоторыми антигенами главного комплекса гистосовместимости // Иммунология. -1992. - N 1. - С. 28-30.

14. Проскуряков С.Я., Бикетов C.H., Иванников А.И., Скворцов В.Г. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций // Иммунология.

- 2000. - N 4. - С. 9-20.

15. Сергеев А.Ю. Иммунитет при кандидозе // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -1999.-N1,-С. 91-99.

16. Чекнев С. Б. Эффекторы естественной цитотоксичности в нецитотоксических регуляторных взаимодействиях // Иммунология,-1999.-N6.-С.25-36.

17. Abbas A., Murphy K., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes //Nature. - 1996. - Vol. 383. -P. 787-793.

18. Aberle J., Aberle S., Dworrak M., Mandl C., Rebhandl W., Vollnhofer G., Kundi M., Popow-Kraupp T. Reduced interferon-gamma expression in peripheral blood mononuclear cells of infants with severe respiratoiy

syncytial vims disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med.

- 1999. - Vol. 160. - P. 1263-1268.

19. Adams J., Scholvinck E., Gie R„ Potter P., Beyers N., Beyers A. Decline in total serum IgE after treatment for tuberculosis // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 2030-2033.

20. Alexeev O., Linderholm M., Elgh F. et al. Increased plasma levels of soluble CD23 in haemorragic fever with renal syndrome; relation to virus-specific IgE // Clin. Exp. Immunol. - 1997. - Vol. 109. - P.351-355.

21. Arias M., Rey Nores J., Vita N., Stelter F., Borysiewicz L., Ferrara P., Labeta M. // The mechanisms controlling activation of naive B cells, their proliferation, Ag receptor affinity maturation, isotype switching, and their fate as memory or plasma cells is not fully elucidated // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164. - P. 3480-3486.

22. Atta A., D’Oliveira, Carrea J., Atta M., Almeida R., Charvalho B. Anti-leishmanial IgE antibodies: a marker of active disease in visceral leishmaniasis // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1998. - Vol. 59. - P. 426-430.

23. Bacharier L., Geha R. Regulation of IgE synthesis: the molecular basis and implications for clinical modulation // Allergy Asthma Proc. - 1999. - Vol. 20. -P. 1-8.

24. Baldini M., Lohman I., Halonen M., Erickson R., Holt P., Martinez F. A polymorphism in the 5’flanking region of the CD 14 gene is associated with circulating soluble CD14 levels and with total serum immunoglobulin E // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1999. - Vol. 20. -P. 976-983.

25. Bank I., Reshef A., Beniaminov M„ Rosenthal E., Rechavi G., Monselise Y. Role of gamma/delta T cells in a patient with CD4+CD3- lymphocytosis, hypereosinophilia, and high levels of IgE // J. Allergy and Clin. Immunol. - 1998. - Vol. 102. - P. 621-630.

26. Becherel P., LeGoff L., Frances C. et al. Induction of IL-10 synthesis by human keratinocytes through CD23 ligation, a cyclic adenosine 3’5’-monophosphate-dependent mechanism // J. Immunol. - 1997. - Vol.

159. - P. 5761-5765.

27. Bjorck P., Larsson S., Andang M., Ahriund-Richter L., Paulie S. IL-6 antisense oligonucleotides inhibit IgE production in IL-4 and anti-CD40-stimulated human B-lymphocytes // Immunol. Lett. -

1998. - Vol. 61. - P. 1-5.

28. Bloch P., Simonen P. Immunoepidemiology of Dracunculus medinensis infections. I. Antibody responses in relation to infection status // Am. J. Trop. Med. Hyg.

- 1998. - Vol. 59. - P. 978-984.

29. Bruschi F., Pozio E., Watanabe N., Gomez-Morales M., Ito M., Huang Y., Binaghi R. Anaphylactic response to parasite antigens: IgE and IgGl independently induce death in Trichinella-infected mice // Int. Arch. Allergy Immunol. - 1999. - Vol. 119. - P. 291-296.

30. Bueno E., Vaz A., Machado L., Livramento J. Neurocysticercosis: detection of IgG, IgA and IgE antibodies in cerebrospinal fluid, serum and saliva samples by ELISA

with Taenia solium and Taenia crassiceps antigens // Arq. Neuropsiquiatr. - 2000. - Vol. 58. - P. 18-24.

31. Butterworth A. Immunological aspects of human schistosomiasis // Brit. Med. Bull. - 1998. - Vol. 54. -P. 357-368.

32. Carvalho E., Bacellar O., Browhell C. et al. Restoration of IFN-y production and lymphocyte proliferation in visceral Leishmaniasis // J. Immunol.-

1994.-VoL152.-P.5949-5956.

33. Cerutti A., Zan H., Schaffer A. et al. CD40 Ligand and appropriate cytokines induce switching to IgG, IgA, and IgE, and coordinated germinal center and plasmacytoid phenotypic differentiation in a human monoclonal IgM+IgD+ B cell line // J. Immunol. - 1998. -Vol. 160. - P. 2145-2157.

34. Cetre C., Pierrot C., Maire E., Capron A., Khalife J. Interleukin-13 and IgE production in rat experimental schistosomiasis // Eur. Cytokine Netw.- 2000. - Vol.ll.

- P. 241-249.

35. Chiaramonte M., Schopf L., Neben T., Cheever A., Donaldson D., Wynn T. IL-13 is a key regulatory cytokine for Th2 cell-mediated pulmonary granuloma formation and IgE responses induced by Schistosoma mansoni eggs // J.Immunol.-1999.-Vol.l62. - P. 920-930.

36. Cui J., Watanabe N., Kawano T., Yamashita M., Kamata T., Shimizu C., Koike J., Koseki H„ Tanaka Y., Taniguchi M., Nakayama T. Inhibition of T helper cell type 2 cell differentiation and immunoglobulin E response by ligand-activated Val4 natural killer T cells //J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190. - P. 783-792.

37. De Boer B., Kruize Y., Yazdanbakhsh M. In vitro production of IgG4 by peripheral blood mononuclear cells (PBMC): the contribution of commited B cells // Clin. Exp. Immunol. - 1998. - Vol. 114. - P. 252-257.

38. Defrance T., Carayon P., Billian G. et al. IL-13 is a B cell stimulating factor // T. Exp. Med. - 1994. - Vol. 179. - P. 135-143.

39. Delespresse G., Sarfati M., Wu C. et al. The low-affinity receptor for IgE // Immunol. Rev. - 1992. -Vol. 125. - P. 77-83.

40. De Martino M., Rossi M., Azzari C., Chiarelli F., Galli L., Vierucci A. IL-6 synthesis and IgE overproduction in children with perinatal human immunodeficiency virus-type 1 infection // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 1999. - Vol. 82. - P. 212-216.

41. Denkers E., Yap G., Schartonkersten T. et al. Perforin-mediated cytolysis plays a limited role in host resistance to Toxoplasma gondii //J. Immunol. - 1997.

- Vol. 159. - P. 1903-1908.

42. De Sanctis G., MacLean J., Qin S., Wolyniec W., Grasemann H., Yandava C., Jiao A., Noonan T., Stein-Streilein J., Green F., Drazen J. Interleukin-8 receptor modulates IgE production and B-cell expansion and trafficing in allergen-induced pulmonary inflammation //J. Clin. Invest. - 1999. - Vol. 103. - P. 507-515.

43. Dugas N., Dereiddre-Bosqet N., Goujard C., Dormont D., Tardieu M., Delfraissy J. Role of nitric oxide

in the promoting effect of HIV type 1 infection and of gpl20 envelope glycoprotein on IL-4-induced IgE production by normal human mononuclear cells // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2000. - Vol. 16. - P 251-258.

44. Dutau G., Micheau P., Rittie J., Juchet A., Ranсe

F., Bremont F. Relationship between respiratory syncytial virus bronchiolitis and asthma // Arch. Pediatr. - 2000.

- Vol. 7. - P. 536-543.

45. Eastmond N., Banks E., Coleman J. Nitric oxide inhibits IgE-mediated degranulation of mast cells and is the principal intermediate in IFN-y-induced suppression of exocytosis // J. Immunol. - 1997. - Vol. 159. - P. 1444-1450.

46. Edelman K„ Malmstrom K., He Q., Savolainen J., Terho E., Mertsola J. Local reactions and IgE antibodies to pertussis toxin after acellular diphtheria-tetanus-pertussis immunization // Eur. J. Pediatr. - 1999. - Vol.

158. - P. 989-994.

47. Ehigiator H., Stadnyk A., Lee T. Extract of Nippostrongylus brasiliensis stimulates polyclonal type-2 immunoglobulin response by inducing de novo class switch // Infect. Immunol. - 2000. - Vol. 68. - P. 4913-4922.

48. Farah I., Johansson M., Lovgren-Bengtson K., Hau J. Schistosoma mansoni in mice: the pattern of primary cercarial exposure determines whether a secondary infection post-chemotherapy elicits a Thl or Th2-associated immune response // Scand. J. Immunol. - 2000. -Vol. 51.-P. 237-243.

49. Faulkner H., Renauld J., Van Snick J., Grencis R. IL-9 enhances resistance to the intestinal nematode Trichuris muris // Infect. Immunol. - 1998. - Vol. 66. -P. 3832-3840.

50. Fletcher M., Miguez-Burbano M., Shor-Posner G„ Lopez V., Lai H., Baum M. Diagnosis of human immunodeficiency virus infection using an IgE-based assay // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2000. - Vol. 7. -P. 55-57.

51. Fremeaux-Bacchi V., Fischer E., Lecoanet-Henchoz S., Mani J., Bonnefoy J., Kazatchkine M. Soluble CD21 (sCD21) forms biologically active complexes with CD23: sCD21 is present in normal plasma as a complex with trimeric CD23 and inhibits soluble CD23-induced IgE synthesis by B cells // Int. Immunol. - 1998. - Vol.

10. - P. 1459-1466.

52. Furukawa S., Motonashi T., Matsubara T. et al. Increased expression of CD23 on peripheral blood B cells and macrophages/monocytes during acute infectious mononucleosis //J. Infect. Dis. - 1992. - Vol. 166. - P. 691-692.

53. Gao P., Mao X., Baldini M., Roberts M., Adra C., Shirakawa T., Holt P., Martinez F., Hopkin J. Serum total IgE levels and CD 14 on chromosome 5q31 // Clin. Genet. - 1999. - Vol. 56. - P. 164-165.

54. Gao P., Mao X., Joanguy E., Pallier A., Doffinger R., Tanaka Y., Nakashima H., Otsuka T., Roberts M., Enomoto T., Dake Y., Kawai M., Sasaki S., Shaldon S.,

Coull P., Adra C„ Niho Y., Casanova J., Shirakawa T., Hopkin J. Nonpathogenic common variants of IFNyRl and IFNyR2 in association with total serum IgE levels // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. - Vol. 263.

- P. 425-429.

55. Gazzinelli R., Makino M., Chattopadhyay S. et al. CD4+ subset regulation in viral infection: preferential activation of Th2 cells during progression of retrovirus-induced immunodeficiency in mice //J. Immunol. - 1992. -Vol. 148.-P. 182-192.

56. Geiger S., Graeff-Teixeira C., Soboslay P., Schulz-Key H. Experimental Angiostrongylus co-staricensis infection in mice: immunoglobulin isotype responses and parasite-specific antigen recognition after primary low-dose infection // Parasitol. Res. - 1999. - Vol. 85. - P. 200-205.

57. Gosset P., Tillie-Leblond I., Oudin S., Parmentier O., Wallaert B., Joseph M., Tonnel A. Production of chemokines and proinflammatory and antiinflammatory cytokines by human alveolar macrophages activated by IgE receptors // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. -Vol. 103. - P. 289-297.

58. Grasemann H., Yandava C., Storm van’s Gravesande K., Deykin A., Pillari A., Ma J., Sonna L., Lilly C., Stampfer M., Israel E., Silverman E., Drazen J. A neuronal NO synthase (NOS1) gene polymorphism is associated with asthma // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 272. - P. 391-394.

59. Graves P., Kabesch M., Halonen M., Holberg C., Baldini M., Fritzsch C., Weiland S., Erickson R., von Mutius E., Martinez F. A cluster of seven tightly linked polymorphisms in the IL-13 gene is associated with total serum IgE levels in three populations of white children // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105. - P. 506-513.

60. Groothius J., Simoes E., Levin M. et al. Prophylactic administration of RSV immune serum globulin to high-risk infants and young children // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 1524-1530.

61. Guery J., Galbiati F., Adorini L. Non-MHC-linked Th2 cell development induced by soluble protein administration predicts susceptibility to Leishmania major infection // J. Immunol. - 1997. - Vol. 159. - P. 2147-2153.

62. Guler M., Jacobson N., Gubler U., Murphy K. T cell genetic background determines maintenance of IL-12 signaling. Effects on BALB/c and B.10.D2 The cell type 1 phenotype development //J. Immunol. - 1997. -Vol. 159. - P. 1767-1774.

63. Harris N., Peach R., Ronchese F. CTLA4-Ig inhibits optimal Th2 cell development but not protective immunity or memory response to Nipponstrongylus brasiliensis // Eur. J. Immunol. - 1999. - Vol. 29. - P. 311-316.

64. Hasbold J., Hong J., Kehry M., Hodgkin P. Integrating signals from IFN-y and IL-4 by B cells: positive and negative effects on CD40L-induced

proliferation, survival, and division-linked isotype switching to IgGl, IgE, and IgG2a // J. Immunol. -

1999. - Vol. 163. - P. 4175-4181.

65. Hashimoto S., Takei M., Gon Y. et al. Elevation of soluble CD23 in sera from patients with infectious mononucleosis // J. Med. Virol. - 1997. - Vol. 53. - P. 384-387.

66. Heinzel F., Rerko R., Hatam F., Locksley R. IL-

2 is necessary for the progression of Leishmaniasis in susceptible murine hosts //J. Immunol-1993,- Vol. 150.

- P.3924-3933.

67. Helmby H., Troye-Blomberg M. Differential IgE and cytokine responses in BALB/c and C57B1/6 mice during repeated infections with blood-stage Plasmodium chabaudi malaria // Parasite Immunol. - 2000. - Vol.

22. - P. 185-190.

68. Hessel E., Cruikshank W., Van Ark J. et al. Involvement of IL-16 in the induction of airway hyperresponsiveness and up-regulation of IgE in a murine model of allergic asthma // J. Immunol. - 1998. - Vol.

160. - P. 2998-3005.

69. Hizawa N., Freidhoff L., Ehrlich E., Chiu Y., Duffy

D., Schou C., Dunston G„ Beaty T., Marsh D., Barnes K., Huang S. Genetic influences of chromosomes 5q31-q33 and 1 lql3 on specific IgE responsiveness to common inhaled allergens among African American families // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - Vol. 102. - P. 449-453.

70. Hizawa N., Yamagushi E., Jinushi E., Kawakami Y. A common FceRIB gene promoter polymorphism influences total serum IgE levels in a Japanese population // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 161. -P. 906-909.

71. Hofstra C., Van Ark I., Hofman G., Kool M., Nijkamp F., Van Oosterhout A. Prevention of Th2-like cell responses by co-administration of IL-12 and IL-18 is associated with inhibition of antigen-induced airway hyperresponsiveness, eosinophilia, and serum IgE levels //J. Immunol. - 1998. - Vol. 161. - P. 5054-5060.

72. Holland M., Harcus Y., Riches P., Maizels R. Proteins secreted by the parasitic nematode Nippostrongylus brasiliensis act as adjuvants for Th2 responses // Eur. J. Immunol. - 2000. - Vol. 30. - P. 1977-1987.

73. Hoshino T., Yagita H., Ortaldo J., Wiltrout R., Young H. In vivo administration of IL-18 can induce IgE production through Th2 cytokine induction and up-regulation of CD40L (CD154) expression on CD4+ T cells // Eur. J. Immunol.- 2000. - Vol.30. - P. 1998-2006.

74. Huntley J., Schalling H., Kooyman F., Mackellar A., Jackson F., Smith W. IgE antibody during infection with the ovine abomasal nematode Teladorsagia circumcincta: primary and secondary responses in serum and gastric lymph of sheep // Parasite Immunol. -1998. -Vol. 20.-P. 565-571.

75. Hussain R, Toossi Z., Hasan R., Jamil B., Dawood G., Ellner J. Immune response profile in patients with active

tuberculosis in a BCG vaccinated area // Southeast Asian J. Trap. Med. Public Health. - 1997. - Vol. 28. - P. 764-773.

76. Jabara H., Loh R., Ramesh N. et al. Sequential switching from (X to e via y4 in human B cells stimulated with IL-4 and hydrocortisone // J. Immunol. - 1993. -Vol. 151. - P. 4528-4533.

77. Jankovic D., Kullberg M., Dombrowicz D. et al. FceRl-deficient mice infected with Schistosoma mansoni mount normal Th2-type responses while displaying enhanced liver pathology //J. Immunol. - 1997. - Vol. 159. - P. 1868-1875.

78. Jeannin P., Lecoanet-Henchoz S., Delneste J., GauchatJ., BonnefoyJ. Alpha-1 antitrypsin up-regulates human B cell differentiation selectively into IgE- and IgG4-secreting cells // Eur. J. Immunol. - 1998. - Vol.

28. - P. 1815-1822.

79. Jelinek D. Regulation of B lymphocyte differentiation // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2000.

- Vol. 84. - P. 375-385.

80. Jenmalm M., Aniansson-Zdolsek H., Holt P., Bjorksten B. Expression of and responses to CD2 and CD3 in 18-month-old children with and without atopic dermatitis // Pediatr. Allergy Immunol. - 2000. - Vol.

11.-P. 175-182.

81. Jonjic S., Pavic J., Polic B. et al. Antibodies are not essential for the resolution of primary cytomegalovirus infection but limit dissemination of reccurent virus // J. Exp. Med. - 1994. - Vol. 179. - P. 1713-1718.

82. Jung S., Siebenkotten G., Radbruch A. Frequency of IgE class switching is autonomously determined and independent of prior switching to other classes //J. Exp. Med. - 1994. - Vol. 179. - P. 2023-2026.

83. Kahi S., Cozon G., Pinon J., Greenland T., Wallon M., Al Kurdi M., Ferrandiz J., Peyron F. A switch towards Th2 during serological rebound in children with congenital toxoplasmosis // Clin. Exp. Immunol. - 1999. -Vol. 117.-P. 524-528.

84. Katoh N., Kraft S., Wessendorf J., Bieber T. The high-affinity IgE receptor (FceRl) blocks apoptosis in normal human monocytes // J. Clin. Invest. - 2000. -Vol. 105. - P. 183-190.

85. Kershaw M., Darcy P., Trapani J., MacGregor D., Smyth M. Tumor-specific IgE-mediated inhibition of human colorectal carcinoma xenograft growth // Oncol. Res. - 1998. - Vol. 10. - P. 133-142.

86. Khalil H., Abd el Baki M., Abd el Mawla M., Maklad K., Sharaf S., Saad A. Interleukin-4, IgE and IgA and resistance to re-infection with Schistosoma haematobium before and after chemotherapy //J. Egypt Soc. Parasitol. - 1999. - Vol. 29. - P. 395-408.

87. Kim H., Lee Y. Role of TGF-|3 1 on the IgE-dependent anaphylaxic reaction // J. Immunol. - 1999.

- Vol. 162. - P. 4960-4965.

88. Kim T., Kim K., Shin B., Hwang S. Efficient induction of an antigen-specific, Th type 1 immune response by IL-12-secreting fibroblasts // Immunology.

- 2000. - Vol. 100. - P. 203-208.

89. Kimata H., Yoshida A., Ishioka C. et al. Interleukin 8 selectively inhibits IgE production induced by IL-4 in human B cells //J.Exp.Med.-1992.-Vol.l76. - P. 1227-1233.

90. Kimata H., Fujimoto M. Growth hormone and insulin-like growth factor 1 induce IgE and IgG4 production by human B cells //J. Exp. Med. - 1994. -Vol. 180. - P. 727-732.

91. Kong Y., Ito A., Yang H., Chung Y., Kasuya S., Kobayashi M., Liu Y., Cho S. Immunoglobulin G subclass and IgE responses in human paragonimiases caused by three different species // Clin. Diagn. Lab. Immunol. -

1998. - Vol. 5. - P. 474-478.

92. Kulig M., Tacke U., Forster J., Edenharter G., Bergmann R., Lau S., Wahn V., Zepp F., Wahn U. Serum IgE levels during the first 6 years of life // J. Pediatr. -

1999. - Vol. 134. - P. 453-458.

93. Lehmann J., Enssle K., Lehmann I., Emmendorfer

A., Lohmann-Matthes M. The capacity to produce IFN-y rather than the presence of IL-4 determines the resistance and the degree of susceptibility to Leishmania donovani infection in mice //J. Interferon Cytokine Res.-

2000. - Vol. 20. - P. 63-77.

94. MacGlashan D., Schroeder J. Functional consequences of FceRla up-regulation by IgE in human basophils // J. Leukoc. Biol. - 2000. - Vol. 68. -P. 479-486.

95. MacKenzie G., Emson C., Bell S., Anderson S., Fallon P., Zurawski G., Murray R., Grencis R., MacKenzie

A. Impaired development of Th2 cells in IL-13-deficient mice // Immunity. - 1998. - Vol. 9. - P. 423-432.

96. Maggi E., Giudizi M., Biagiotti R. et al. Th2-like CD8+ T cells showing B cell helper function and reduced cytolytic activity in HIV type 1 infection //J. Exp. Med.

- 1994. - Vol. 180. - P. 489-496.

97. Magnan A., Mely L., Prato S., Vervloet D., Romagne F., Camilla C., Necker A., Casano B., Montero-Jullian F., Fert V., Malissen B., Bongrand P. Relationships between natural T cells, atopy, IgE levels, and IL-4 production //Allergy.- 2000.-Vol.55. - P.286-290.

98. Mansur A., Bishop D., Markham A., Morton N., Holgate S., Morrison J. Suggestive evidence for genetic linkage between IgE phenotypes and chromosome 14q markers // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol.

159. - P. 1796-1802.

99. Mark A., Bjorksten B., Granstrom M. Immunoglobulin E and G antibodies two years after a booster dose of an aluminium-adsorbed or a fluid DT vaccine in relation to atopy // Pediatr. Allergy Immunol.

- 1997. - Vol. 8. - P. 83-87.

100. Markotic A., Dasic G., Gadro A., Sabioncello A., Rabatic S., Kuzman I., Zgorelec R., Smoljan I., Beus I., Zupanc T., Dekaris D. Role of peripheral blood mononuclear cell phenotype changes in the pathogenesis of haemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) // Clin. Exp. Immunol. - 1999. - Vol. 115. - P. 329-334.

101. Masaki H., Toshiyuki T., Hitoshi O. Requirements of a co-stimulus for IL-4-induced IgE class switching in murine B cells activated via antigen receptors. Effectiveness of 8-mercaptoguanosine // J. Immunol. - 1996. - Vol. 156. - P. 2730-2736.

102. Maurer D., Ebner C., Reininger B. et al. The high affinity IgE receptor (FceRl) mediates IgE-dependent allergen presentation // J. Immunology. -

1995. - Vol. 154. - P.6285-6290.

103. Mayer R., Bolognese B„ Al-Mahdi N., Cook R., Flamberg P., Hansbury M., Khandekar S., Appelbaum E., Faller A., Marshall L. Inhibition of CD23 processing correlates with inhibition of IL-4-stimulated IgE production in human PBL and human PBL-reconstituted SCID mice // Clin. Exp. Allergy. - 2000. - Vol. 30. - P. 719-727.

104. Mazanec M., Coudret C., Fletcher D. Intracellular neutralization of influenza virus by IgA antihemagglutinin monoclonal antibody // T. Virol. - 1995. -Vol. 69.-P. 1339-1343.

105.Miguez-Burbano M., Jaramillo C., Palmer C., Shor-Posner G., Velasquez L„ Lai H., Baum M. Total IgE levels and dengue infection on San Andres Island, Colombia // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 1999. - Vol.

6. - P. 624-626.

106. Mosmann T., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more // Immunol. Today.

- 1996. - Vol. 17. - P. 138-146.

107. Nagumo H., Agematsu K., Shinozaki K., Hokibara S., Ito S., Takamoto M., Nikaido T„ Yasui K., Uehara Y., Yachie A., Komiyama A. CD27/CD70 interaction augments IgE secretion by promoting the differentiation of memory B cells into plasma cells // J. Immunol. -

1998. - Vol. 161. - P. 6496-6502.

108. Naito S., Takahashi M., Ishida S., Ushida T. Induction of IgE antibody production in mice with different DPT-vaccine-preparations //Jpn. J. Med. Sci. Biol. - 1995. - Vol. 48. - P. 117-122.

109. Nilsson L., Gruber C., Granstrom M., Bjorksten

B., Kjellman N. Pertussis IgE and atopic disease // Allergy. - 1998. - Vol. 53. - P. 1195-1201.

110. Nyindo M., Kariuki T., Mola P., Farah I., Elson L., Blanton R., King C. Role of adult worm antigen-specific IgE in acquired immunity to Schistosoma mansoni infection in baboons // Infect. Immun. - 1999. - Vol.

67. - P. 636-642.

111. Obwaller A., Jensen-Jarolim E., Aurer H., Huber

A., Kraft D., Aspock H. Toxocara infestations in humans: symptomatic course of toxocarosis correlates significantly with levels of IgE/anti-IgE immune complexes // Parasite Immunol. - 1998. - Vol. 20. - P. 311-317.

112. Odeon A., Gershwin L., Osbum B. IgE responses to bluetongue virus (BTV) serotype 11 after immunization with inactivated BTV and challenge infection // Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. -

1999.-Vol. 22.-P. 145-162.

113. Ohmori H., Egusa H., Uera N., Matsumoto Y., Kanayama N., Hikida M. Selective augmenting effects

of nitric oxide on antigen-specific IgE response in mice // Immunopharmacology. - 2000. - Vol. 46. - P. 55-63.

114. Oshiba A., Gelfand E. Engagement of the B-cell antigen receptor by antigen negatively regulates IgE production by antigen-specific B cells //J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 103. - P. 341-348.

115. Perlmann P., Perlmann H., ElGhazali G., Blomberg M. IgE and tumor necrosis factor in malaria infection // Immunol. Lett. - 1999. - Vol. 65. - P. 29-33.

116. Ponce D., Anderson O., Ilja R., Monzon A., Bianco N. Total serum IgE levels in Venezuelan schoolchildren // Clin. Allergy. - 1983. - Vol. 13. - P. 521-528.

117. Pope M., Chung S., Mosmann T. et al. Resistance of naive mice to murine hepatitis virus strain 3 requires development of a Thl, but not a Th2 response, whereas pre-existing antibody partially protects against primary infection //J. Immunol. - 1996. - Vol. 156. - P. 3342-3349.

118. Prescott S., Sly P., Holt I. Raised serum IgE associated with reduced responsiveness to DPT vaccination during infancy // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P. 1489.

119. Qadri F., Asaduzzaman M., Wenneras C., Mohi

G., Albert M., Abdus S., Sack R., Jertborn M., McGhee J., Sack D., Holmgren J. Enterotoxin-specific IgE responses in humans after infection or vaccination with diarrhea-causing enteropathogens // Infect. Immunol. -

2000. - Vol. 68. - P. 6077-6081.

120. Reiner S., Zheng S., Wang Z. et al. Leishmania promastigotes evade IL-12 induction by macrophages and stimulate a broad range of cytokines from CD4+ T cells during initiation of infection //J. Exp. Med. - 1994. -Vol. 179. - P. 447-456.

121. Renkema T., Kerstjens H., Schouten J., Vonk J., Koeter G., Postma D. The importance of serum IgE for level and longitudinal change in airways hyperresponsiveness in COPD // Clin. Exp. Allergy. -1998.-Vol. 28.-P. 1210-1218.

122. Riffo-Vasquez Y., Spina D., Thomas M., Gilbey T., Kemeny D., Page C. The role of CD23 on allergen-induced IgE levels, pulmonary eosinophilia and bronchial hyperresponsiveness in mice // Clin. Exp. Allergy. - 2000.

- Vol. 30. - P. 728-738.

123. Ruby K., Griffith R., Gershwin L., Kaeberle M. Haemophilus somnus-induced IgE in calves vaccinated with commercial monovalent H. somnus bacterins // Vet. Microbiol. - 2000. - Vol. 76. - P. 373-383.

124. Ryan E., Nilsson L., Kjellman N., Gothefors L., Mills K. Booster immunization of children with an acellular pertussis vaccine enhances Th2 cytokine production and serum IgE responses against pertussis toxin but not against common allergens // Clin. Exp. Immunol. - 2000. - Vol. 121. - P. 193-200.

125. Sandford A., Weir T., Pare P. The genetics of asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 153. - P. 1749-1765.

126. Seroogy C., Wara D., Bluth M., Dorenbaum A., White C., Durkin H., Elder M. Cytokine profile of a long-term pediatric HIV survivor with hyper-IgE syndrome and a normal CD4 T-cell count // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 104. - P. 1045-1051.

127. Sigman K., Ghibu F., Sommerville W., Toledano

B., Bastein Y., Cameron L., Hamid Q., Mazer B. Intravenous immunoglobulin inhibits IgE production in human B lymphocytes // J. Allergy Clin. Immunol. -1998. - Vol. 102.- P. 421-427.

128. Simecka J., Jackson R., Kiyono H., McGhee J. Mucosally induced IgE-associated inflammation in the respiratory tract // Infect. Immunol. - 2000. - Vol. 68. -P. 672-679.

129. Small C., McGowan J., Klein R., Schnipper S., Chang C., Rosenstreich D. Serum IgE levels in patients with human immunodeficiency virus infection // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 1998. - Vol. 81. - P. 75-80.

130. Spalding S., Wald V., Bernd L. Total serum IgE level in atopic and non-atopic individuals in Porto Alegre // Rev. Assoc. Med. Bras. - 2000. - Vol. 46. - P. 93-97.

131. Spiegelberg H., Falkoff R., O’Connor R., Beck L. Interleukin-2 inhibits the IL-4-induced human IgE and IgG4 secretion in vitro // Clin. Exp. Immunol. -1991. - Vol. 84. - P. 400-405.

132. Sudowe S., Arps V., Vogel T., Kölsch E. The IgE immune response against protein antigens is profoundly influenced by the antigen dose used for imminization // Scand. J. Immunol. - 2000. - Vol. 51. - P. 461-471.

133. Tkaczyk C., Viguier M., Boutin Y., Frandij P., David B., Hebert J., Mecheri S. Specific antigen targeting to surface IgE and IgG on mouse bone marrow-derived mast cells enhances efficiency of antigen presentation // Immunology. - 1998. - Vol. 94. - P. 318-324.

134. Tliba O., Sibille P., Boulard C., Chauvin A. Local hepatic immune response in rats during primary infection with Fasciola hepatica // Parasite. - 2000. - Vol. 7. - P. 9-18.

135. Toubas D., Aubert D., Mannaf F., Villena I., Fignon B., Leon A., Foudrinier F. Characterization of specific IgG, IgM, IgA and IgE isotypes in profound candidiasis // Ann. Biol. Clin. (Paris). - 1998. - Vol. 56.

- P. 329-336.

136. Troye-Blomberg M., Perlmann P., Nilsson L., Perlmann H. Immune regulation of protection and pathogenesis in Plasmodium falciparum malaria // Parasitología. - 1999. - Vol. 41. - P. 131-138.

137. Truong M., Gruard V., Kusnierz J. et al. Human neutrophyles express IgE-binding proteins (Mac-2eBP) of the S-type lectin family: role in IgE-dependent activation //J. Exp. Med. - 1993. - Vol. 177. - P. 243-248.

138. Turner H., Kinet J. Signalling through the high-affinity IgE receptor FceRl // Nature. - 1999. - Vol. 402. (6760 Suppl.) - P. B24-30.

139. Urban J., Madden K, Cheever A. et al. Interferon inhibits inflammatory responses and protective immunity in mice infected with the nematode parasite Nippostrongylus brasiliensis // J. Immunol. - 1993. -Vol. 151. - P. 7086-7091.

140. Van Ginkel F., Wahl S., Kearney J., Kweon М., Fujihashi K., Burrows P., Kiyono H., McGhee J. Partial IgA-deficiency with increased Th2-type cytokines in TGF-P 1 knockout mice // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163. - P. 1951-1957.

141. Von der Weid Т., Horarvar N., Langhome J. Gene targeted mice lacking В cells are unable to eliminate a blood stage malaria infection // J. Immunol. - 1996. -Vol. 156. - P. 2510-2516.

142. Wild J„ Sigounas A., Sur N., Siddiqui М., Alam R., Kurimoto М., Sur S. IFN-y-inducing factor (IL-18) increases allergic sensitization, serum IgE, Th2 cytokines, and airway eosinophilia in a mouse model of allergic asthma // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164. - P. 2701-2710.

143. Worm М., Ebermayer K., Henz B. Lymphotoxin-a is an important autocrine factor for CD40+ IL-4-mediated В-cell activation in normal and atopic donors // Immunology. - 1998. - Vol. 94. - P. 395-402.

144. Xu J., Postma D., Howard Т., Koppelman G., Zheng S., Stine O., Bleecker E., Meyers A. Major genes regulating total serum IgE levels in families with asthma // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67. - P. 1163-1173.

145. Yanagihara Y., Kajiwara K., Koshio Т., Basaki Y., Ikizawa K., Mori М., Akiyama K., Kawamura N., Sakiyama Y. Production of IL-4 and expression of CD40 ligand by human CD8 T cells //J. Allergy Clin. Immunol.

- 1999. - Vol. 103. - P. S405-411.

146. Yang М., Cao Y., Mohapatra S. CD8+ T cells inhibit IgE synthesis in low responder SJL/J mice // Immunology. - 1998. - Vol. 93. - P. 230-237.

147. Yang C., Ji Y., Yeh M. The kinetics of IL-4 and IFN-y gene expression in mice after Trichosansthin immunization // Cell. Res. - 1998. - Vol. 8. - P. 295-302.

148. Yssel H., Abbal С., Pene J., Bousquet J. The role of IgE in asthma // Clin. Exp. Allergy. - 1998. -Vol. 28. Suppl. 5,- P. 104-109.

149. Yu P., Moravetz R., Chattopadhyay S., Makino М., Kishimoto Т., Kikutani H. CD40-deficient mice infected with the defective murine leukemia virus LP-BM5def do not develop murine AIDS but produce IgE and IgGl in vivo // Eur. J. Immunol. - 1999. - Vol. 29.

- P. 615-625.

150. Zuany-Amorim C., Ruffie C., Haile S., Vargafting

B., Pereira P., Pretolani M. Requirement for y/5 T cells in allergic airway inflammation // Science. - 1998. -Vol. 280. - P. 1265-1267.

поступила в редакцию 30.05.2001 принята к печати 05.07.2001