Регуляторные клетки-супрессоры в иммунопатогенезе аллергических заболеваний Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

REVIEWS

© КОЗЛОВ В.А., ДЕМИНА Д.В., 2017 УДК 616-056.43-092:612.017.1.014.3

Козлов В.А12, Демина Д.В.1

РЕГУЛЯТОРНЫЕ КЛЕТКИ-СУПРЕССОРЫ В ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1 ФГБНУ «НИИ фундаментальной и клинической иммунологии», 630099, Новосибирск, Россия;

2 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, 630099, Новосибирск, Россия

Аллергические заболевания занимают одно из ведущих положений в патологии человека. Сотни миллионов человек в мире болеют бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и другими нозологическими формами аллер-гопатологии. Основной характеристикой иммунопатогенеза аллергических заболеваний является повышенная активность популяции клеток Th2 на фоне сниженной активности Th^ вовлечением в патогенез заболевания таких клеток, как эозинофилы, тучные клетки и др. на фоне повышенного синтеза того же IgE. По всей вероятности, в основе иммунопатогенеза аллергических заболеваний лежит сниженная активность регуляторных клеток различных популяций, включая nTreg, iTreg и клетки-супрессоры миелоидного происхождения. Отсюда следует, что наиболее эффективные методы лечения должны основываться на использовании методов клеточной иммунотерапии, связанные или с индукцией Treg в организме больного с применением тех же толерогенных ДК, или с трансплантацией Treg, обогащенных в условиях in vitro.

Ключевые слова: аллергия; иммунопатогенез; клетки Th2; регуляторные клетки Treg; клеточная иммунотерапия; обзор.

Для цитирования: Козлов В.А., Демина Д.В. Регуляторные клетки-супрессоры в иммунопатогенезе аллергических заболеваний. Иммунология. 2017; 38(6): 327-336. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-6-327-336

Kozlov VA.12, Demina D.V.1

PARTICIPATION OF REGULATORY SUPPRESSOR CELLS IN THE IMMUNOPATHOGENESIS OF ALLERGIC DISEASES

1 Federal state budgetary institution «Scientific research Institute of fundamental and clinical immunology», 630099, Novosibirsk, Russia;

2 Novosibirsk state medical University of Minzdrav of Russia, Ministry of health, 630099, Novosibirsk, Russia

Allergy occupies one of the main positions among human pathologies. Millions of people in the world have bronchial asthma, atopic dermatitis or other nosological forms of allergopathology. The main characteristics of the immunopathogenesis of allergic diseases are the increased activity of the Th2 cell population, decreased Th1 activity, involvement into pathogenesis of the disease, such cells as eosinophils, mast cells, etc. and increased synthesis of IgE. In all probability the immunopathogenesis of allergic diseases is based on the reduced activity of regulatory cells of various populations, including nTreg, iTreg, and myeloid-derived suppressor cells. Therefore, the most effective methods of treatment should be based on the use of methods of cellular immunotherapy associated with either induction of Treg in the patient's body with the use of the tolerogenic DK, or with transplantation of Treg enriched in vitro.

Keywords: allergy; immunopathogenesis; Th2 cells; regulatory cells Treg; cellular immunotherapy; review.

For citation: Kozlov V.A., Demina D.V. Participation of regulatory suppressor cells in the immunopathogenesis of allergic diseases. Immunologiya. 2017; 38(6): 327-336. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-6-327-336 For correspondence: Vladimir A. Kozlov, Dr Med. Sci., Professor, academician of RAS, scientific director of the Federal state budgetary scientific institution «Scientific research Institute of fundamental and clinical immunology», E-mail: [email protected]

Information about authors:

Kozlov VA., http://orcid.org/0000-0002-1756-1782 DeminaD.V., http://orcid.org/0000-0002-0342-5368

Существует точка зрения, которая выражается в виде «hygiene hypothesis», что микробное окружение с ранних этапов онтогенеза вместе с другими внешними воздействиями могут определять развитие в будущем аллергических заболеваний. По крайней мере, увеличение распространения атопических заболеваний напрямую связывают с улучше-

Для корреспонденции: Козлов Владимир Александрович, академик РАН, научный руководитель ФГБНУ «НИИ фундаментальной и клинической иммунологии». E-mail: [email protected]

conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Received 14.09.17 Accepted 10.10.17

нием гигиенических условий и с глубокими изменениями в питании. Предполагается, что в основе этих воздействий, по-видимому, лежат изменения в механизмах регуляции иммунной системы организма, базирующиеся, прежде всего, на дисбалансе иммуносупрессорных механизмов. Что касается микробного окружения, то его влияние, в основном, реализуется через TLR с последующей индукцией синтеза IDO (in-doleamine 2,3-dioxygenase) и катаболизма триптофана. Данному иммуносупрессорному механизму отводится ведущая, центральная роль в патогенезе онкологических, аутоиммунных и, по-видимому, аллергических заболеваний, а также в

ОБЗОРЫ

процессе нормального протекания беременности. Считается, что именно микробное окружение за счёт формирования су-прессорных механизмов препятствует развитию аллергических реакций.

Обсуждая функции иммунной системы в организме, следует коснуться её двух главных направлений: борьбы с генетически чужеродным материалом (микроорганизмы, раковые клетки) и контроля за пролиферативно-дифференцировочными процессами в клетках различных тканей и органов. Следует подчеркнуть, что при формировании иммунного ответа к разнообразным чужеродным антигенам отмечается всплеск аутоиммунных реакций той или иной интенсивности. При этом в обоих случаях иммунная система не должна допустить полома толерантности к ауто-антигенам, не должна позволить эффекторным иммуноком-петентным клеткам действовать против собственных тканей и органов. Для этого в организме существует целая система клеток, обладающих супрессорным эффектом в отношении клеток, работающих против как гетероантигенов, так и ау-тоантигенов. Описано и охарактеризовано более 20 видов клеточных элементов, способных ингибировать пролиферацию и дифференцировку лимфоидных клеток-эффекторов. К ним относятся: Т- и В-регуляторные клетки, макрофаги и дендритные клетки, клетки-супрессоры миелоидного происхождения, мезенхимальные стволовые клетки, клетки-супрессоры эритроидного ряда и др. [1]. Необходимо чётко представлять себе, что все эти клетки принимают участие в иммунном ответе к чужеродным и собственным антигенам, участие в патогенезе всех основных заболеваний человека, включая рак, атеросклероз, аутоиммунные и аллергические заболевания.

Реакция иммунной системы на аллерген представляет собой особый случай реагирования. С одной стороны, аллерген как вещество чужеродного происхождения должен индуцировать ответную реакцию со стороны иммунной системы, что он и делает. Однако в случае ненормального функционирования иммунной системы аллерген индуцирует развитие аллергопатологии той или иной направленности. Один и тот же аллерген может индуцировать аллергическое воспаление у одних особей и не индуцировать его у других. Ни один другой чужеродный антиген иной характеристики не обладает такой способностью. Один и тот же антиген микробного происхождения никогда не индуцирует аллергической реакции, если он не содержит аллергических эпитопов. Различия в ответах между индивидами будут заключаться в разнице величины иммунного ответа, его продолжительности, в других характеристиках, при полном, пока ещё, отсутствии аллергических реакций.

Системная «индивидуальность» иммунного ответа на аллерген характеризуется «несоответствующим» ответом, опосредуемым вторым типом ответа, который состоит из увеличенного количества аллерген-специфических клеток Th2, повышенной продукции аллерген-специфического IgE. При этом клетки Th2 и лимфоидные клетки врождённого типа 2 (innate type 2 lymphoid cells — ILC2) экспрессируют GATA связывающий белок 3 (GATA3), продуцируют IL-4, IL-5, IL-13 и включаются в иммунитет типа 2. Эти клетки способствуют активации базофилов, тучных клеток, эозинофилов и продукции IgE. В принципе, иммунитет типа 2 формирует защиту против паразитарной инфекции, но при дисрегуля-ции №2-ответа развивается аллергическое заболевание [2]. Несомненно, что развитие или неразвитие аллергического воспаления находится в тесной зависимости от комплекса механизмов, определяющих состояние толерантности макроорганизма к аллергену. Существенный вклад в механизмы, контролирующие развитие аллерген-специфического иммунного ответа, вносят Treg со своей супрессорной активностью, которые подавляют функцию антиген-презентирующих клеток, участвующих в индукции эффекторных клеток,

подавляют активность Th2 и Th1, подавляют продукцию аллерген-специфического IgE, но стимулируют IgG4, подавляют активность тучных клеток, базофилов и эозинофилов, участвуют во взаимодействии с резидентными клетками в тканях и ремоделировании [3]. Интересно, что Treg обусловливают уменьшение репертуара антиген-специфических ТЬ2-клеток, что также может иметь отношение к механизмам толерантности к аллергенам и резистентности к развитию аллергопатологии [4].

Что касается Treg, то сейчас наиболее подробно охарактеризованными считаются две популяции этих регуляторных клеток: nTreg (natural) тимусного происхождения и iTreg (induced), возникающие на периферии из обычных Т-клеток под влиянием TGF-P и, возможно, ретиноловой кислоты. Супрес-сорная активность nTreg-клеток определяется экспрессией в них гена Foxp3, которая поддерживается экспрессией фактора GATA3 после лигации Т-клеточного рецептора в участках воспаления, а также экспрессией в них Helios-фактора. Помимо FOXP3 CD4+ Treg характеризуются экспрессией на высоком уровне молекул CD25 (IL-2 receptor alpha-chain) и CT-LA4 (co-inhibitory receptor cytotoxic T lymphocyte Ag4). В то же время, CD4+ Treg практически не экспрессируют CD127 (IL-7 receptor). Возможно, этим объясняется «запаздывание» участия Treg в механизмах гомеостатической пролиферации Т-лимфоцитов, контролируемой как раз IL-7 [5]. В принципе, Treg слабо пролиферируют в условиях in vitro, очевидно и in vivo также, и, практически, ростовым фактором для них является IL-2, действующий через активацию фактора STAT5 [6]. По всей вероятности, ген Foxp3 занимает ведущее положение в определении уровня супрессорной активности. Данные свидетельствуют, что и у мышей, и у человека дефицит в экспрессии Foxp3 обусловливает развитие спонтанного аутоиммунного заболевания с полиорганным воспалением и ранней смертностью, что ведёт к увеличенной атопии [7, 8] и лежит в основе развития Х-связанного синдрома аутоиммунно-аллергической дисрегуляции (XLAAD) [9]. В свою очередь, iTreg подразделяют на три субпопуляции: CD4+Foxp3, CD4+Foxp3- Tr1 с продукцией IL-10 и Th3, продуцирующие TGF-p. Данные свидетельствуют, что помимо IL-10 Tr1 продуцируют на незначительном уровне TGF-p, IFN-y, IL-5, но не продуцируют IL-4 и IL-2 [10]. У мышей клетки Tr1 селективно экспрессируют репрессор GATA-3 (ROG), а также LAG3 (lymphocyte-activation gene 3) CD49b, как и у человека [11]. У человека на Trl-клетках находят также экспрессию молекулы ICOS (inducible T-cell co-stimulator) и молекулы адгезии CD18. Считается, что отличительной характеристикой клеток Tr1 от nTreg является экспрессия IL-10 и то, что они индуцируются антиген-специфическим образом [6]. Описано несколько механизмов супрессии данными Treg: продукция ингибирующих цитокинов (IL-10, TGF-p, IL-35), продукция цитолитических молекул (granzymes A и B) и LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3), истощение трофического цитокина IL-2 (с помощью CD25 рецептора на Treg) и изменения метаболического пути за счёт накопления аденозина с помощью CD39 и CD73 молекул, экспрессированных на регуляторных клетках [12]. Кроме того, Tr1 подавляют синтез IgE и индуцируют продукцию IgG4 [13].

Оказалось, что при аллергопатологии регистрируется снижение функции регуляторных клеток. Так, например, было показано, что CD4+CD25+ Treg от пациентов-аллергиков (аллерген пыльца березы) не подавляли пролиферацию Т-клеток, стимулированных аллергеном, но оказывали супрессорный эффект на пролиферацию лимфоцитов, стимулированную антигенами вируса гриппа [14]. При этом оказалось, что супрессивный эффект Treg у аллергиков был нарушен только в течение сезона цветения березы и касалось это продукции, которая снижалась, Th2 цитокинов IL-5 и IL-13, но не Th1 цитокина IFN-y [15].

Учитывая часто регистрируемый дисбактериоз при аллер-

гопатологии, следует принять во внимание участие кишечника в процессе формирования популяции iTreg. Бактерии-симбионты, особенно Clostridia strains, принимают активное участие в индукции iTreg в кишечнике. Показано, что корот-коцепочечные жирные кислоты, продукты бактериальной ферментации пищевых волокон, продуцированные различными бактериями, способствуют накоплению iTreg с участием TGF-р, из которых butyrate ингибирует гистоновую деа-цетилазу и повышает ацетиляцию гистона Н3 в промоторе и CNS области Foxp3 локуса, способствуя индуцированию iTreg. Помимо бактерий в процессе накопления iTreg в кишечнике непосредственное участие принимают CD103+ ДК в lamina propria, продуцирующие и TGF-р, и retinoic acid (метаболит Вит. А) [16], снижение продукции которых у аллер-гобольных, несомненно, будет вносить весомый вклад в процесс формирования гипосупрессивного состояния при таких патологиях.

Бронхиальная астма

Следует начать с того, что во всём мире приблизительно 300 млн человек болеют бронхиальной астмой (БА), а 230 тыс. умирает ежегодно в мире по причине этого заболевания [17]. Принято считать, что БА как хроническое заболевание возду-хопроводящих путей, развивается в результате иммунного ответа к вдыхаемым антигенам, обусловленного извращённой повышенной активностью клеток Th2, которые продуцируют знаковые цитокины IL-4, IL-5, IL-9, IL-13. Эти цитокины обусловливают в лёгких эозинофилию и хроническое воспаление, ведущее к гиперплазии клеток мукозы, деструктивному ремоделированию ткани бронхов и сокращению гладкомы-шечных клеток [18]. При этом в норме аллергический ответ, индуцирующий астму, невозможен, так как регуляторные клетки (Treg и др.) формируют состояние иммунной толерантности к аллергену [19]. Вносят свой вклад в патогенез БА и клетки Th1, участвуя в индукции апоптоза эпителиальных и гладкомышечных клеток. ТЫ7-клетки также не безучастны в патогенезе БА, отвечая за усиление эозинофильной инфильтрации и уменьшение нейтрофильной инфильтрации при экспериментальной астме [3]. Предполагается, что клетки Th2 помимо непосредственного участия в патогенезе астмы с продукцией «аллерго-цитокинов» способствуют развитию патологического процесса за счёт репрограммирования под влиянием IL-4 и TGF-Р в Th9 клетки-эффекторы, продуцирующие IL-9 [20]. Небезынтересно возможное участие в патогенезе БА клеток Th22, продуцирующих IL-22, уровень которого повышается у больных астмой и у мышей с индуцированной патологией. В зависимости от пути и времени введения IL-22 может тормозить или ускорять развитие патологического процесса в лёгких [21].

Показано, что у пациентов с аллергической астмой содержание CD4+CD25+ Treg в периферической крови и уровень IL-10 были снижены по сравнению с контролем, была снижена и их супрессорная активность, а содержание №2-клеток и уровень IL-4 превышали контрольные значения. Следует отметить, что у больных астмой снижение содержания nTreg отмечалось не только в периферической крови, но и в бронхоальвеолярной жидкости и также с подавленной су-прессорной активностью [22]. Снижение содержания Treg у пациентов с астмой обратно коррелировало с уровнем гипе-ротвечаемости бронхов и уровнем аллерген-специфического IgE [23]. Представляется важным и то, что у этих пациентов также были увеличены значения содержания ^П-клеток и уровня IL-17. Нарушения баланса Th1/Th2 и Th17/Treg напрямую были связаны с выраженностью заболевания аллергической астмой и сопровождались увеличением пропорций Th2/Treg, IL-4/TGF-P, GATA3/Foxp3. Имеются данные об ингибирующем влиянии GATA3, мастера регулятора клеток Th2 на экспрессию Foxp3, мастера регулятора Treg [24]. Последнее имеет отношение к механизмам снижения активности Treg при астме, к которым, возможно, следует также

REVIEWS

отнести повышение резистентности ТЬ2-клеток к супрессор-ному действию Treg при астме, что было показано в экспериментах на мышах при активации в клетках STAT6-фактора [25]. STAT6-фактор, по-видимому, играет существенную роль в патогенезе аллергической астмы. Показано, что он подавляет активность Treg в опытах на мышах, что IL-4 через индукцию STAT6 ингибировал экспрессию Foxp3 в наивных Т-клетках, индуцированную TGF-р, что активация этого фактора обусловливает резистентность Т-клеток к действию ре-гуляторных Treg. Обнаружено, что STAT6 может связываться с промотором Foxp3 и подавлять экспрессию последнего, индуцированную TGF-P [19, 26].

Интересно, что в тех данных, где было зарегистрировано снижение содержания Treg при БА, также было обнаружено уменьшение экспрессии гена Foxp3, отвечающего за супрес-сорную активность клеток. Это снижение было обязано увеличением процента метилированных CpG-островков, локализованных в промоторе и в интронных областях Foxp3-клеток Treg. К этим данным можно добавить результаты исследований на мышах. Исследования показали, что введение мышам сенсибилизированных овальбумином куриц 5-азацитидина, ингибитора метилтрансферазы, обусловливало снижение гиперреактивности в бронхах, количество эозинофилов в лёгких, продукции специфических IgE и IgG1 на фоне увеличения содержания Treg [27, 28]. Именно CD4+CD25+ Treg играют важную роль в подавлении эозинофильного воспаления и развитии гиперреактивности воздушных путей при БА. Вполне вероятно, что в процессе накопления Treg участвуют PGE2 и TGF-р, продукция которых, похоже, снижена при БА. По крайней мере, терапевтический эффект вводимых стволовых мезенхимальных клеток при БА у человека и в экспериментах на мышах связан с продукцией этих субстанций, так как обработка стволовых клеток ингибитором простагланди-на и антителами против цитокина отменяло терапевтический эффект трансплантированных клеток [29].

Полученные данные наводят на мысль о том, что в основе так называемой аспириновой астмы лежит блокада продукции простагландинов, из которых PGE2 принимает активное участие в экспансии Treg [30]. Литературные данные свидетельствуют о блокаде продукции PGE2, за которую в основном отвечает фермент циклооксигеназа (ЦОГ)-1, а не ЦОГ-2, так как аспирин более чем в 170 раз эффективнее в подавлении экспрессии ЦОГ-1, чем ЦОГ-2. Предполагается, что в патогенезе данного фенотипа астмы лежит усиленное образование лейкотриенов — продуктов метаболизма арахи-доновой кислоты — индуцированное введением аспирина. Кстати, одним из видов терапии этой астмы может быть процедура десенсибилизации, проводимая ежедневным введением аспирина, когда у 60% пациентов отмечается положительный эффект [31]. Оказалось, что при аспириновой астме (синоним — aspirin-intolerant asthma) снижена супрессорная активность не только «классических» Treg, но и клеток-супрессоров миелоидного происхождения (КСМП), у которых под влиянием аспирина подавляется экспрессия в клетках фермента аргиназы 1, ответственного за супрессорный эффект КСМП, обусловленная уменьшением фосфориляции CREB (cAMP response element-binding protein), опосредованной простагландиновым рецептором ЕР4. Был получен позитивный терапевтический эффект введения КСМП с нормальной супрессорной активностью у мышей с аспириновой астмой, с нокаутированным геном ЦОГ-1 [32].

Пока ещё не выяснены точные механизмы нарушения баланса Th17/Treg, но один из них может базироваться на феномене пластичности Treg, способности последних трансформироваться в клетки Th17. У пациентов с аллергической астмой в крови были обнаружены Treg, продуцирующие IL-17, которые обозначены как CD4+Foxp3+IL-17+ Т-клетки. При этом уровень последних коррелировал с выраженностью заболевания. Более того, экспрессия на Treg-маркера CD39,

ОБЗОРЫ

способствующего экспрессии гена Foxp3, который, в свою очередь, стабилизирует экспрессию CD39, была снижена по сравнению с контролем. Было уменьшено и содержание в крови астматиков клеток CD4+CD39+. Следует подчеркнуть, что CD39, являясь эктонуклеотидазой, принимает участие в каталитической инактивации и конверсии АТФ с последующим образованием АДФ и, в итоге, аденозина с помощью CD73 (5-экто-нуклетидаза), которая также экспрессируется на Treg. Следовательно, образование аденозина является дополнительным механизмом иммуносупрессивного эффекта Treg [33]. По мнению авторов, уменьшенная экспрессия Foxp3 и CD39, но увеличенная экспрессия фактора транскрипции ROR-yt, специфичного для Th17, и лежат в основе механизма трансформации Treg в ТЫ7-клетки при астме. В целом, аллергическая астма характеризуется снижением содержания Treg с супрес-сорной активностью и увеличением клеток Th17, инициирующих и поддерживающих воспалительные процессы [34].

Оказалось, что пластичностью обладают не только Treg, трансформирующиеся в Th17 при определённых условиях, но и клетки Th2 также обладают этой способностью, что и регистрируется при БА, когда отмечается увеличение содержания у пациентов клеток с двойной позитивностью Th2/ Th17, продуцирующих и IL-4, и IL-17. Причём у пациентов с повышенным содержанием как Th17, так №2/ГЫ7-клеток отмечается более тяжёлое течение заболевания. При этом такие больные более резистентные к терапии глюкокортикои-дами, так как клетки Th17 менее чувствительны к действию этих гормонов [35].

Обнаружено снижение числа Tri клеток, продуцирующих IL-10, TGF-ß и IFN-y, в меньшей степени, чем первые два на фоне увеличения №2-клеток и возрастания пропорции Th2/Tr1 у пациентов с атопической астмой при изучении в условиях in vitro ответа CD4+ Т-клеток к специфическому аллергену. В цитокиновом отражении эти изменения будут выглядеть как увеличение уровня цитокинов IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и снижение уровня цитокинов IL-10, TGF-ß, IFN-y. Было установлено, что и у здоровых доноров, и у аллергических больных, сенсибилизированных аллергенами пыльцы или пыли, среди Т-клеток находились как клетки Th2, так и Treg. Однако в первом случае ответ был подавлен Treg, во втором случае он не был подавлен Treg в виду их недостаточной супрессорной активности, медиаторами которой являются цитокины TGF-b и IL-10, а также поверхностные молекулы CTLA-4 и PD-1. Предполагается, что обратно пропорциональные изменения уровней Th2 и Tri цитокинов обусловливают патологические изменения при БА [36].

Было обнаружено, что у пациентов c астмой разной степени тяжести снижение процента CD4+CD25+ Treg и продукции IL-10 и TGF-ß возрастало по сравнению с донорами от средней степени тяжести заболевания до более тяжёлой. При этом на фоне увеличения экспрессии GATA-3 отмечалось повышение активности №2-клеток и продукции цитокинов IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, каждый из которых имеет отношение к усилению эозинофильного воспаления при астме. Следует позитивно относиться к отмеченным авторами повышению пропорции Th2/Treg, IL-4/TGF-ß, GATA3/Foxp3 при описанных формах заболевания, при которых, кстати, отмечалась обратная корреляция содержания в периферической крови Treg с содержанием Th2 и уровнем IL-4. Данные о повышенной пропорции в большей мере свидетельствуют о недостаточной функциональной активности Treg при таких формах заболевания, чем отдельно взятые значения каждого из них. Предполагается возможность индукции апоптоза CD4+CD25+ Treg клетками Th2 и формирование резистентности №2-клеток к действию Treg. Оба эти механизма могут вносить свою лепту в превалирование активности Th2 над клетками Treg [37]. Эти же авторы приводят убедительные доказательства негативного участия в патогенезе бронхиальной астмы Th17 и IL-17 [24].

Описано снижение содержания другой супрессорной популяции Т-клеток, CD8+CD25+Foxp3+(bright) Treg с одновременным снижением экспрессии в них Foxp3 мРНК при астме. Эти изменения, явно, являются результатом уменьшения продукции у пациентов цитокинов IL-10 и TGF-p, так как инкубация CD8+CD25+ Т-клеток с данными цитокинами обусловливала и увеличение частоты CD8+CD25+Foxp3+, и подъём экспрессии в них Foxp3 мРНК [38]. Это свидетельствует о распространённом влиянии указанных цитокинов на различные клеточные популяции, обладающие иммуносу-прессорной активностью.

У детей-аллергиков (астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит) в периферической крови практически в 2 раза снижалось содержание CD4+CD25highFoxp3+CD127-Treg до 2,3% среди Т-клеток при норме 4,6%. У больных детей с атопическим дерматитом или пищевой аллергией эти значения достигали 1,9%. У астматических детей число Treg в жидкости бронхоальвеолярного лаважа также было уменьшено по сравнению с контрольными значениями. Авторы находят выраженную корреляцию между содержанием Treg и уровнем специфического IgE-глобулина у детей с пыльцевой аллергией. При этом было показано, что Treg от аллергических больных способны подавлять продукцию IgE и индуцировать IgG4, действуя непосредственно на В-клетки [39]. Представляются важными данные о существовании негативной корреляции между экспрессией FOXP3 и уровнем IgE, IFN-y и выраженностью эозинофилии у больных астмой и атопическим дерматитом. При этом определялась резко сниженная пропорция FOXP3+/CD4+ у пациентов по сравнению с донорами [40].

В экспериментах на мышах с индуцированной БА с помощью methacholine показано, что введённые реципиентам Treg подавляют развитие заболевания, и что такой эффект Treg во многом связан с экспрессией на них PD1, так как введённые вместе с клетками антитела к PD1 почти полностью отменяли терапевтический эффект Treg [18].

Значимую роль в патогенезе БА играют КСМП, представляющие собой незрелые клеточные элементы грануло-цитарного и моноцитарного рядов дифференцировки. Су-прессорная активность этих клеток в основном базируется на продукции IL-10 и экспрессии фермента аргиназы 1, влияющего на уровень аргинина, снижение которого и оказывает иммунодепрессивный эффект. Обнаружено повышение содержания КСМП с повышенной продукцией IL-10 в начале индукции БА у мышей, что авторами трактуется как компенсаторные изменения. Позитивный терапевтический эффект липополисахарида (ЛПС) на течение БА у мышей объясняется повышением супрессорной активности КСМП в отношении №2-клеток [41]. Наконец показано, что трансплантация мышам с БА КСМП обусловливает снижение у реципиентов продукции IL-4 и активности Th2 на фоне увеличения содержания Treg [42], то есть проявляется явный терапевтический эффект данной супрессорной популяции клеток.

Остро стоит вопрос о наследственной предрасположенности к аллергии, о возможных механизмах её наследования. Существующие данные неоспоримо свидетельствуют об участии наследственных факторов в повышении риска развития аллергической патологии у потомства, особенно при наличии таковой у обоих родителей. Предполагается, что в реализации наследственных факторов участвуют клетки иммунной системы. Показано, например, что в пуповинной крови новорожденных от аллергических матерей наблюдается увеличенное количество Th2. Кроме того, уменьшенная пропорция Th1/Th2 в пуповинной крови свидетельствует о высоком развитии атопического дерматита у детей [43]. В экспериментах на мышах с индуцированным у самок c помощью Dermatophagoidespteronyssinus аллергическим ринитом было показано, что и у аллергических самок, и у их потомства определялась повышенная продукция в селезенке IL-4

и IL-17. При этом отмечалось снижение содержания Treg и уровень IL-10 и у матерей, и у их потомства. Было обнаружено, что у аллергических матерей и у их потомства отмечается положительная корреляция по гиперметилированию гена Foxp3 с негативной корреляцией между уровнем метилирования этого гена и экспрессией мРНК. Данные свидетельствуют о значительном вкладе в наследование предрасположенности к аллергической патологии эпигенетических факторов регуляции активности генов [44].

Представляется вероятным, что увеличение активности Th2-клеток и снижение количества клеток-супрессоров различного генеза (Treg, КСМП) и их функциональной активности при БА является одним из факторов снижения риска развития рака желудка и рака мозга у таких пациентов, у которых супрессорная активность указанных клеток значительно превышает нормальные показатели [45, 46].

Атопический дерматит

Атопический дерматит (АД) представляется одним из распространённых аллергических заболеваний во всем мире, составляя 10—20% страдающих среди детей и 1—3% среди взрослых [47]. Макрофаги, по-видимому, играют ведущую роль в патогенезе АД, накопление которых в коже тесно коррелирует со степенью повреждения и иммунной дисфункцией. Было показано, что положительный эффект от лечения больных АД DHA (docosahexatnoic acid) протекал на фоне увеличения содержания в периферической крови CD4+CD25+Foxp3+ Treg и стимуляции функции М2 макрофагов, индуцирующих дифференцировку CD4+Foxp3- в CD4+Foxp3+ Treg с помощью синтезированным ими TGF-b, уровень которого возрастал на фоне лечения пациентов DHA, в то время как уровни провоспалительных цитокинов IFN-y, IL-4, IL-5, IL-13, IL-31, IL-17, IL-6 снижались. Кроме того, было обнаружено, что М2 от этих пациентов оказывали негативный эффект на провоспалительную функцию М1 [48].

Иммунорегуляторная роль метаболизма триптофана при аллергопатологии

Известно, что незаменимая аминокислота триптофан (Три) как структурная единица построения белков необходима для жизнедеятельности бактерий и клеток макроорганизма. Любое снижение уровня Три, естественно, будет негативно сказываться на процессы в обоих случаях. Снижение уровня Три в околоклеточных пространствах обусловливается каталитическим действием трёх ферментов: TDO (tryptophan 2,3-dioxygenase), IDO1 и IDO2 (indoleamine 2,3-dioxygenase). Главным индуктором активности фермента в макроорганизме является IFN-y при наличии других индукторов с менее выраженной индуцирующей активностью. Интересным и весьма важным представляется тот факт, что процесс метаболизма Три фактически определяет 3 важнейших биосинтетических пути. Во-первых, Три является стройматериалом для построения белков в организме. Во-вторых, Три является предшественником образования нейротрансмиттера серотонина, «гормона радости», со всеми вытекающими отсюда последствиями по его значимости в гомеостазе, также с учётом того, что серотонин является предшественником другого гормона — мелатонина, регулятора суточных ритмов. В-третьих, Три является предшественником продукта уже своего метаболизма — кинуренина (Кин), который выступает в роли интенсивного иммунорегулятора депрессивной направленности, участвуя в индукции накопления Treg [49].

Однако в клетках макроорганизма под влиянием того же IFN-y, основного индуктора экспрессии фермента IDO (indoleamine 2,3-deoxygenase), отвечающего за катаболизм Три и снижение его уровня, во многих клетках индуцируется фермент TRS (tryptophanyl-tRNA synthase), обусловливающий сохранение Три в клетке и её относительную нечувствительность к триптофановому «голоду», в отличие от микроорганизмов, где отсутствует экспрессия этого фермента. По-видимому, биологическая целесообразность этого феномена

REVIEWS

заключается в попытке макроорганизма защитить себя от негативного влияния снижения уровня Три, и это снижение является проявлением активности клеток иммунной системы в ответ на инфекцию.

Абсорбированный триптофан циркулирует в организме в свободной форме или в комплексе, связанном с альбумином. Фермент IDO, индуцирующий процесс катаболизма Три, экспрессируется в различных клетках, включая дендритные клетки (ДК), макрофаги, клетки микроглии, эндотелиальные клетки, фибробласты, Т-клетки, КСМП. В роли индукторов IDO выступают прежде всего такие молекулы как IFN-y, а также лиганды TLR, CTLA4 на Т-клетки через взаимодействие с CD80 на ДК. Можно подчеркнуть, что TNF-a, не являясь непосредственным индуктором экспрессии IDO, способствует индуцирующей активности IFN-y. Последствиями активации IDO, опосредуемой снижением уровня Три и увеличением уровня метаболита Три кинуренина (Кин), являются ограничение роста микроорганизмов и ряд иммунорегуля-торных воздействий на Т-клетки (подавление пролиферации, конверсия наивных CD4+ Т-клеток в Treg, ингибиция активности Th17 клеток. Следует особенно подчеркнуть, что и само снижение уровня Три, и увеличение содержания Кин в организме, индуцированные IDO, оказывают мощный индуцирующий эффект на увеличение содержания Treg [50].

Показано, что лигация высокоаффинных рецепторов для IgE (FceRI) аллергенами на моноцитах атопических пациентов активирует деградацию Три этими АПК, т. е. формально у людей с АД существует механизм индукции супрессивного состояния, а также имеются другие факторы, подавляющие супрессорную функцию специализированных клеток. Предполагается, что в группе людей с АД индукция IDO через FceRI лимитирует аллергический воспалительный процесс и ограничивает аллергическое воспаление ниже клинически выраженного уровня. Такие пациенты обозначаются как симптоматические люди с атопическим дерматитом [51].

Показано, что IFN-y как главный индуктор IDO, обусловливает увеличение его экспрессии в самых разных клетках с конечным результатом увеличения накопления супрессор-ных Treg. В то же время оказалось, что IL-4 и IL-13 являются антагонистами IFN-y в отношении индукции IDO [52]. Следует думать, что это может явиться одним из механизмов снижения активности Treg при ряде аллергических заболеваний, включая аллергическую астму. Интересно, что в клетках микроглии IFN-y, как и везде, индуцирует экспрессию IDO и TRS. Однако IL-4 и IL-13 в таких клетках стимулируют индуцирующий эффект IFN-y в отношении IDO и не действуют на его эффект в отношении TRS [52]. То есть клетки микроглии становятся беззащитными к триптофановому «голоду». Несомненно, что это будет сказываться на их функциональной активности и будет проявляться в виде различных изменений функций головного мозга у аллергических пациентов.

На моделях экспериментальной БА у мышей показано, что вещества, связывающиеся с TLR9 на АПК, обусловливают подавление воспалительной реакции, вызванную Th2-клетками в лёгких [53]. При этом имеются данные об индукции накопления Treg при лигации TLR9. Было показано, что у пациентов с аллергической БА пропорция Кин/Три была снижена по сравнению с контролем у не астматических пациентов. Данные трактуются с точки зрения сниженной экспрессии IDO у больных с уменьшенной активностью су-прессорных клеток [54]. При этом низкая активность IDO у пациентов с мягкой и умеренной формами БА может быть увеличена ингаляцией стероидами с участием IL-10 [55].

Было обнаружено, что у асимптоматических пациентов, сенсибилизированных аэроаллергенами, отношение Кин/ Три в плазме было значительно выше, чем у пациентов с наличием симптомов аллергии. Данные свидетельствуют о повышенной активности IDO у пациентов первой группы, у которых определялся также более высокий уровень

ОБЗОРЫ

IL-10, и о вкладе IDO в ограничение активности аллерген-специфических Т-клеток, и о поддержании состояния клинической неотвечаемости, несмотря на сенсибилизацию [56].

Имеются данные, что у IDO-/- мышей нарушено развитие клеток Th2 в лёгких. Авторы предполагают здесь участие продуктов метаболизма Три one в снижении выраженности аллергического воспаления [57]. В исследовании на пациентах показано, что во время проведения СИТ (специфическая иммунотерапия) возрастает деградация Три, что, по мнению авторов, свидетельствует об участии IDO в механизмах формирования специфической толерантности. Причём, очевидно, ответственность здесь лежит на продуктах метаболизма Три, а не на самом уменьшении уровня Три [58-60].

Предполагается, что индукция IDO в течение проводимой аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) генерирует регуляторные 1Ш3+1Ш4+ДК на фоне истощения Три, которые, в свою очередь, генерируют Treg из CD4+CD25- эффек-торных Т-клеток [61, 62]. Возможно, что это происходит в лимфатических узлах, где существует тесный межклеточный контакт. По крайней мере, доказано, что у пациентов при проведении иммунотерапии аллергенами домашней пыли и пыльцы трав регистрируется увеличение содержания регуля-торных Trl-клеток, продуцирующих IL-10 [63], увеличение уровня которого в плазме отмечалось у пациентов атопиче-ской астмой при экспозиции аллергена [64]. Предварительные данные свидетельствуют об отсутствии явного влияния повышения активности IDO и деградации триптофана на уровень специфического IgE при проведении АСИТ у мышей и у больных атопической астмой [60, 65].

У пациентов с полинозом обычно определяется повышенный уровень Три в сыворотке по сравнению со здоровыми донорами. Более того, пациенты с высоким уровнем Три показывали менее эффективный ответ к специфической иммунотерапии. Эти результаты вместе с данными о нормализации концентрации Три у пациентов с аллергическим ринитом после проведенной АСИТ свидетельствуют о сниженной активности IDO у симптоматических пациентов с аллергическим ринитом по сравнению с неатопиками и несимптоматических пациентов с ринитом [66, 67]. Не исключено, что в механизмах экспрессии IDO принимает участие NO, продукция которого возрастает при воспалительных процессах и который подавляет экспрессию и активность фермента IDO у людей с симптоматическим АД. У таких людей уровень NO повышен при астме и рините, а вместе с ними может возрастать и концентрация Три [68—71].

Показано, что NO-синтаза индуцируется при воспалении и предполагается, что последующая продукция NO при симптоматическом АД снижает экспрессию и активность фермента IDO у таких пациентов [71]. И действительно, повышенное образование NO было найдено у больных астмой и ринитом [68]. По-видимому, NO подавляет активность IDO в условиях in vivo, что и обусловливает увеличение Три у симптоматических пациентов [70]. Не приходится сомневаться, что изменение уровня экспрессии IDO в ту или иную количественную сторону будет проявляться в количественных изменениях в содержании Treg.

Иммунокорригирующая терапия аллергопатологиче-ских процессов

Наиболее эффективным, истинно патогенетическим методом терапии аллергических заболеваний является метод АСИТ в различных его модификациях. Используются всевозможные методы введения аллергена в организм, включая подкожный, сублингвальный, оральный, а в случае пищевой аллергии — и кожный путь с целью прямого попадания аллергена в лимфатический узел. Самый главный акцент проводимой АСИТ делается на возможность, на способность индуцировать накопление регуляторных Т-клеток с целью погашения уже сформированной аллергической реакции и возвращения иммунной системы в состояние иммунной толе-

рантности к аллергену. Ведь именно активность гомеостати-ческой системы супрессорных клеток отвечает за отсутствие аллергических реакций у здоровых индивидов, несмотря на нахождение их в том же окружении аллергенов, где у пациентов наблюдается проявление аллергии. Клетки играют главную роль в отсутствии отклика к аллергенам, в реализации ответа к которым принимает участие целая когорта таких регуляторных клеток, как ТЫ, ТЬ2, Т119, ТЫ7 и №22.

Клеточные и молекулярные события, которые характеризуют процесс формирования ответа на АСИТ, подразделяются на 4 группы. Сначала регистрируется снижение активности тучных клеток, базофилов и их дегрануляция с тенденцией проявления системной анафилаксии в пределах нескольких часов после контакта с аллергеном. Затем начинает формироваться популяция аллерген-специфических и регуляторных В-клеток (Breg) и проявляться их супрессорная активность в отношении аллерген-специфических, эффекторных Т-клеток. Вскоре проявляется изменение уровней антительных изотипов с ранним увеличением уровня специфических 1§р антител и последующим снижением их уровня на фоне возрастания уровня специфического IgG4 [13]. Предполагается, что в процессе АСИТ доминирующее супрессорное влияние оказывают клетки Тг1 и Вг1, продуцирующие, в основном, 1Ь-10, который и отвечает за индукцию толерантности в Т-клетках и за смену доминирующего влияния ^Е на влияние IgG4 над 1§р. Кроме того, 1Ь-10 подавляет активность тучных клеток и эозинофилов, уменьшая тем самым высвобождение гистамина, индуцированное ^Е, и ингиби-руя продукцию GM-CSF и 1Ь-5 [13].

Изменения в соотношениях супрессорных и эффекторных клеточных популяций в пользу первых могут стать показателями эффективности проводимой пыльцевыми аллергенами АСИТ. Оказалось, что при определённых условиях культивирования ДК можно разделить на 3 субпопуляции по экспрессии различных клеточных маркеров, обозначаемых как ДК1, ДК2, ДКй^, которые, соответственно, и будут участвовать в индукции ТЫ, №2 или ТЫ7 и Т^. Были получены результаты, свидетельствующие о том, что при проведении АСИТ в течение четырёх месяцев среди клеток периферической крови возрастала экспрессия таких маркеров, как С^А, FcRШA, FTL и SLCO2B1, характеризующих субпопуляцию ДЮ^, и значительно снижалась экспрессия маркеров CD141, GAIA3, OX40L и ШРК4, характеризующих субпопуляцию ДК2. Эти изменения коррелировали между собой и сопровождались клиническим улучшением заболевания. При этом авторы не отмечали разительных поляризованных изменений в соотношениях циркулирующих Т-лимфоцитов. По мнению авторов, эти данные свидетельствуют о влиянии проводимой АСИТ на механизмы врождённого иммунитета, возможно, в первую очередь на ДК [72]. Следует думать, что проводимая АСИТ одновременно способствует и накоплению в организме и тех ДК, которые отвечают за индукцию и накопление Тreg. При этом, возможно, что и отвечают за уменьшение содержания ДК2, которые, в свою очередь, отвечают за индукцию клеток №2.

По всей вероятности, положительный эффект аллерген-специфической иммунотерапии, проводимой как при инъекции аллергена подкожно, так и при закапывании его под язык обусловлен сдвигом иммунного ответа в направлении ТЫ-клеток и накоплением Т^, продуцирующих цитокин TGF-b [73].

Создается впечатление, что путь к успешной терапии аллергопатологии лежит через индукцию с задачей подавить активность клеток №2, лежащую в основе аллерго-патогенеза. Одним из путей в этом направлении является использование ДК, которые, с одной стороны, могут индуцировать накопление Т^, а с другой стороны, в отсутствие костимулирующих молекул могут вызывать анергию и деле-цию тех №2-клеток. По-видимому, эти механизмы лежат в

основе терапевтического эффекта ДК, модифицированных плазмидной ДНК, кодирующей аллерген, при введении их аллергенным мышам. У этих мышей было зарегистрировано увеличение содержания Treg, увеличение уровня цитокинов Th1 и снижение продукции №2-цитокинов и уровня в сыворотке IgE [74].

Что касается участия в индукции толерантности к аллергену различных Treg, то в экспериментах на мышах с отсутствием популяции nTreg было показано, что формирование толерантности к вводимому OVA через кишечник или воздушным путём проходило с участием адаптивных Foxp3+ Treg, генерированных с помощью TGF-ß и без участия nTreg. Интересно, что адаптивные Treg подавляли продукцию IL-4, не оказывая влияния на выраженность эозинофилии, за которую отвечает IL-5. Оказалось, что у мышей IFN-y избирательно подавляет продукцию IL-5, ингибируя накопление эозинофилов в участке воспаления, но не действует на продукцию IL-4. Одним из возможных объяснений полученных результатов о различном влиянии на продукцию IL-5 может быть тот факт, что данный цитокин продуцирует не только Th2, на функцию которых оказывают влияние адаптивные Treg, но и тучные клетки, и базофилы, на которые не влияют регуляторные клетки, но действует IFN-y [75].

По всей вероятности, активность той или иной популяции регуляторных клеток зависит от вида аллергена их индуцирующего. По крайне мере, показано, что количество CD25+Foxp3+ Treg в слизистой носа резко возрастает у пациентов после проведения АСИТ аллергенами из трав [76]. Если это так, то в каждом отдельном случае следует думать о специфическом воздействии с целью стимуляции активности конкретной популяции регуляторных клеток.

Литературные данные свидетельствуют о возможных различиях в участии в патологических процессах отдельных популяций регуляторных клеток. Показано, например, что при проведении АСИТ у пациентов с повышенной чувствительностью к аллергенам берёзы повышалось содержание Trl-клеток в периферической крови, а популяция CD4+CD25+CD127low Treg оставалась без изменений. Причём эти изменения сопровождались повышенной продукцией тех же IgG4-антител и регистрировались на протяжении года. Предполагается, что супрессивный эффект Trl-клеток связан с продукцией ими IL-10, который ингибирует продукцию клетками Teff-цитокинов IL-4, IL-5, IL-13, поддерживающих развитие аллергического процесса. Авторы подчеркивают, что супрессорная активность Trl-клеток значительно возрастает при проведении АСИТ на фоне практически не меняющегося уровня №2-клеток и поэтому наиболее информативным показателем возросшей супрессорной активности будет отношение Th2/Tr1 [77]. Кроме того, было показано, что у пациентов с аллергическим ринитом CD4+CD25high Treg подавляли пролиферацию в ответ на аллерген Thl-клеток и продукцию ими IFN-y, но не оказывали влияния ни на пролиферацию Th2, ни на продукцию ими IL-4. В то же время, клетки Trl подавляли пролиферацию Thl и Th2, а также продукцию IFN-y и IL-4. Было показано, что у этих больных регистрируется обратная зависимость между частотой аллерген-специфических Trl и клиническими характеристиками заболевания [78]. Исходя из этих данных, можно с осторожностью думать о ведущей роли в патогенезе этого, конкретного аллергического состояния недостаточной активности Trl-клеток, а не nTreg, состояние которых не меняется при проведении АСИТ. Также можно добавить, что в одних и тех же условиях, при одном и том же аллергическом фоне у здоровых индивидов превалируют в крови Trl-клетки, а у аллергиков — клетки Th2 [36]. При проведении АСИТ в течение года аллергеном Dermatophagoides pteronyssinus детям в возрасте 8—13 лет отмечалось увеличение содержания Trl с позитивной корреляцией с назальной симптоматикой. При этом не были зарегистрированы изменения в содержании

REVIEWS

CD4+CD25+Foxp3 Treg. В связи с этим можно сделать вывод о важной роли Trl-клеток в эффективности проводимой АСИТ и об удачном маркере выраженности ринита [79]. Также возможно, что активность той или иной популяции регу-ляторных клеток зависит от вида аллергена их индуцирующего. По крайне мере, показано, что количество CD25+Foxp3+ Treg в слизистой носа резко возрастает у пациентов после проведения АСИТ аллергенами из трав [76]. Если это так, то в каждом отдельном случае следует думать о специфическом воздействии с целью стимуляции активности конкретной популяции регуляторных клеток.

При внутрибрюшинном введении мышам аллергена (экстракт из пыльцы Chenopodium album), индуцирующего у мышей развитие астмы, вместе с CpG-ODN, который содержит неметилированные CpG олигодеоксинуклеотиды, отмечалось торможение развития астмы со сдвигом ответа в сторону Thl-клеток на фоне увеличения продукции IL-l0 и IFN-y и подавления №2-ответа. При этом возрастала пропорция IgG2a/IgGl глобулинов [80]. Можно предположить, что влияние CpG-ODN не обходится без участия регуляторных Т-клеток. Показано, что лигация TLR9 c CpG-ODN индуцирует созревание пДК и синтез в них продукции IFN I-го тира и TNF-a, которые, в свою очередь, индуцируют накопление клеток Trl, продуцирующих IL-l0 [8l]. Неоспоримо участие IFN-y в индукции накопления в организме популяции Treg через стимуляцию продукции IDO в макрофагах с последующим увеличением катаболизма триптофана и возрастанием активности Т-клеток супрессоров [49]. При проведении пациентам АСИТ регистрируется увеличение индукции IDO, что на фоне снижения уровня Три способствует генерации ILT3+ILT4+ ДК с последующим накоплением Treg из CD4+CD25+ Т-эффекторов. В условиях in vitro комбинация из снижения уровня Три и увеличения содержания метаболитов Три отмечается индукция Treg из наивных Т-клеток человека [6l]. Проведение иммунотерапии аллергенами больным БА обусловливает, наряду с клиническим эффектом, накопление IL-l0 Trl [63].

При введении аллергена per os индуцируются 2 популяции регуляторных клеток: nTreg и Th3, где главный механизм последних зависит от ингибирующего эффекта TGF-ß, так как №3-клетки не экспрессируют Foxp3+ и CD25, но экспрессируют LAP (latency associated peptide), который образует комплекс с TGF-ß. В то же время предполагается, что более существенную роль в индукции толерантности к аллергену за счёт подавления активности №2-клеток в этих условиях играют iTreg, а не nTreg [82]. Здесь следует учитывать данные о том, что Th3 способствуют развитию iTreg через продукцию ими TGF-ß, а уже последние продуцируют IL-l0, который ингибирует продукцию IFN-y клетками Thl и IL4/IL-5 клетками Th2 [83]. Оказалось, что при пероральном введении аллергена пациентам с пищевой аллергией активную роль в индукции толерантности принимают участие регуляторные В-клетки (Breg), активно синтезирующие IL-l0, IL-35, TGF-ß. Данные литературы свидетельствуют об активном участии Breg в установлении толерантности к антигенам на периферии [82]. Не исключено, и это следует подчеркнуть, что в индукции толерантности к аллергену при его перораль-ном введении принимают участие Treg, расположенные в миндалинах глоточного кольца, которые являются органом первой для индукции оральной толерантности [84].

Что касается неспецифического иммунотерапевтического подхода к проблеме стимулирующего влияния на активность Treg, то, здесь следует идти по нескольким направлениям. Необходимо разрабатывать фармакологические субстанции со стимулирующим эффектом на активность регуляторных клеток. Например, показано, что лиганды для TLR5 обусловливают усиление супрессорной активности Treg [85]. Интересными представляются данные о стимулирующем влиянии la25VitD3 (calcitriol) на экспрессию IL-l0 и TLR9 регуляторны-

ОБЗОРЫ

ми Т-клетками с повышением их супрессорной активности. Отмечено, что в определенных этнических группах с пониженным содержанием VitD регистрируется увеличение заболеваемости плохо контролируемой астмой [86]. Следует активно использовать клеточные технологии для индукции и экспансии Treg как в условиях in vitro с последующим возвратом накопленных клеток в организм пациента, так и in vivo с использованием им-мунокомпетентных клеток, ответственных за индукцию регуля-торных клеток in situ. К последним, относятся толерогенные ДК, макрофаги, КСМП, стволовые мезенхимальные клетки (СМК) с их супрессорной активностью. Например, в экспериментах на мышах с индуцированной БА было показано, что введение животным СМК человека обусловливает увеличение в лёгких количества альвеолярных макрофагов на фоне подавления симптомов заболевания, включая гиперотвечаемость воздушных путей, накопление эозинофилов и продукцию Th2-цитокинов. При этом регистрировалось увеличение содержания в лёгких Treg и продукции IL-10, и было показано, что одним из продуцентов данного цитокина являются альвеолярные макрофаги [87]. В то же время было обнаружено на модели БА у мышей, что иммуносупрессивным эффектом обладает супернатант из культуры СМК, выделенных из жировой ткани, в котором определялось высокое содержание IL-10 и TGF-p. В экспериментах отмечалось увеличение содержания в лёгких Treg при введении супернатанта, уменьшение продукции Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) и увеличение продукции IL-10 и TGF-p. Авторы подчеркивают, что регистрируются различия в «секретомах» по содержанию в них различных цитокинов. В своих экспериментах они получали надосадочную жидкость из нестимулированных СМК, в то время как в надосадочной жидкости культивируемых СМК, стимулированных TNF-a, определялось содержание IL-6, IL-8, CXCL6, MCP-1, способствующих миграционной активности моноцитов, но не накоплению Treg [88]. Эти сравнительные данные представляются принципиально важными для различных клеток иммунной системы при проведении клеточной иммунотерапии, когда клетки, полученные из организма больного, особенно перед трансплантацией, должны быть оценены на функциональную активность. В случае выявленных нарушений необходимо будет предварительно провести коррекцию, а уже потом вводить реципиенту. Выше уже упоминались работы о терапевтической эффективности ДК при экспериментальной БА за счёт индукции в организме пациентов-аллергиков Treg [74]. У человека благоприятный эффект на течение БА оказывало также введение СМК, где в индукции Treg, возможно, принимают участие синтезированные ими PGE2 и TGFp [29]. Положительный терапевтический эффект описан при переносе реципиентам-аллергикам клеток Tr1 и nTreg, накопленных в условиях in vitro. Кроме того, надежды возлагаются на терапевтический эффект наивных Т-клеток, трансфецированных генами Tr1 или nTreg. Однако здесь следует учитывать in vitro условия культивирования Treg. Показано, что у nTreg снижается уровень экспрессии Foxp3 в течение первой недели культивирования в присутствии IL-2 с параллельным уменьшением их супрессорной активности. Оказалось, что инкубация in vitro nTreg совместно с комбинацией из препаратов lL-2, rapamycin, azacytidin (ингибитор ДНК метилтрансферазы), vorinostat (ингибитор гистоновой деацетилазы), последние из которых поддерживают экспрессию генов через эпигенетические механизмы регуляции, способствует увеличению экспрессии Foxp3 в культивируемых nTreg с индукцией экспрессии на них молекулы CD15s. Последняя является недавно описанной молекулой, экспрессия которой на Treg является показателем выраженной супрессорной активности данной клеточной популяции [89]. Можно думать, что снижение экспрессии Foxp3 в Treg в условиях культивирования in vitro является результатом действия эпигенетических регуляторных факторов, возможно, активирующих фермент ДНК метилтрансферазу, так как ингибитор фермента azacytidin способствует экспрессии данного гена.

Из фармакологических препаратов, по-видимому, стоит

обратить внимание на rapamycin, который селективно подавляет активность Teff, сохраняя при этом активность Treg [90], а также на субстанции из комплекса IL-2/IL-2R, селективно активирующие накопление Treg [91].

Показано, что эритропоэтин, который обладает целым рядом противовоспалительных эффектов [92], обусловливает увеличение экспрессии Foxp3 в Treg от мышей с вызванной овальбумином БА, индуцируя синтез TGF-Р в М2-макрофагах. При этом введённый мышам-аллергикам эритропоэтин обладал явно выраженным терапевтическим эффектом [93]. Возможно, данный эффект эритропоэтина имеет отношение к иммунопатогенезу БА. В ряде исследований было показано уменьшение уровня эритропоэтина при БА у детей [94]. Тогда можно думать, что один из возможных механизмов индукции Treg в организме, который нарушен у больных астмой, связан с изменением уровня эритропоэтина.

Заключение

Таким образом, весь представленный выше литературный материал беспрекословно, убедительно и однозначно свидетельствует о том, что в патогенезе аллергических заболеваний ведущую роль играют клетки-супрессоры различного генеза, включая популяцию Treg, формирующие в организме гомеостатическую систему иммуносупрессорных клеток. Несомненно, что в патогенезе данной когорты заболеваний кроме иммунной системы принимают участие и другие системы, включая нейроэндокринную. Однако, учитывая всё вышесказанное, необходимо неукоснительно придерживаться точки зрения о ведущей роли клеток-супрессоров, ибо единственным патогенетическим методом лечения той же аллергической астмы является метод АСИТ, основа которого состоит из возможности индуцировать формирование клеток-супрессоров, способных подавить активность имму-нокомпетентных клеток-эффекторов, отвечающих за становление процессов, которые, в свою очередь, отвечают за проявление клиники аллергических заболеваний.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

литература

1. Козлов В.А. Клетки-супрессоры — основа иммунопатогенеза онкозаболеваний. Вопросы онкологии. 2016; (3): 390—6.

5. Козлов В.А. Гомеостатическая пролиферация как основа неизбежного формирования тотального иммунодефицита. Медицинская иммунология. 2014; (5): 403—8. 92. Козлов В.А. Иммуномодулирующая и другие неэритроидные функции эритропоэтина. Иммунология. 2003; (1): 54—7.

references

1. Kozlov V.A. Suppressor cells — the basis of the immunopathogenesis of cancer. Voprosi onkologii. 2016; (3): 390—6. (in Russian)

2. Yu S., Kim H.Y., Chang Y.-J., DeKruyff R.H., Umetsu D.T. Innate lymphoid cells and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133(4): 943—50.

3. Akdis C.A., Akdis M. Mechanims of allergen-specific immunotherapy and immune tolerance to allergens. World Allergy Organ. J. 2015; 8(1): 17.

4. Wambre E., DeLong J.H., James E.A., Torres-Chin N., Pfutzner W., Mobs C. et al. Specific immunotherapy modifies allergen-specific CD4(+) T-cell responses in an epitope-dependent manner. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133(3): 872—9.

5. Kozlov V.A. Homeostatic proliferation as a basis for the inevitable formation on total immunodeficiency. Medicinskaya immunologia. 2014; (5): 403—8. (in Russian)

6. Pellerin L., Jenks J.A., Begin P., Bacchetta R., Nadeau K.C. Regulatory T cells and their roles in immune dysregulation and allergy. Immunol Res. 2014; 58(2-3): 358—68.

7. Bennett C.L., Christie J., Ramsdell F., Brunkow M.E., Ferguson P.J., Whitesell L. et al. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, en-teropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations FOXP3. Nat Genet. 2001; 27(1): 20—1.

8. Lin W., Truong N., Grossman W.J., Haribhai D., Williams C.B., Wang J. et al. Allergic dysregulation and hyperimmunoglobulinemia E in Foxp3 mutant mice. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 116(5): 1106—15.

9. Gambineri E.1., Torgerson T.R., Ochs H.D. Immune dysregulation, poly-endocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis. Curr. Opin. Rheumatol. 2003; 15(4): 430—5.

10. Akdis C.A., Akdis M. Mechanisms of immune tolerance to allergens: role of IL-10 and Tregs. J. Clin. Invest. 2014; 124(11): 4578—680.

11. Gagliani N., Magnani C.F., Huber S., Gionolini M.E., Pala M., Licona-Limon P. et al. Coexpression of CD49b and LAG-3 identifies human and mouse T regulatory type 1 cells. Nat. Med. 2013; 19(6): 739—46.

12. Rivas M.N., Chatila T. A. Regulatory T cells in allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2016: 138(3): 639—51.

13. Akdis M., Akdis C.A. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: multiple suppressor factors at work in immune tolerance to allergens. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133(3): 621—31.

14. Thunberg S., Akdis M., Akdis C.A., Gronneberg R., Malmstrom V., Trollmo C. et al. Immune regulation by CD4+CD25+ T cells and interleukin-10 in birch pollen-allergic patients and non-allergic controls. Clin. Exp. Allergy. 2007; 37(8): 1127—30.

15. Grindebacke H., Wing K., Andersson A.C., Suri-Payer E., Rak S., Rudin A. Defective suppression of Th2 cytokines by CD4+CD25+ regulatory T cells in birch allergics during birch pollen season. Clin. Exp. Allergy. 2004; 34(9): 1364—72.

16. Kanamoori M., Nakatsukasa H., Okada M., Lu Q., Yoshimura A. Induced regulatory T cells: their development, stability, and applications. Trends Immunol. 2016; 37(11): 803—11.

17. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A., Denburg J., Fokkens W.J., Togias A. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)Len and Allergen). Allergy. 2008; 63(86): 8—160.

18. McGee H.S., Agrawal D.K. Naturally occurring and inducible T-regulatory cells modulating immune response in allergic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180(3): 211—25.

19. Dorsey N.J., Chapoval S.P., Smith E.P., Skupsky J., Scott D.W., Keegan A.D. STAT6 controls the number of regulatory T cells in vivo thereby regulating allergic lung inflammation. J. Immunol. 2013; 191(4): 1517— 28.

20. Dardalhon V, Awasthi A., Kwon H., Galileos G., Gao W., Sobel R.A. et al. Il-4 inhibits TGF-beta-induced Foxp3 T cells and together with TGF-p generates IL-9+IL-10 Foxp3-effector T cells. Nat. Immunol. 2008; 9(12): 1347—55.

21. Farfarielo V., Amantini C., Nabissi M., Morelli M.B., Aperio C., Carpodossi S. et al. IL-22 mRNA in peripheral blood mononuclear cells from allergic rhinitic and asthmatic pediatric patients. Pediatr. Allergy Immunol. 2011; 22(4): 419—23.

22. Hartl D., Koller B., Mehlhorn A.T., Reinhardt D., Nikolai T., Schendel D.J. et al. Quantitative and functional impairment of pulmonary CD4+CD25hi regulatory T cells in pediatric asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119(5): 1258—66.

23. Matsumoto K., Inoue H., Fukuyama S., Kan-O K., Eguchi-Tsuda M., Mat-sumoto T. et al. Frequency of Foxp3+CD4CD25+ T cells is associated with the phenotypes of allergic asthma. Respirology. 2009; 14(2): 187—94.

24. Shi Y.H., Shi G.C., Wan H.Y., Jiang L.H., Ai X.Y., Zhu H.X. et al. Coexistence of Th1/Th2 and Th17/Treg imbalance in patients with allergic asthma. Clin. Med. 2011; 124(13): 1951—6.

25. Phillemer B.B., Qi Z., Melgert B., Oriss T.B., Ray P., Ray A. STAT6 activation confers upon T helper cells resistance to suppression by regulatory T cells. J. Immunol. 2009; 183(1): 155—63.

26. Takaki H., Ichiyama K., Koga K., Chinen T., Takaesu G., Sugiyma Y. et al. STAT6 inhibits TGF-beta 1-mediated Foxp3 induction through direct binding to the Foxp3 promoter, which is reserved by retinoic acid receptor. J. Biol. Chemistry. 2008; 283(22): 14955—62.

27. Marques C.R., Costa R.S., de Olivera Costa G.N., da Silva T.M., Teixeira T.O. et al. Genetic and epigenetic studies of FOXP3 in asthma and allergy. Asthma Res. Pract. 2015; 1: 1—10.

28. Wu CJ, Yang CY, Chen CM, Chen LC, Kuo ML. The DNA methylation inhibitor 5-azacytidine increase regulatory T cells and alleviates airway inflammation in ovalbumin-sensitized mice. Int. Arch. Allergy Immunol. 2013; 160(4): 356—64.

29. Cho K.-S., Lee J.-H., Park M.-K., Park H.-K., Yu H.-S., Roh H.-J. Prostaglandin E2 and transforming growth factor-p play a critical role in suppression of allergic airway inflammation by adipose-derived stem cells. PLoS One. 2015; 10(7): 1—16.

30. Baratelli F., Lin Y., Yang S.C., Heuze-Vourc'h N., Zeng G. et al. Prostaglandin E2 induces FOXP3 gene expression and T regulatory cell function in human CD4+ T cells. J. Immunol. 2005; 175(3): 1483—90.

REVIEWS

31. Ledford D.K., Wenzel S.E., Lockey R.F. Aspirin or other nonsteroid inflammatory agent exacerbated asthma. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2014; 2(6): 653—7.

32. Shi M., Shi G., Tang J., Kong D., Bao Y., Xiao B. et al. Myeloid-derived suppressor cell function is diminished in aspirin-triggered allergic airway hyperresponsiveness in mice. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134(5): 1163—74.

33. Borsellino G., Kleinewietfeld M., Mitri D.D., Sternjak A., Diamantini A., Giometto R. et al. Extracellular ATP and immune suppression. Blood. 2007; 110(4): 1225—32.

34. Wang L.-L., Tang H.-P., Shi G.-C., Wan H.-Y., Tang W., Hou X.-X. et al. CD39/CD73 and the imbalance of Th17 cells and regulatory T cells in allergic asthma. Mol. Med. Rep. 2013; 8(5): 1432—8.

35. Irvin C., Zafar I., Good J., Rollins D., Christianson C., Gorska M.M. et al. Increased frequency of dual-positive Th2/Th17 cells in bronchoalveolar lavage fluid xharacterizes a population of patients with severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134(5): 1175—86.

36. Akdis M., Verhagen J., Taylor A., Karamloo F., Karaginnidis C., Crameri R. et al. Immune response in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells. J. Exp. Med. 2004; 199(11): 1567—75.

37. Shi Y.H., Shi G.C., Wan H.Y., Ai X.Y., Zhu H.X., Tang W. et al. An increased ratio of Th2/Treg cells in patients with moderate to severe asthma. Chin. Med. J. 2013; 126(12): 2248—53.

38. Eusebio M., Kuna P., Kraszula L., Kurczyk M., Pietruczuk M. Allergy-related changes in levels of CD8+CD25+Foxp3 (bright) Treg cells and Foxp3 mRNA expression in peripheral blood: the role of IL-10 or TGF-ß. J. Biol. Regul. Homeost Agents. 2014; 28(3): 461—70.

39. Stelmaszczyk-Emmel A., Zavadzka-Krajewska A., Szypowska A., Kulus M., Demkow U. Frequency and activation of CD4+CD25highFoxp3+ regulatory T cells in peripheral blood from children with atopic allergy. Int. Arch. Allergy Immunol. 2013; 162(1): 16—24.

40. Orihara K., Narita M., Tobe T., Akasawa A., Ohya Y., Matsumoto K. et al. Circulating Foxp3+CD4+ cell numbers in atopic patients and healthy control subjects. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120(4): 960—2.

41. Arora M., Poe S.L., Ray A., Ray P. LPS-induced CD11b+Gr1intF/480+ regulatory myeloid cells suppress allergen-induced airway inflammation. Int. Immunopharmakol. 2011; 11(70): 825—30.

42. Fan H.Z., Yu H.P., Yu R., Zhang Y., Deng H.J., Chen X. Passive transfer of lipopolysaccharide-derived myeloid-derived suppressor cells inhibits asthma-related airway inflammation. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015; 19(21): 4171—81.

43. Fu Y., Lou H., Wang C., Lou W., Wang Y., Zheng T. et al. T cell subsets in cord blood are influenced by maternal allergy and associated with atopic dermatitis. Pediatr. Allergy Immunol. 2013; 24(2): 178—86.

44. Tan L., Ou J., Tao Z., Kong Y., Xu Y. Neonatal immune state is influenced by maternal allergic rhinitis and associated with regulatory T cells. Allergy Asthma Immunol. Res. 2017; 9(2): 133—41.

45. El-Zein M., Parent M.E., Ka K., Siemiatycki J., St-Pierre Y., Rousseau M.C. History of asthma or eczema and cancer risk among men: a population-based case-control study in Montreal. Quebec, Canada. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2010; 104(5): 378—84.

46. Roncarolo F., Infante-Rivard C. Asthma and risk of brain cancer in children. Cancer Causes Contro. 2012; 23(4): 617—23.

47. Leung D.Y., Boguiewicz M., Howell M.D., Nomura I., Hamid Q.A. New insights into atopic dermatitis. J. Clin. Invest. 2004; 113(5): 651—7.

48. Han S.-C., Koo D.-H., Kang N.-J., Yoon W.-J., Kang G.-J., Kang H.-K., Yoo E.-S. Docosahexaenoic acid alleviates atopic dermatitis by generating Treg and IL-10/TGF-b-modified macrophages via a TGF-b-dependent mechanism. J. Invest. Dermatol. 2015; 135(6): 1556—64.

49. Gostner J.M., Becker K., Kofler H., Strasser B., Fuchs D. Tryptophan metabolism in allergic disorders. Int. Arch. Allergy Immunol. 2016; 169(4): 203—15.

50. Barth H., Raghuraman S. Persistent infectious diseases say — IDO. Role of indoleamine-2,3-dioxygenase in disease pathogenesis and implications for therapy. Crit. Rev. Microbiol. 2014; 40(4): 360—8.

51. von Bubnoff D., Matz H., Frahnert C., Rao M.L., Hanau D., de la Salle H. et al. FcepsilonRI induces the tryptophan degradation pathway involved in regulating T cell responses. J. Immunol. 2002; 169(4): 1810—6.

52. Chaves A.C., Ceravolo I.P., Gomes J.A., Zani C.L., Romanha A.J., Gazzinelli R.T. IL-4 and IL-13 regulate the induction of indoleamine 2,3-dioxygenase activity and the control of Toxoplasma gondii replication in human fibroblasts activated with IFN-gamma. Eur. J. Immunol. 2001; 31(2): 333—44.

53. Hayashi T., Beck L., Rossetto C., Gong X., Takikawa O., Takabayashi K. et al. Inhibition of experimental asthma by indoleamine 2,3-dioxygenase. J. Clin. Invest. 2004; 114(2): 270—9.

54. Raitala A., Karjalainen J., Oja S.S., Kosunen T.U., Hurme M. Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) activity is lower in atopic than in non-atopic

ОБЗОРЫ

individuals and is enhanced by environmental factors protecting from atopy. Mol. Immunol. 2006; 43(7): 1054—6.

55. Maneechotesuwan K., Supawita S., Kasetsinsombat K., Wongkajornsilp A., Barnes P. J. Sputum indoleamine-2, 3-dioxygenase activity is increased in asthmatic airways by using inhaled corticosteroids. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 121(1): 43—50.

56. Scheler M., Wenzel J., Tüting T., Takikawa O., Bieber T., von Bubnoff D.. Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO): the antagonist of type I interferon-driven skin inflammation? Am. J. Pathol. 2007; 171; (6): 1936—43.

57. Xu H., Oriss T.B., Fei M., Henry A.C., Melgert B.N., Chen L. et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase in lung dendritic cells promotes Th2 responses and allergic inflammation. Proc. Natl. Acad. Sci. U SA. 2008; 105(18): 6690—5.

58. Bussmann C., Xia J., Allam J.P., Maintz L., Bieber T., Novak N. Early markers for protective mechanisms during rush venom immunotherapy. Allergy. 2010; 65(12): 1558—65.

59. Moingeon P., Batard T., Fadel R., Frati F., Sieber J., Van Overtvelt L. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy. Allergy. 2006; 61(2): 151—65.

60. Taher Y.A., Piavaux B.J., Gras R., van Esch B.C., Hofman G.A., Bloksma N. et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase-dependent tryptophan metabolites contribute to tolerance induction during allergen immunotherapy in a mouse model. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 121(4): 983—91 e2.

61. Fallarino F., Grohmann U., You S., McGrath B.C., Cavener D.R., Vacca C. et al. Tryptophan catabolism generates autoimmune-preventive regulatory T cells. Transpl. Immunol. 2006; 17(1): 58—60.

62. Brenk M., Scheler M., Koch S., Neumann J., Nakikawa O., Hacker G. et al. Tryptophan deprivation induces inhibitory receptors ILT3 and ILT4 on dendritic cells favoring the induction of human CD4+CD25+Foxp3+ T regulatory cell. J. Immunol. 2009; 183(1): 145—54.

63. Francis J.N., Till S.J., Durham S.R. Induction of IL-10+CD4+CD25+ T cells by grass pollen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111(6): 1255—61.

64. von Bubnoff D., Fimmers R., Bogdanow M., Matz H., Koch S., Bieber T. Asymptomatic atopy is associated with increased indoleamine 2,3-dioxygenase activity and interleukin-10 production during seasonal allergen exposure. Clin. Exp. Allergy. 2004; 34(7): 1056—63.

65. Bousquet J., Anto J.M., Bachert C., Bousquet P. J., Colombo P., Crameri R. et al. Factors responsible for differences between asymptomatic subjects and patients presenting an IgE sensitization to allergens. A GA2LEN project. Allergy. 2006; 61(6): 671—80.

66. Ciprandi G., De Amici M., Tosca M., Fuchs D. Tryptophan metabolism in allergic rhinitis: the effect of pollen allergen exposure. Hum Immunol. 2010; 71(9): 911—5.

67. Kositz C., Schroecksnadel K., Grander G., Schennach H., Kofler H., Fuchs D. High serum tryptophan concentration in pollinosis patients is associated with unresponsiveness to pollen extract therapy. Int. Arch. Allergy Immunol. 2008; 147(1): 35—40.

68. Kharitonov S.A., Rajakulasingam K., O'Connor B., Durham S.R., Barnes P.J. Nasal nitric oxide is increased in patients with asthma and allergic rhinitis and may be modulated by nasal glucocorticoids. J. Allergy Clin. Immunol. 1997; 99(1 Pt 1): 58—64.

69. Fujigaki S., Saito K., Takemura M., Maekawa N., Yamada Y., Wada H, Seishima M. L-tryptophan-L-kynurenine pathway metabolism accelerated by Toxoplasma gondii infection is abolished in gamma interferon-gene-deficient mice: cross-regulation between inducible nitric oxide synthase and indoleamine-2,3-dioxygenase. Infect. Immun. 2002; 70(2): 779—86.

70. Samelson-Jones B.J., Yeh S.R. Interactions between nitric oxide and indoleamine 2,3-dioxygenase. Biochemistry. 2006; 45(28): 8527—38.

71. Thomas S.R., Terentis A.C., Cai H., Takikawa O., Levina A., Lay P.A. et al. Post-translational regulation of human indoleamine 2,3-dioxygenase activity by nitric oxide. J. Biol. Chem. 2007; 282(33): 23778—87.

72. Gueguen C., Bouley J., Moussu H., Luce S., Duchateau M., Chamot-Rooke J. et al. Changes in markers associated with dendritic cells driving the differentiation of either Th2 cells or regulatory T cells correlate with clinical benefit during allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137(2): 545—58.

73. Maggi E., Vultaggio A., Matucci A. T-cell responses during allergen-specific immunotherapy. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2012; 12(1): 1—6.

74. Wu K., Bi Y., Xia J., Wang Y., Wang C. Suppression of allergic inflammation by allergen-DNA-modified dendritic cells depends on the induction of Foxp3+ regulatory Y cells. Scand. J. Immunol. 2008; 67(2): 140—51.

75. Curotto de Lafaille M.A., Kutchukhidze N., Shen S., Ding Y., Yee H., Lafaille J.J. Adaptive Foxp3+ regulatory T cell-dependent and -independent control of allergic inflammation. Immunity. 2008; 29(1): 114—26.

76. Radulovic S., Polansky J.K., Durham S.R., Nouri-Aria R.T. Grass pollen immunotherapy induces Foxp3-expressing CD4+CD25+ cells in the nasal mucosa. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 121(6): 1467—72.

77. Mobs C., Slotosch C., Loffler H., Jacob T., Hertl M., Pfutzer W. Birch pollen immunotherapy leads to differential induction of regulatory T cells and delayed helper T cell immune deviation. J. Immunol. 2010; 184(4): 2194—203.

78. Han D., Wang C., Lou W., Gu Y., Wang Y., Zhang L. Allergen-specific IL-10-secreting type I T regulatory cells, but not CD4+CD25+Foxp3+ T cells, are decreased in peripheral blood of patients with persistent allergic rhinitis. Clin. Immunol. 2010; 136(2): 292—301.

79. Lou W., Wang C., Wang Y., Han D., Zhang L. Responses of CD4(+) CD25(+)Foxp3(+) and IL-10-secreting type I T regulatory cells to cluster-specific immunotherapy for allergic rhinitis in children. Pediatr Allergy Immunol. 2012; 23(2): 140—9.

80. Mousavi T., Moghadam A.S., Falak R., Tebyanian M. Coadministration of CpG Oligonucleotides and Chenopodium album Extract reverse IgG2a/IgG1 Ratios and Increase IFN-Gamma and IL-10 Productions in a Murine Model of Asthma. Iran J. Allergy Asthma Immunol. 2008; 7(1): 1—6.

81. Ogata M., Ito T., Shimamoto K., Nakanishi T., Satsutani N., Miyamoto R., Nomura S. Plasmacytoid dendritic cells have a cytokine-producing capacity to enhance ICOS ligand-mediated IL-10 production during T-cell priming. Int. Immunol. 2013; 25(3): 171—82.

82. Wawrzyniak M., O'Mahony L., Akdis M. Role of regulatory cells in oral tolerance. Allergy Asthma Immunol. Res. 2017; 9(2): 107—15.

83. Ng T.H., Britton G.J., Hill E.V., Verhagen J., Burton B.R., Wraith D.C. Regulation of adaptive immunity: the role of interleukine-10. Front Immunol. 2013; 4: 1232—40.

84. Palomares O., Ruckert B., Jartti T., Kucuksezer U.C., Puhakka T., Gomes E. et al. Induction and maintenance of allergen-specific FOXP3+ Treg cells in human tonsils as potential first-line organs of oral tolerance. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129(2): 510—20.

85. Hosseini A.M., Jafar Majidi J., Behzad Baradaran B., Mehdi Yousefi M. Toll-Like Receptors in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases. Adv. Pharm. Bull. 2015; 5(Suppl 1): 605—14.

86. Urry Z., Xystrakis E., Richards D.F., McDonald J., Sattar Z., Cousins D.J. et al. Ligation of TLR9 induced on human IL-10-secreting Tregs by 1a,25-dihydroxyvitamin D3 abrogates regulatory function. J. Clin. Invest. 2009; 119(2): 387—98.

87. Mathias L.J., Khong S.M.L., Spyroglou L., Payne N.L., Siatskas C., Thor-burn A.N. et al. Alveolar macrophages are critical for the inhibition of allergic asthma by mesenchymal stromal cells. J. Immunol. 2013; 191: 1—12.

88. Yu H.S., Park M.-K., Kang S.A., Cho K.-S., Mun S.J., Roh H.-J. Culture supernatant of adipose stem cells can ameliorate allergic airway inflammation via recruitment of CD4+CD25+Foxp3+ T cells. Stem. Cell Res. Ther. 2017; 8(1): 1—12.

89. Miyra M., Chader D., Burton A., Goldstein J., Sterlin D., Norol F. et al. Combination of IL-2, rapamycin, DNA methyltransferase and histone deacetylase for the expansion of human regulatory T cells. Oncotarget, 2016; 1—12 doi: 10/18632/oncotarget10914

90. Battaglia M., Stabilini A., Migliavacca B., Horejs-Hoeck J., Kaup-per T., Roncarolo M.G. Rapamycin promotes expansion of functional CD4+CD25+FOXP+ regulatory T cells of both healthy subjects and type 1 diabetic patients. J. Immunol. 2006; 177(12): 8338—47.

91. Webster K.E., Walters S., Kohler R.E., Mrkvan T., Boyman O., Surh C.D. et al. In vivo expansion of Treg cells with IL-2-mAb complexes: induction of resistance to EAE and long-term acceptance of islet al-lografts without immunosuppression. J. Exp. Med. 2009; 206(4): 751—60.

92. Kozlov V.A. The immune-modeling and other non-erythroid functions of erythropoietin. Immunologia. 2003; (1): 54—7. (in Russian)

93. Wan G., Wei B. Erythropoietin regulates Treg cells in asthma through TGF-p receptor signaling. Am. J. Transl. Res. 2015; 7(11): 2305—15.

94. Xu H., Radabaugh T., Lu Z., Galligan M., Billheimer D., Vercelli D. et al. Exploration of early-life candidate biomarkers for childhood asthma using antibody arrays. Pediatr Allergy Immunol. 2016; 27(7): 696—701.

Поступила 14.09.17 Принята в печать 10.10.17