Научная статья на тему 'Иммуногенетические факторы взаимодействия вируса гепатита с и человека и возможности выработки терапевтической тактики'

Иммуногенетические факторы взаимодействия вируса гепатита с и человека и возможности выработки терапевтической тактики Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
68
14
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ВИРУС ГЕПАТИТА С / HEPATITIS C VIRUS / ИЛ-28В / ИММУНИТЕТ / IMMUNITY / ИНТЕРФЕРОН СТИМУЛИРОВАННЫЕ ГЕНЫ / INTERFERON STIMULATED GENES / ПЕ-ГИЛИРОВАННЫЙ ИНТЕРФЕРОН / БОЦЕПРЕВИР / BOCEPREVIR / ТЕЛАПРЕВИР / TELAPREVIR / ПОЛИМЕРАЗНЫЕ ИНГИБИТОРЫ / POLYMERASE INHIBITORS / ПРОТЕАЗНЫЕ ИНГИБИТОРЫ / PROTEASE INHIBITORS / УСТОЙЧИВЫЙ ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ / RESISTANT VIROLOGICAL RESPONSE / IL-28B / PEGYLATED INTERFERON

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Федосеева Н. В., Знойко О. О., Ющук Н. Д.

На спонтанную и индуцированную лечением элиминацию вируса гепатита С влияют разнообразные факторы макроорганизма. Стандартная терапия представляет собой применение комбинации пегилированных интерферонов (PEG-IFN) и рибавирина. Однако такая тактика приводит к достижению устойчивого вирусологического ответа примерно в половине случаев при инфицировании 1 генотипом вируса. Будущее в лечении вирусного гепатита С, вероятнее всего, лежит в сфере применения в качестве дополнения к стандартной терапии специфических противовирусных препаратов, таких как протеазные и/или полимеразные ингибиторы. Цель настоящего обзора заключалась в описании механизмов устойчивости к терапии в свете реакций врожденного и адаптивного иммунного ответа, а также в попытке определения факторов, способных прогнозировать ответ на лечение.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Федосеева Н. В., Знойко О. О., Ющук Н. Д.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

IMMUNOGENETIC FACTORS OF INTERACTION OF HEPATITIS C VIRUS AND HUMAN AND POSSIBILITIES OF DEVELOPMENT OF THERAPEUTIC TACTIC

Various macroorganism factors influence spontaneous and therapy induced elimination of hepatitis C virus. Standard therapy is application of a combination of pegylated interfernos and ribavirin. However such tactics results in attainment of a resistant virological response in approximately half the cases during infection by genotype 1 virus. The future of viral hepatitis C therapy lies most probably in the sphere of application of specific antiviral preparations such as protease and/or polymerase inhibitors as an addition to standard therapy. The aim of this review was to describe mechanisms of resistance to therapy in light of reaction of innate and adaptive immune response as well as an attempt to determine factors capable of prognosing response to therapy.

Текст научной работы на тему «Иммуногенетические факторы взаимодействия вируса гепатита с и человека и возможности выработки терапевтической тактики»

ОБЗОРЫ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 Н.В.Федосеева, О.О.Знойко, Н.Д.Ющук

ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВИРУСА ГЕПАТИТА С И ЧЕЛОВЕКА И ВОЗМОЖНОСТИ ВЫРАБОТКИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ

Московский государственный медико-стоматологический университет

На спонтанную и индуцированную лечением элиминацию вируса гепатита С влияют разнообразные факторы макроорганизма. Стандартная терапия представляет собой применение комбинации пегилированных интерферонов (PEG-IFN) и рибавирина. Однако такая тактика приводит к достижению устойчивого вирусологического ответа примерно в половине случаев при инфицировании 1 генотипом вируса. Будущее в лечении вирусного гепатита С, вероятнее всего, лежит в сфере применения в качестве дополнения к стандартной терапии специфических противовирусных препаратов, таких как протеазные и/или полимеразные ингибиторы. Цель настоящего обзора заключалась в описании механизмов устойчивости к терапии в свете реакций врожденного и адаптивного иммунного ответа, а также в попытке определения факторов, способных прогнозировать ответ на лечение.

Журн. микробиол., 2013, № 3, С. 97—103

Ключевые слова: вирус гепатита С, ИЛ-28В, иммунитет, интерферон стимулированные гены, пе-гилированный интерферон, боцепревир, телапревир, полимеразные ингибиторы, протеазные ингибиторы, устойчивый вирусологический ответ

N.V.Fedoseeva, O.O.Znoiko, N.D.Yuschuk

IMMUNOGENETIC FACTORS OF INTERACTION OF HEPATITIS C VIRUS AND HUMAN AND POSSIBILITIES OF DEVELOPMENT OF THERAPEUTIC TACTIC

Moscow State Medical-Stomatological University, Russia

Various macroorganism factors influence spontaneous and therapy induced elimination of hepatitis C virus. Standard therapy is application of a combination of pegylated interfernos and ribavirin. However such tactics results in attainment of a resistant virological response in approximately half the cases during infection by genotype 1 virus. The future of viral hepatitis C therapy lies most probably in the sphere of application of specific antiviral preparations such as protease and/or polymerase inhibitors as an addition to standard therapy. The aim of this review was to describe mechanisms of resistance to therapy in light of reaction of innate and adaptive immune response as well as an attempt to determine factors capable of prognosing response to therapy.

Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2013, No. 3, P. 97—103

Key words: hepatitis C virus, IL-28B, immunity, interferon stimulated genes, pegylated interferon, boceprevir, telaprevir, polymerase inhibitors, protease inhibitors, resistant virological response

С момента открытия вируса гепатита С (HCV) и характеристики его как возбудителя, обладающего высоким, но не абсолютным хрониогенным потенциалом, не прекращаются попытки поиска ключей, позволяющих реализовать успешный иммунный ответ, направленный на элиминацию вируса из организма. В настоящее время известно, что способность вируса гепатита С длительно персистировать в организме с последующими неблагоприятными исходами для человека в виде цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы обусловлена феноменом ускользания его от иммунного ответа с участием механизмов врожденного и адаптивного иммунитета. Известно также, что при данной инфекции поражение печени как органа-мишени в большей степени опосредовано имму-

7. ЖМЭИ 3 № 5184

97

нопатогенетическими факторами, нежели прямыми цитопатическими эффектами самого вируса [4]. В настоящее время уже доступны для терапевтических целей прямые противовирусные агенты — ингибиторы протеазы вируса гепатита С, которые применяются в комбинации с пегилированным интерфероном и рибавирином у больных хроническим гепатитом С (ХГС), инфицированных генотипом 1 вируса. Проходят 2 и 3 стадию клинических испытаний схемы противовирусной терапии прямыми противовирусными препаратами без включения интерферона. Однако до полной победы над вирусом гепатита С еще далеко, и стратегия выбора будущих терапевтических опций, очевидно, будет опираться на индивидуальные иммуногенетические особенности больного, т.е. с учетом принципов персонифицированной медицины и сегодняшних знаний в области генетики человека и иммунологии.

Запуск реакций врожденного иммунного ответа начинается, когда паттерн-ассоциированные молекулярные последовательности (PAMPs) инфекционного агента распознаются клетками при помощи специальных белков — паттерн-распознающих рецепторов (PRRs). Взаимодействие вируса с рецепторами приводит к каскаду внутриклеточных сигналов, приводящих к активации латентных факторов транскрипции, включая интерферон регулирующие факторы (IRFs) и ядерный фактор-кВ (NF-kB). Мишенями действия факторов становятся гены, отвечающие за синтез интерферона I типа и провос-палительных цитокинов. Интерферон I типа координирует иммунный ответ, предотвращая инфицирование новых клеток и ограничивая распространение вируса. Важным является то, что интерферон I типа, воздействуя ауто- и паракринно через специфический рецептор, способен индуцировать сотни интерферон стимулируемых генов (ISGs), что приводит к особому «антивирусному» состоянию тканей и повышает чувствительность инфицированных клеток к апоптозу. Также интерферон I типа модулирует некоторые аспекты адаптивного иммунного ответа, включая развитие цитотоксического Т-клеточного ответа и дифференцировку В-лимфоцитов.

В различных исследованиях было продемонстрировано взаимодействие компонентов врожденного иммунного ответа и HCV. В организме шимпанзе вирус значительно индуцирует синтез интерферонов первого типа (type I IFN) [26]. Однако такая индукция ин-терферонового ответа наблюдалась у всех животных независимо от исхода инфекции [26]. Таким образом, интерфероны первого типа могут ограничивать «излишнюю» репликацию вируса в раннюю фазу инфицирования, но не играют решающей роли в элиминации вируса.

По-видимому, HCV способен напрямую взаимодействовать с иммунной системой, блокируя противовирусную защиту, например, NS3/4A протеаза ВГС способна разрезать сигнальные белки-адапторы IPS-1 (IFN-0 promoter stimulator-1) и TRIF (Toll/interleukin-1 receptor/resistance domain-containing adaptor-inducing IFN). Разрушение этих белков препятствует активации интерферон регулирующего фактора-3 (IRF3) и NF-кВ, в результате чего не происходит синтез интерферона-Р в инфицированной клетке. Белок core способен блокировать активатор транскрипции (STAT) посредством индукции супрессора цитоки-нового сигнала-3 (SOCS3), предотвращая тем самым экспрессию интерферон стимулируемых генов (ISGs). Белки вируса Е2 и NS5A, связываясь с протеинкиназой, подавляют активность этого фермента, что приводит к дефекту активации интерферон регулируемого фактора, а белок NS5A, кроме того, способен блокировать функциональную активность одного из ключевых протеинов противовирусной защиты — 2'-5'-олигоаденилат синте-тазы (2'-5' OAS).

Важным фактором устойчивости вируса к системе интерферонов I типа является механизм взаимодействия с клеткой, включающий уменьшение плотности интерфероновых рецепторов (IFN-a/P receptor). Так, например, белок оболочки вируса — E2 нарушает эффекторную функции ЕК, взаимодействуя с CD81 на их поверхности. В связи с этим, считается, что белки HCV способны подавлять или значительно ограничивать функции естественных киллеров (ЕК) [9]. Важно отметить, что указанные взаимодействия описаны на примере клеточных культур, которые после трансфекции демонстрируют гиперэкспрессию белков вируса либо инфицированы клеточно-культивированным вирусом гепатита С, но не на примере инфицированных клеток организма человека. В связи с этим, остается не до конца ясным, насколько вышеизложенные данные о модификации чувствительности к интерферонам можно переносить на описание инфекционного процесса в рамках естественного течения гепатита у человека.

На сегодняшний день несколько независимых геномных исследований продемонстрировали взаимосвязь вариантов полиморфизма гена ИЛ-28В человека (интерферона лямб-да-3) со спонтанной элиминацией ВГС из организма и ответом на лечение пегилирован-ным ИФНа и рибавирином у пациентов, инфицированных генотипом 1 вируса гепатита С [12, 21, 25, 27]. Высоким предсказательным значением в отношении достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) обладает однонуклеотидный полиморфизм аллелей С (цитозин) или Т (тимин) в позиции rs12979860. Аллельный вариант — генотип СС по сравнению с генотипами СТ и ТТ является наиболее благоприятным с точки зрения получения как быстрого, так и устойчивого ответа на лечение (УВО при этом варианте регистрировали у 80% пациентов против 40% при остальных), также как генотип ТТ (позиция rs8099917) был сопряжен с УВО в гораздо большей степени, чем варианты ТG и GG [22]. Интерфероны лямбда 1, 2 и 3 типа (IL-29, IL-28A и IL-28B) — это группа недавно открытых цитокинов, относящихся к семейству интерферона 1 типа и ИЛ-10. Предполагается, что, взаимодействуя со специфическим рецептором, интерфероны X способны активировать каскады JAK-STAT и MAPK, синонимичные путям для интерферона а, и индуцировать антивирусный и антипролиферативный ответ клеток, усиливая действие интерферона а. Однако противовирусный эффект данных цитокинов в экспериментах in vitro оказался ниже, чем для интерферона а.

Считается, что определение ИЛ-28В полиморфизма может быть полезно для определения прогностической вероятности успеха терапии пегилированным интерфероном и рибавирином, однако индивидуальное предсказательное значение генотипа человека не абсолютно, поскольку устойчивого вирусологического ответа может достичь пациент и с неблагоприятным генотипом. В настоящее время нет окончательного понимания того, с помощью каких механизмов реализуется эффект влияния того или иного варианта полиморфизма гена ИЛ-28В при противовирусной терапии интерфероном и рибавирином. Известен также ряд факторов, которые могут модифицировать влияние варианта генотипа по ИЛ-28В на эффективность противовирусной терапии [10]. Они в настоящее время активно изучаются, так как клиницистам необходимо иметь в руках прогностические факторы успеха лечения с максимально высоким предсказательным значением для выработки определенной лечебной тактики.

В последнее время установлена взаимосвязь неблагоприятного аллельного варианта ТТ ИЛ-28В (IFN-X 3) с присутствием на поверхности естественных киллеров специфических ингибирующих рецепторов NKG2A, CD158e (KIR3DL1) и CD158b (KIR2DL2/DL3), наличие которых совпадало с отсутствием УВО при инфицировании 1 генотипом вируса. Причем рецепторы NKG2A и CD158e при построении модели показали высокие предсказательные значения для неуспешной терапии. С другой стороны, в отсутствии данных рецепторов применение пегилированного интерферона in vitro приводило к достижению более высокого уровня специфических белков, характерных для адекватного ответа клетки на стимуляцию интерфероном (interferon-y—inducible protein-10 — IP-10 и tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand — TRAIL). Было показано, что NKG2A чаще наблюдаются у пациентов с отсутствием УВО, а ЕК, экспрессирующие эти рецепторы, не адекватно реагируют на экзогенный интерферон [13].

Среди геномных предикторов неуспешной терапии важно также указать на факт обнаружения повышенной экспрессии генов. Так, на материалах биопсий и выделенных моно-нуклеарах крови было показано, что пациенты, не достигшие УВО, еще до лечения демонстрировали повышенный уровень м-РНК для ряда интерферон стимулированных генов (ISGs) по сравнению с пациентами с УВО, что, по мнению исследователей, формирует изначально неблагоприятный цитокиновый фон для «неответчиков».

Вирус гепатита С способен также модифицировать механизмы не только врожденного, но и адаптивного иммунного ответа. Инфицирование приводит к продукции антител к различным вирусным белкам практически у всех иммунокомпетентных пациентов. Однако наличие самого феномена гуморального иммунного ответа не определяет благоприятный исход заболевания, несмотря на то, что определенные антитела, например, к белкам оболочки ВГС при экспериментальном заражении, могут защищать от инфицирования [1]. Предполагается, что нейтрализующие антитела могут играть определенную роль в контроле инфекции. Введение сыворотки с нейтрализующими антителами способствовало задержке вирусной репликации в эксперименте на животных, что указывало на модифицирующие свойства антител. Установлено, что раннее появление антител к белкам обо-

лочки вируса свидетельствует в пользу спонтанного выздоровления от острого гепатита С, а в рамках хронической инфекции эти антитела способны ограничивать вирусную нагрузку [15]. Но все-таки большинство исследований показало, что гуморальный иммунный ответ не способствует элиминации вируса при хронической инфекции, не защищает от реинфицирования и от передачи ВГС от матери к ребенку в третьем триместре беременности и в родах [3]. В связи с этим, разработка терапевтических вакцин при гепатите С пока находится на начальном этапе.

Известно несколько механизмов ускользания вируса гепатита С от действия нейтрализующих антител. В состав наружной оболочки вируса входят липопротеины низкой плотности, которые способны маскировать вирусные эпитопы, препятствуя их связыванию с антителами, таким же эффектом обладают и гликаны в составе наружной оболочки ВГС.

В то же время, убедительно продемонстрировано, что липопротеины высокой плотности способны стимулировать проникновение вируса после связывания его с поверхностью клетки, тем самым сокращая временное окно для связывания с антителами [2]. В последнее время был описан еще один интересный механизм ускользания вируса от нейтрализации, заключающийся в обнаружении в сыворотке больных вирусным гепатитом С ненейтрализующих антител (interfering antibodies, non-nAbs), которые, связываясь с вирусными детерминантами, способны прикрывать другие эпитопы, комплементарные нейтрализующим антителам. Таким образом, происходит маскировка с прикрытием областей-мишеней [29]. Также для вируса гепатита С был показан феномен переноса вирусных частиц напрямую, от клетки к клетке. Эксперимент in vitro продемонстрировал распространение HCV от лимфобластов к клеткам гепатомы человека [28], что тоже может способствовать ускользанию от гуморального иммунного ответа и персистенции вируса [6].

В настоящее время считается, что специфический Т-клеточный ответ играет главную роль в возникновении и поддержании приобретенного (адаптивного) иммунитета против многих вирусных и бактериальных инфекций, предполагается, что мультифункциональ-ный Т-клеточный ответ, возможно, является лучшим предвестником иммунной защиты от хронических вирусных инфекций [23]. За развитие клеточного иммунного ответа отвечают Т-лимфоциты, насчитывающие несколько популяций, среди которых можно выделить два основных подтипа: Т-хелперы, несущие поверхностный маркер CD4, и цитотоксические Т-лимфоциты с поверхностным маркером CD8. Обе популяции необходимы для должной защиты от инфекционных агентов.

CD4+ Т-клетки играют существенно важную роль в регуляции фактически всех типов иммунного ответа, участвуют в продукции антител, осуществляемой В-лимфоцитами, являются источниками факторов роста для В-клеток, CD8+ Т-лимфоцитов и других клеток. Активация CD4+ Т-лимфоцитов приводит к продукции цитокинов (IFN-y, IL-4, IL-5, IL-12, IL-13, TGF-P), хемокинов (IL-8, IP-10, RANTES). Цитокины, в свою очередь, являются медиаторами цитолиза, инициируют уничтожение внутриклеточных патогенов в ассоциации с макрофагами. Однако существуют весомые доказательства того, что вирус специфичные CD4+ и CD8+ Т-клетки играют важную роль, как в контроле HCV-инфекции, так и в повреждении ткани печени. CD4+ Т-лимфоциты распознают антигены, расположенные на поверхности «профессиональных» антигенпрезентирующих клеток (antigen presenting cells — APCs) в ассоциации с молекулами главного комплекса гисто-совместимости (major histocompatibility complex — MHC) второго класса. После такого взаимодействия CD4+ T-клетки способны выполнять множество эффекторных функций, включая прямую активацию макрофагов, антиген-специфичных В-клеток и CD8 + T-клеток цитокинзависимым способом.

CD8+ T-лимфоциты важны для борьбы с внутриклеточными инфекционными агентами, вирусами, простейшими, бактериями и опухолевыми клетками. CD8+ T-клетки распознают антигены на поверхности инфицированных клеток вместе с молекулами MHC первого класса. Эффекторные функции этих клеток включают два направления. Во-первых, уничтожение инфицированных клеток-мишеней, так называемая цитотоксич-ность, долгое время считавшаяся первичной функцией CD8+ T-клеток, а для их обозначения применялся термин цитотоксичные лимфоциты (cytotoxic T lymphocyte cell — CTL). Во-вторых, оказалось, что эти клетки также способны демонстрировать и так называемые нецитолитические функции, включая секрецию цитокинов, таких как IFN-y и TNF-a,

позволяющих подавлять вирусную репликацию без уничтожения инфицированной клетки [14], отражая тем самым «целительный» потенциал клеток. Цитокины регулируют запуск и поддержание иммунного ответа и необходимы для избирательной реализации того или иного эффекторного механизма в каждой конкретной ситуации.

В настоящее время уже не вызывает сомнения тот факт, что помимо ускользания от гуморального иммунного ответа НСУ способен также модифицировать клеточный иммунный ответ, что в совокупности приводит к персистенции вируса и хронизации инфекции. Среди потенциальных причин несостоятельности Т-клеточного иммунитета выделяют следующие механизмы: первичная несостоятельность Т-лимфоцитов и их истощение, возникающие в результате влияния НСУ на процесс презентации антигена дендритными клетками и макрофагами, что, в свою очередь, способно приводить к неэффективной стимуляции Т-лимфоцитов; вирусные мутации, при которых нарушается связывание с молекулами МНС и/или с Т-клеточными рецепторами, что приводит к неэффективному распознанию антигена; дисфункция Т-клеток (отсутствие ответа на высокий уровень антигенов, нарушение созревания Т-клетки, подавление функции вирусными факторами, супрессия Т-лимфоцитов регуляторными Т-клетками) [19].

В последнее время все большее внимание направлено на изучение семейства ингиби-рующих (или регуляторных) клеточных мембранных рецепторов, которые способны оказывать влияние на чувствительность НСУ-специфичных Т-клеток. Первоначально такие рецепторы были идентифицированы на поверхности CD4+ клеток, затем их удалось обнаружить и на CD8+ клетках. В случае локализации на CD8+лимфоцитах их функция заключается в подавлении эффекторных функций клетки. Примером может служить рецептор программируемой гибели-1 (PD-1). PD-1 экспрессируется на поверхности НСУ-специфичных Т-клеток и блокирует сигналы активации лимфоцитов [20]. Было установлено, что уровень поверхностной экспрессии PD-1 значительно выше у пациентов с переходом в хроническую инфекцию, по сравнению с теми, кто достиг элиминации вируса как в ранний (<180 дней), так и в поздний (>180 дней) срок от момента инфицирования. Высокий уровень PD-1 ассоциировался с развитием хронического гепатита С (ХГС) независимо от уровня виремии [16, 24].

Проявления клеточного иммунного ответа зависят от соотношения CD4+ и CD8+ клеток, возникающего в ходе НСУ-инфекции [7]. В ходе инфекции развивается полиспецифичный Т-хелперный ответ 1 типа на гетерогенный комплекс антигенов — Е2, С, N83, N84, N85. Наличие такого поликлонального ответа в совокупности с дополнительной активацией Т-клеток через Е2-CD81 взаимодействие приводит к способности Т-лимфоцитов реагировать на субоптимальные стимулы, что нередко приводит к развитию аутоиммунного процесса.

При ХГС отмечено значительное снижение хемокиновой продукции, негативно влияющей на миграционные свойства лимфоцитов, описано падение адгезивных свойств Т-лимфоцитов, нарушение межклеточной кооперации. Антигены НСУ способны модулировать цитокиновый ответ, блокируя транскрипционный фактор ИФН-у ответа, продукцию перфорина, при этом увеличивая секрецию ФНОа и его рецепторов, приводящую к апоптотической трансформации клеток [17].

Белок N83, стимулируя фагоциты, приводит к бурной продукции активных кислородных радикалов, оксидативному стрессу, что способно индуцировать нарушение функций лимфоциов и их апоптоз, однако эти же эффекты препятствуют канцерогенезу [11].

При ХГС важна патогенетическая роль регуляторных Т-клеток (Трег) [8]. Считается, что CD4+/CD25+ Трег, в том числе CD25+/FoxP3+ фенотипа, подавляют у больных ХГС иммунный ответ, реализуемый с участием специфических CD4+ Т-лимфоцитов и цито-токсических CD8+ Т-клеток [5], способствуя вирусной персистенции [18]. Согласно современным представлениям структурные компоненты вируса гепатита С обеспечивают иммунодепрессивные свойства, что способствует формированию хронического течения инфекционного процесса.

В настоящее время проводится активный поиск стратегий и подходов к лечению ХГС, появление новых препаратов позволяет повысить эффективность лечения, но решить полностью проблему эрадикации вируса из организма на настоящий момент не удается. Учитывая многообразие факторов как со стороны вируса, так и со стороны организма человека можно сформулировать 3 основных терапевтических подхода к выбору оптимальной лечебной тактики на базе иммуногенетичесих особенностей организма человека.

Пациентам с благоприятными аллельными вариантами по ИЛ-28В и отсутствием инги-бирующих рецепторов ЕК (NKG2A и CD158e) показана терапия пегилированными ин-терферонами в сочетании с рибавирином, что на сегодняшний день входит в стандарт лечения. При наличии благоприятного варианта ИЛ-28В в сочетании с ингибирующими рецепторами ЕК ввиду «искаженной» реакции на интерферон очевидно необходимо применение ингибиторов вирусной протеазы NS3/4A (боцепревир, телапревир и др.) в рамках тройной терапии (пегилированные интерфероны, рибавирин, ингибитор протеазы). У пациентов, несущих неблагоприятные аллели ИЛ-28В в сочетании с ингибирующими рецепторами ЕК, применение интерферона будет наименее эффективно, и в этом случае полностью оправдано назначение безинтерфероновых схем терапии, включающих применение различных сочетаний прямых противовирусных агентов — ингибиторов про-теазы NS3/4A и нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов полимеразы NS5A и NS5B.

Таким образом, хронический гепатит С является примером «успешной» инфекции, при которой вирус путем собственной изменчивости и влияния на иммунный ответ способен долго существовать в организме хозяина. Применение новых противовирусных препаратов в сочетании со стандартными схемами терапии пока полностью не позволяет решить проблему гепатита С и связанных с ним осложнений. С учетом способности вируса модифицировать адаптивный иммунный ответ изучение данных его особенностей поможет в разработке новых терапевтических стратегий и подходов к созданию вакцин.

Работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009 — 2013 годы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bartosch В., Bukh J., Meunier G-C. et al. In vitro assay for neutralizing antibody to hepatitis C virus: Evidence for broadly conserved neutralization epitopes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003, 100 (24): 14199-14204.

2. Bartosch В., Verney G., Dreux. M et al. An interplay between hypervariable region 1 of the hepatitis C virus e2 glycoprotein, the scavenger receptor bi, and high-density lipoprotein promotes both enhancement of infection and protection against neutralizing antibodies. Virology. 2005, 79: 8217-8229.

3. Bing-Shui Xiu, Xiao-Yan Feng, Jing He et al. Evaluation of cross-reactive antibody response to HVR1 in chronic hepatitis C. World J. Gastroenterology. 2010, 16 (35): 4460-4466.

4. Bode J.G., Brenndorfer E.D., Haussinger D. Hepatitis C virus (HCV) employs multiple strategies to subvert the host innate antiviral response. Biological Ohemistry. 2008, 389 (10): 1283-1298.

5. Bolacchi F., Sinistro A., Ciaprini C. et al. Increased hepatitis C virus (HCV)-specific CD4+CD25+ regulatory T lymphocytes and reduced HCV-specific CD4+ T cell response in HCV-infected patients with normal versus abnormal alanine aminotransferase levels. Clin. Еxp. Immunol. 2006, 144 (2): 188196.

6. Caterina Di Lorenzo, Allan G. N. et al. Hepatitis C virus evasion mechanisms from neutralizing antibodies. Viruses. 2011, 3: 2280-2300.

7. Chang K.M., Thimme R., Melpolder J.J. et al. Differential CD4(+) and CD8(+) T-cell responsiveness in hepatitis C virus infection. Hepatology. 2001, 33 (1): 267-276.

8. Claassen M.A., de Knegt R.J., Tilanus H.W. et al. Abundant numbers of regulatory T cells localize to the liver of chronic hepatitis C infected patients and limit the extent of fibrosis. J. Hepatology. 2009, 52 (3): 315-321.

9. Crotta S., Stilla A., Wack A. et al. Inhibition of natural killer cells through engagement of CD81 by the major hepatitis C virus envelope protein. J. Exper. Med. 2002, 195: 35-42.

10. Darling J.M. Quantitation of pretreatment serum interferon-y-inducible protein-10 improves the predictive value of an IL28B gene polymorphism for hepatitis C treatment response. Hepatology. 2011, 53 (1): 14-22.

11. Fukuda K., Umehara T, Sekiya S. et al. An RNA ligand inhibits hepatitis C virus NS3 protease and helicase activities. Biochem. Biophys. Res. Oom. 2004, 325 (3): 670-675.

12. Ge D.L., Fellay J., Thompson A.J. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009, 461:399-401.

13. Golden-Mason L., Bambha K. NK inhibitory receptor expression associated with treatment failure and IL-28B genotype in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2011, 54 (5): 1559-1569.

14. Guidotti L.G., Chisari F.V. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. Ann. Rev. Immunol. 2001, 19: 65-91.

15. Isaguliants M.G., Widell A., Zhang S.M. et al. Antibody responses against B-cell epitopes of the hyper-

variable region 1 of hepatitis C virus in self-limiting and chronic human hepatitis C followed-up using consensus peptides. J. Med. Virol. 2002, 66 (20): 204-217.

16. Kelly P. B., Andrea L. Hepatitis C virus evasion of adaptive immune responses — A model for viral persistence. Immunol Res. 2010, 47 (1-3): 216-227.

17. Missale G., Cariani E., Ferrari C. Role of viral and host factors in HCV persistence: which lesson for therapeutic and preventive strategies? Digestive Liver Disease. 2004, 36 (11): 703-711.

18. Miyaaki H., Zhou H., Ichikawa T. et al. Study of liver-targeted regulatory T cells in hepatitis B and C virus in chronically infected patients. Liver Inter. 2009, 29 (5): 702-707.

19. Neumann-Haefelin C., Blum H.E., Chisari F.V. et al. T cell response in hepatitis C virus infection. Review. J. Clin. Virol. 2005, 32: 75-85.

20. Penna A., Pilli M., Zerbini A. et al. Dysfunction and functional restoration of HCV-specific CD8 responses in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology. 2007, 45 (3): 588-601.

21. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterology. 2010, 138: 1338-1345.

22. Ridruejo E., Solano A., Marciano S. et al. Genetic variation in interleukin-28B predicts SVR in hepatitis C genotype 1 Argentine patients treated with PEG IFN and ribavirin. Annals Hepatology. 2011, 10 (4): 452-457.

23. Roederer M., Brenchley J.M., Betts M.R. et al. Flow cytometric analysis ofvaccine responses: how many colors are enough? Clin. Immunol. 2004, 110 (3): 199-205.

24. Rutebemberwa A., Ray S.C., Astemborski J. et al. High programmed death-1 levels on hepatitis C vi-russpecific T cells during acute infection are associated with viral persistence and require preservation of cognate antigen during chronic infection. J. Immunol. 2008, 181 (12): 8215-8225.

25. Tanaka Y, Nishida N., Sugiyama M. et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylat-ed interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat. Genet. 2009, 41: 1105-1109.

26. Thimme R., Bukh J., Spangenberg H.C. et al. Viral and immunological determinants of hepatitis C virus clearance, persistence, and disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2002, 99: 15661-15668.

27. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P. et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature. 2009, 461: 798-801.

28. Valli M.B., Crema A., Lanzilli G. et al. Molecular and cellular determinants of cell-to-cell transmission of hcv in vitro. J. Medical Virol. 2007, 79: 1491-1499.

29. Zhang P., Zhong L., Struble E.B. et al. Depletion of interfering antibodies in chronic hepatitis C patients and vaccinated chimpanzees reveals broad cross-genotype neutralizing activity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2009, 106: 7537-7541.

Поступила 23.10.12

Контактная информация: Федосеева Наталия Владимировна,

105275, Москва, 8 ул. Соколиной Горы, 15, р.т. (495)365-22-84

© Е.М.ЗАЙЦЕВ, 2013 Е.М.Зайцев

ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС И ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА КОКЛЮША

НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова, Москва

Представлен анализ данных об эпидемическом процессе коклюшной инфекции в условиях широкого охвата населения профилактическими прививками. Показано, что поствакцинальный иммунитет к коклюшу снижается с возрастом, в связи с чем значительная часть привитых детей становится воприимчивой к этой инфекции уже в младшем школьном возрасте. Эпидемический процесс коклюша продолжается как в виде манифестных форм, так и в виде стертых и атипичных форм. Основным резервуаром коклюшной инфекции являются старшие возрастные группы населения. Обоснована необходимость внедрения программ ревакцинации против коклюша детей старшего возраста, подростков и взрослых. Дана характеристка вакцин для иммунопрофилактики коклюшной инфекции.

Журн. микробиол., 2013, № 3, С. 103—110

Ключевые слова: коклюш, эпидемический процесс, вакцинопрофилактика, коклюшные вакцины, поствакцинальный иммунитет

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.