CC BY
26
ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ В УСЛОВИЯХ ЕСТЕСТВЕННОГО ДЕФИЦИТА ЦИНКА
Н.Д. Ухтерова
Кафедра внутренних болезней Чувашский государственный университет Московский пр., 15, Чебоксары, Россия, 428015
Изучен HLA-профиль у больных ХОБЛ, проживающих в условиях естественного дефицита цинка (уровень Zn в почве < 0,1 мг/кг, в пищевом рационе 9,1 мг/сут при норме 15 мг/сут). Наличие в генотипе у жителей цинкдефицитной территории HLA- аллелей DRB1*11 и DQB1*301 предрасполагает к развитию ХОБЛ. Аллели DRB1*01, DQA1*0101, DQB1*0501 являются маркерами резистентности к данному заболеванию.
В настоящее время медицинское сообщество озабочено повсеместным ростом заболеваемости хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). По данным ВОЗ, ежедневно в мире от них умирает примерно 2,2 млн человек. Ученые признают, что ХОБЛ — полигенное заболевание, развитие которого обусловлено неблагоприятными условиями внешней среды, а также генетическими факторами предрасположенности к заболеванию. Проведенный нами анализ статистической отчетности Чувашской Республики (ЧР) за последние 10 лет показал, что максимальная заболеваемость хроническим обструктивным бронхитом, входящим в соответствии с программой GOLD в понятие ХОБЛ [5], наблюдалась у населения, проживающего на цинкдефицитной территории, где этот показатель превысил среднереспубликанский и составил 31,9 на 1000 населения. В ЧР в результате биогеохимического районирования обнаружена зона природного дефицита цинка — Прикубнино-цивильский субрегион, где исходно низкое содержание этого микроэлемента в почве, воде, растениях приводит к неадекватному поступлению его с пищей в организм и развитию цинковой недостаточности. Содержание цинка в суточном рационе жителей указанной территории составляет всего лишь 9,1 ± ± 0,9 мг, т.е. 61% от рекомендуемых норм (15 мг/сут) [4]. В отличие от этого, население Присурского субрегиона, расположенного по соседству с цинкдефицит-ным субрегионом, получает ежедневно с пищей достаточное количество микроэлемента цинка — 15,9 ± 1,5 мг/сут. Распространенность ХОБЛ в Присурском субрегионе вдвое меньше — лишь 16,95 на 1000 населения. Однако не все жители региона естественного дефицита цинка, равно как и не все курящие, заболевают ХОБЛ. Видимо, действие факторов внешней среды реализуется в развитии ХОБЛ лишь при наличии определенной генетической предрасположенности [1, 6].
Целью настоящего исследования в связи с вышеизложенным явилось изучение у больных ХОБЛ, проживающих в условиях естественного дефицита цинка, распределения аллелей HLA, зарекомендовавших себя в качестве наилучших генетических маркеров для выявления предрасположенности к развитию различных патологических состояний.
Материалы и методы. Проведены иммуногенетические исследования в группе из 40 пациентов с ХОБЛ в период обострения: 28 мужчин и 12 женщин (средний возраст 54,4 ± 13,8 лет), проживающих в цинкдефицитном субрегионе ЧР. Иммуногенетические показатели группы больных цинкдефицитного субрегиона сравнивали с аналогичными показателями группы больных, проживающих в субрегионе ЧР с нормальной обеспеченностью цинком (контрольный субрегион). Распределение аллелей системы HLA в основной группе больных сравнивали с таковым в здоровой популяции цинкдефицитной территории. Сформированные группы были однородны по половому и возрастному составу. Диагностику ХОБЛ проводили в соответствии с рекомендациями GOLD [5]. Иммуногенетический анализ включал сравнительное изучение частот HLA-антигенов I класса и аллелей HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1 II класса. HLA-АЗ-фенотип устанавливали в стандартном микролимфоцитотоксическом тесте с помощью набора типи-рующих анти-^А-сывороток (АО «Гисанс», С-Петербург). HLA-генотипирова-ние аллелей класса II осуществляли методом мультипраймерной полимеразной цепной реакции. Статистический анализ проводили с использованием прикладной программы статистического анализа «Statistica v.6.0». Наличие HLA-ассоциаций оценивали по величине относительного риска (RR) с проверкой на достоверность (рс) с использованием точного двустороннего теста Фишера для четырехпольных таблиц с поправкой на количество выявленных антигенов/аллелей по методу Бон-ферони [3].
Результаты и обсуждение. Анализ HLA-профиля здоровой популяции и больных ХОБЛ цинкдефицитной территории (табл. 1) выявил у последних повышенную частоту HLA-антигена I класса — В21 (рс = 0,025). У них же в локусе HLA-DRB1 обнаружено отсутствие аллеля *01 (рс = 0,006) и повышенная частота *11(05), рс = 0,018 (табл. 2). DQA1*0101 отсутствовал вовсе, в то время как у здоровых встречался с частотой 22,2% (рс = 0,0003). При анализе распределения аллелей локуса HLA-DQB1 у больных установлено повышение частоты аллеля *0301 (рс = 0,042) и отсутствие *0501 (рс = 0,003).
Таблица 1
Частота распределения HLA-антигенов класса I (в %) в группе больных ХОБЛ и здоровой популяции цинкдефицитного субрегиона
HLA-антиген Больные ХОБЛ (n = 31) Здоровые (n = 113) HLA-антиген Больные ХОБЛ (n = 31) Здоровые (n = 113)
А1 22,6 30,1 В14 6,4 7,9
А2 29 30,1 В15 12,9 20,3
A3 22,6 21,2 В16 19,4 10,6
А9 32,3 24,7 В17 16,1 6,2
А10 22,6 20,3 В18 6,4 5,3
А11 9,7 14,15 В21 22,6Л 2,6
А12 0 0,8 В22 6,4 13,2
А19 29,0 17,7 В 27 9,7 12,3
А28 6,4 23 В35 16,1 8,8
Окончание таблицы
Н1_А-антиген Больные ХОБЛ (п = 31) Здоровые (п = 113) Н_А-антиген Больные ХОБЛ (п = 31) Здоровые (п = 113)
В5 9,7 13 В40 6,4 7,9
В7 12,9 16,8 В41 3,2 4,4
В8 12,9 17,6 В42 0 3,5
В12 9,7 19,4 В48 0 0,8
В13 0 7 В 53 6,4 2,6
Примечание: здесь и в табл. 2: " — рс < 0,05, по сравнению со здоровой популяцией.
' — р < 0,01, """ — р < 0,001 — достоверность различий
Таблица 2
Частота распределения аллелей HLA класса II (в %) в группе больных ХОБЛ и здоровой популяции цинкдефицитного субрегиона
Аллель Больные ХОБЛ (п = 31) Здоровые (п = 36) Аллель Больные ХОБЛ (п = 31) Здо ровые (п = 36) Аллель Больные ХОБЛ (п = 31) Здо ровые (п = 36)
Н_А-DRB1*01 0^ 16,6 Н_А-DQA1*0101 0™ 22,2 Н_А-DQB1*0201 6,4 20,8
*15(02) 14,5 6,7 *0102 19,4 12,5 *0301 35,5Л 15,3
*16(02) 6,4 5,6 *0103 9,7 6,9 *0302 4,8 11,1
*17(03) 6,4 15,3 *0201/020 2 0 6,9 *0303 21,0 9,7
*18(03) 0 0 *0301 29,0 23,6 *0305 1,6 0
*04 12,9 16,7 *0401 3,2 1,4 *0401/0402 1,6 1,4
*11(05) 27,4Л 6,9 *0501 38,7 26,4 *0501 0™ 18,0
*12(05) 6,4 2,8 *0601 0 0 *0502/0504 6,25 11,1
*13(06) 8,1 8,3 *0503 0 0
*14(06) 0 5,6 *0601 6,4 0
*07 0 6,9 *0602-8 16,1 12,5
*08 1,6 1,4
*09 16,1 6,9
*10 0 0
Выявленные НЬА-ассоциации у больных ХОБЛ представлены в табл. 3, из которой видно, что рассматриваемое заболевание имеет достоверно положительные ассоциации с аллелями DRB1*11(05) (ИЯ = 7,5), DQB1*0301 (ИЯ = 5,6) и отрицательные — с DRB1*01(RR = 0,031, 1/ЯЯ = 32,3), DQА1*0101(RR = 0,020, 1/ЯЯ = = 49,5), DQB1*0501(RR = 0,027, = 37,03).
Таблица 3
HLA-ассоциации у больных ХОБЛ цинкдефицитного субрегиона
HLA-аллель RR PC
DRB1*01 0,031 0,0062
DRB 1*11(05) 7,530 0,0181
DQA1 *0101 0,020 0,0003
DQB1*0301 5,560 0,0424
DQB1*0501 0,027 0,0032
Выявленная у больных ХОБЛ отрицательная ассоциация с HLA-аллелями DRB1*01, DQA1*0101 и DQB1*0501 дает основание считать их маркерами высокой резистентности к развитию данного заболевания. Так, у лиц, имеющих в своем генотипе HLA- DQA1*0101, вероятность заболеть ХОБЛ в 49,5 раз ниже, чем у индивидов с отсутствием этого аллеля. Лица с аллелями DRB1*01 и DQB 1*0501 в 32,3 и 37 раз соответственно более устойчивы к заболеванию, чем лица без этих аллелей. В свою очередь положительно ассоциированные аллели DRB1* 11(05) и DQB1*0301 маркируют высокую степень предрасположенности к заболеванию. Риск развития заболевания при наличии в генотипе DRB1*11(05) в 7,5 раз выше, чем при его отсутствии. Для DQB1*0301 этот показатель равен 5,6. Ранее проведенные исследования показали, что более чем у 60% обследованных цинкдефи-цитной территории имеются признаки снижения Т-клеточной функции иммунной системы и фагоцитарной активности нейтрофилов [2]. Дефицит цинка обусловливает снижение инфекционной резистентности и создает фон для развития инфекций респираторного тракта в связи с тем, что органы дыхания, в силу анатомо-физиологических особенностей испытывая постоянную антигенную нагрузку, наиболее чувствительны к иммунным нарушениям. Этим объясняется повышенная распространенность хронических бронхолегочных заболеваний, в том числе и ХОБЛ, у жителей цинкдефицитной территории. При этом не все жители цинк-дефицитной территории заболевают ХОБЛ в связи с тем, что реализация влияния внешних факторов на иммунную систему находится под контролем генов системы HLA благодаря тесной связи между ее структурой и функцией. Лица с аллелями DRB1*11(05) и DQB1*0301 в генотипе имеют повышенный риск заболеть ХОБЛ, что, видимо, обусловлено ассоциацией этих специфичностей с факторами, определяющими противоинфекционную резистентность и/или другие звенья патогенеза этого заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Дидковский Н.А., Жарова М.А. Наследственные факторы при болезнях органов дыхания // Пульмонология. — 2005. — № 4. — С. 53—60.
[2] Ковальчук Л.В., Сусликов В.Л., Карзакова Л.М., Соколова Е.В. Иммунная реактивность организма в условиях естественного дефицита цинка // Иммунология. — 2004. — № 6. — С. 336—339.
[3] Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями // Вестн. АМН СССР. — 1988. — № 7. — С. 48—51.
[4] Сусликов В.Л., Семенов В.Д. Биогеохимическое районирование Чувашской АССР // Биогеохимическое районирование и геохимическая экология: Труды биогеохимической лаборатории. — 1981. — № 19. — С. 65—85.
Степанов Р.В., Карзакова Л.М., Куюкинова Г.Э. Микроэкология как модулятор иммунной системы...
[5] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. 2005.
[6] Joos L., Pare P., Sanford A. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease // Swiss. Med. Wkly. — 2002. — V. 132. — P. 27—37.
IMMUNOGENETIC FACTORS IN DEVELOPMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE IN NATIVE ZINC DEFICIENCY CONDITIONS
N.D. Ukhterova
Internal Diseases Chair The Chuvash State University
Moskovskypr., 15, Cheboksary, Russia, 428015
We have examined HLA-profile in COPD patients living in native zinc deficiency conditions (the Zn level in the soil < 0,1 mg/kg and in human diet 9,1 mg /d at norm 15 mg /d). The presence of HLA-alleles DRB1*11 h DQB1*301 in the genotype of inhabitants of the zinc-deficient territory predisposes to COPD development. The alleles DRB1*01, DQA1*0101, DQB1*0501 have been determined as the resistance-markers of this disease.
Key words: COPD, HLA-profile, zinc deficiency.
МИКРОЭКОЛОГИЯ КАК МОДУЛЯТОР ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПРОЦЕССАХ АДАПТАЦИИ
Р.В. Степанов, Л.М. Карзакова, Г.Э. Куюкинова
Кафедра профилактической медицины Медицинский институт ЧГУ пр. Московский, 45, Чебоксары, Россия, 428000
Хронический биогеохимический стресс приводит к дисбиозу кишечника (под воздействием аномальных концентраций и соотношений макро- и микроэлементов биогеохимической среды), является одним из активных триггеров, обусловливающим отклонения интегративных показателей гомеостаза (клеточного и гуморального иммунитета), вызывает высокую распространенность ате-
