Иммунологические и иммуногенетические маркеры хронической обструктивной болезни легких в условиях естественного дефицита цинка Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Медицинская Иммунология 2008, Т. 10, № 6, стр. 513-518 © 2008, СПб РО РААКИ

Оригинальные статьи

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ В УСЛОВИЯХ ЕСТЕСТВЕННОГО ДЕФИЦИТА ЦИНКА

Карзакова Л.М.1, Ухтерова Н.Д.1, Борисова Л.В.2,

Иванов Л.Н.1

1 Кафедра внутренних болезней, Чувашский государственный университет, г. Чебоксары

2 Республиканская клиническая больница Минздравсоцразвития Чувашии, г. Чебоксары

Резюме. Определены показатели врожденного и приобретенного иммунитета, а также HLA-профиль у больных ХОБЛ, проживающих в условиях естественного дефицита цинка (уровень Zn в почве < 0,1 мг/кг, в пищевом рационе 9,1 мг/сут. при норме 15 мг/сут.). Установлено, что у больных ХОБЛ активизирован адаптивный гуморальный иммунитет, угнетены Т-клеточноопосредованный иммунный ответ и фагоцитарная активность нейтрофилов. Наличие в генотипе у жителей цинкдефи-цитной территории HLA- аллелей DRB1*11 и DQB1*301 предрасполагает к развитию ХОБЛ. Аллели DRB1*01, DQА1*0101, DQВ1*0501 являются маркерами резистентности к данному заболеванию.

Ключевые слова: ХОБЛ, иммунные нарушения, иммуногенетика, дефицит цинка.

Karzakova L.M., Ukhterova N.D., Borisova L.V., Ivanov L.N.

IMMUNOLOGICAL AND IMMUNOGENETIC MARKERS OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE UNDER THE CONDITIONS OF ENVIRONMENTAL ZINC DEFICIENCY

Abstract. We have examined parameters of innate and adaptive immunity, as well as HLA profile in COPD patients living under the conditions of environmental zinc deficiency (Zn levels in the soil < 0.1 mg/kg, and dietary contents of zinc, 9.1 mg/d, as compared to normal lower limit of 15 mg/d). It was shown that the patients with COPD exhibited activation of adaptive humoral immunity, along with suppression of T cell-mediated response and decreased phagocytic activity of neutrophils. Carrier state ofHLA-DRB1*11 и -DQB1*301 alleles in inhabitants of zinc-deficient areas is a predisposing factor for COPD development. Meanwhile, DRB1*01,

DQА1*0101, DQВ1*0501 alleles may be suggested as vol. 10, N 6, pp 513-518)

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) как нозологическая форма представляет собой одну из важнейших медицинских и социально-экономических проблем в связи с большой распространенностью, снижением трудоспособности, инвалидизацией населения и его смертностью. В 89-90% случаев ХОБЛ развивается на фоне курения. Однако этот фактор не явля-

Адрес для переписки:

проф. Карзакова Луиза Михайловна 428015, г. Чебоксары, Московский пр., 15, кафедра внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов, Медицинский институт, Чувашский госуниверситет.

Тел.: (8352) 42-14-19, 52-92-49.

E-mail: luizak58@mail.ru

narkers of resistance to this disease. (Med. Immunol.,

ется решающим в развитии и прогрессировании ХОБЛ. В поддержании хронического воспаления при ХОБЛ значительную роль играют микроорганизмы, колонизация дыхательных путей которыми поддерживается несостоятельностью иммунологических механизмов защиты макроорганизма. Известно, что иммунологические нарушения при ХОБЛ на начальных этапах касаются прежде всего местной защиты, однако с прогрессированием заболевания все большую роль приобретают системные изменения, преимущественно Т-клеточного и фагоцитарного звеньев [3, 7]. В генезе иммунных расстройств при ХОБЛ участвуют самые различные факторы, в том числе нарушения гомеостаза различных микроэлементов. Наиболее значимым микроэлементом для адекватного функционирования иммунной системы является цинк. Иммунотропное действие цинка многообразно и разнонаправлено. Оно обусловлено

513

Карзакова Л.М. и др.

Медицинская Иммунология

влиянием микроэлемента на один из гормонов тимуса — тимулин и, следовательно, на созревание, дифференцировку, функциональную активность Т-лимфоцитов, выработку ими медиаторов иммунного ответа [13, 17]. Кроме того, цинк регулирует фагоцитарную активность нейтрофилов, цитотоксический ответ и процессы апоптоза [16, 17]. Подобное действие цинка установлено в ходе ряда исследований с созданием экспериментального дефицита металла в моделях на животных и человеке [13, 17, 18]. Исходно низкое содержание этого микроэлемента в почве, воде, растениях приводит к неадекватному поступлению его с пищей в организм, что является основной причиной цинковой недостаточности. В Чувашской Республике (ЧР) в результате биогеохимического районирования обнаружена зона природного дефицита цинка — Прикубниноцивильский субрегион, где содержание цинка в суточном рационе жителей составляет всего лишь 9,1±0,9 мг, то есть 61% от рекомендуемых норм (15 мг/сут.) [9]. В отличие от этого население Присурского субрегиона, расположенного по соседству с цинкдефицтным субрегионом, получает ежедневно с пищей достаточное количество микроэлемента цинка — 15,9±1,5 мг/сут. В цинкде-фицитном субрегионе ЧР наблюдаются наибольшие показатели заболеваемости бронхолегочной патологией (хронический бронхит, пневмония, туберкулез легких) и смертности от нее [1, 2, 6]. Проведенный нами анализ статистической отчетности ЧР за последние 10 лет показал, что максимальная заболеваемость хроническим обструктивным бронхитом, входящим в соответствии с программой GOLD в понятие ХОБЛ [14], наблюдалась в Янтиковском районе — типичном представителе цинкдефицитного субрегиона, где этот показатель превысил среднереспубликанский и составил 31,9 на 1000 населения. Напротив, в Порецком районе, входящем в состав Присурского субрегиона, заболеваемость ХОБЛ вдвое меньше — лишь 16,95 на 1000 населения. ХОБЛ в рассматриваемых субрегионах отличается не только по эпидемиологическим характеристикам, но и по клиническим особенностям [6]. Обострение заболевания у жителей цинкдефицитной территории имеет вялое течение, редко сопровождается повышением температуры до субфебрильных цифр. Воспаление чаще носит гнойный характер, нередко осложняется образованием бронхоэктазов. Возможно, выявленные клинико-эпидемиологические различия ХОБЛ у жителей рассматриваемых субрегионов связаны с особенностями функционирования иммунной системы.

Не все жители региона естественного дефицита цинка, равно как и не все курящие заболевают ХОБЛ. Видимо, действие факторов внешней среды реализуется в развитии ХОБЛ лишь при наличии определенной генетической предрасположенности [4, 15]. В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования явилось изучение у больных ХОБЛ, проживающих в условиях есте-

ственного дефицита цинка, особенностей врожденного и приобретенного иммунитета, содержания цинка в периферической крови (ПК), а также распределения аллелей HLA, зарекомендовавших себя в качестве наилучших генетических маркеров для выявления предрасположенности к развитию различных патологических состояний.

Материалы и методы

Проведены иммунологические и иммуногенетические исследования в группе из 40 пациентов с ХОБЛ в период обострения: 28 мужчин и 12 женщин (средний возраст 54,4± 13,8 лет), проживающих в цинкдефицитном субрегионе ЧР. Иммунологические параметры группы больных цинкдефицитно-го субегиона сравнивали с аналогичными показателями группы больных, проживающих в субрегионе ЧР с нормальной обеспеченностью цинком (контрольный субрегион). Распределение аллелей системы HLA в основной группе больных сравнивали с таковым в здоровой популяции цинкдефицитной территории. Сформированные группы были однородны по половому и возрастному составу. Диагностику ХОБЛ проводили в соответствии с рекомендациями GOLD [14].

Иммунологические исследования

Иммунологические исследования включали иммунофенотипирование мононуклеарных клеток (МНК) ПК методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител CD3, CD4, CD8, CD20, CD25, CD71, CD95, HLA-DR («Сорбент», Москва), определение концентрации сывороточных IgM, IgG, IgA по Манчини, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом осаждения полиэтиленгликолем (ПЭГ-6000), изучение фагоцитарной активности нейтрофилов в латекс-тесте согласно стандартным методикам [11]. Функциональную активность Т-лимфоцитов изучали в реакции ФГА-индуцированной лимфопролиферации [11]. Пролиферативный ответ оценивали по интенсивности включения клетками 3Н-тимидина — числу импульсов в минуту на сцинтилляционном счетчике Tri-carb («Packard», США) с последующим расчетом индекса стимуляции.

Определение концентрации цинка в ПК

Определение концентрации цинка в крови проведено методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии [10] с использованием пламенного спектрофотометра ААС 115М1 (Украина). Биологический материал (сыворотка крови, эритроциты и МНК) вносили прямым аэрозольным методом в пламя ацетилен-воздух (щель горелки — 0,4 мм, высота пламени — 10 мм). Спектральная ширина щели монохроматора составляла 0,1 нм, резонансная линия — 213,9 нм.

Иммуногенетические исследования

Иммуногенетический анализ включал сравнительное изучение частот HLA-антигенов I класса и аллелей HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1

514

2008, Т. 10, № 6

Иммуногенетические маркеры ХОБЛ

II класса. HLA-A^-фенотип устанавливали в стандартном микролимфоцитотоксическом тесте с помощью набора типирующих анти-HLA-сывороток (АО «Гисанс», Санкт-Петербург). HLA-генотипирование аллелей класса II осуществляли методом мультипраймерной полимеразной цепной реакции.

Статистический анализ проводили с использованием прикладной программы статистического анализа «Statistica v.6.0». Наличие HLA-ассоциаций оценивали по величине относительного риска (RR) с проверкой на достоверность (рс) с использованием точного двустороннего теста Фишера для четырехпольных таблиц с поправкой на количество выявленных антиге-нов/аллелей по методу Бонферони [8].

Результаты

Показатели врожденного и приобретенного иммунитета

При анализе показателей иммунного статуса в группах больных цинкдефицитного и контрольного субрегионов ЧР мы использовали в качестве референтных величин показатели здоровых популяций указанных субрегионов, полученные в ранее проведенных исследованиях [5]. Независимо от геохимических условий среды обитания иммунный статус больных ХОБЛ отличался от такового у здоровых лиц уменьшением относительного числа лимфоцитов, увеличением абсолютного содержания нейтрофилов, снижением показателей клеточного иммунного ответа — уменьшением числа Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), снижением экспрессии IL-2-рецепторов (CD25) на лимфоцитах, а также угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов (табл. 1). В обеих группах больных отмечено повышение уровня сывороточного IgA. Вместе с тем у больных, проживающих в субрегионе с недостатком цинка, выявлялись и некоторые «новые» черты иммунологических сдвигов, отсутствовавшие у больных контрольного субрегиона. В частности, обострение ХОБЛ в условиях дефицита цинка протекало на фоне ней-трофильного лейкоцитоза, в то время как у больных контрольного субрегиона число лейкоцитов не отличалось от показателя здоровых. У больных цинкдефицитной территории наблюдалось сокращение численности клеток, экспрессирующих ранние активационные маркеры — CD25 и CD71, а у больных контроля обнаруживалось снижение экспрессии лишь IL-2-рецепторов (CD25).

Сравнение иммунологических параметров исследуемых групп больных между собой показало, что в условиях естественного дефицита цинка обострение ХОБЛ сопровождалось более выраженной депрессией показателей Т-клеточного иммунного ответа — уменьшением общего числа Т-лимфоцитов, преимущественно за счет сокращения численности клеток Т-хелперной субпопуляции, и снижением ФГА-индуцированной лимфопролиферации. Кроме того, у больных

цинкдефицитного региона в большей степени, нежели у больных группы сравнения, уменьшено число В-лимфоцитов (CD20+), снижен фагоцитарный индекс, увеличено процентное число нейтрофилов и повышен уровень IgA в сыворотке крови. Различия в группах больных значительны и в показателях экспрессии активационных маркеров. В частности, у больных из зоны дефицита цинка достоверно уменьшена численность клеток, несущих рецептор к IL-2, пролиферирующих клеток (CD71+) и клеток, несущих маркер поздней активации — HLA-DR. Анализ экспрессии другого активационного маркера лимфоцитов — Fas-рецептора апоптоза (CD95), напротив, обнаружил ее относительное повышение в условиях недостатка цинка в среде обитания.

Таким образом, сравнительная оценка иммунного статуса больных двух рассматриваемых групп свидетельствует о том, что у больных цинкдефицитного субрегиона более выражено угнетение Т-клеточного иммунного ответа и фагоцитарной активности нейтрофилов, повышен уровень сывороточного IgA.

Содержание цинка в ПК

В связи с асимметричностью распределения совокупности значений исследованных показателей гомеостаза цинка в группах вычисляли медиану (Ме), границы варьирования изучаемой совокупности определяли в пределах от 10 до 90 перцентилей. Эти данные приведены в таблице 2, из которой видно, что у пациентов цинкдефицитной территории снижено содержание цинка в сыворотке и МНК ПК. Уровень цинка в эритроцитах больных изучаемых групп не различался.

Иммуногенетические исследования

Анализ HLA-профиля здоровой популяции и больных ХОБЛ цинкдефицитной территории (табл. 3) выявил у последних повышенную частоту HLA-антигена I класса — В21 (рс = 0,025). У них же в локусе HLA-DRB1 обнаружено отсутствие аллеля *01 (рс = 0,006) и повышенная частота *11(05), рс = 0,0l8 (табл. 4). DQA1*0101 отсутствовал вовсе, в то время как у здоровых встречался с частотой 22,2% (рс = 0,0003). При анализе распределения аллелей локуса HLA-DQB1 у больных установлено повышение частоты аллеля *0301 (рс = 0,042) и отсутствие *0501 (рс = 0,003).

Выявленные HLA-ассоциации у больных ХОБЛ представлены в таблице 5, из которой видно, что рассматриваемое заболевание имеет достоверно положительные ассоциации с аллелями DRB1*11(05) (RR = 7,5), DQB1*0301 (RR=5,6)иотрицатeльныe—сDRB1*01(RR=0,031, 1/RR = 32,3), DQA1*0101(RR = 0,020, 1/RR=49,5), DQB1*0501(RR = 0,027, 1/RR = 37,03).

Обсуждение

В условиях природного дефицита цинка иммунный статус больных с обострением ХОБЛ характеризуется более выраженным угнетением Т-клеточных функций и фагоцитоза, дисбалансом

515

Карзакова Л.М. и др.

Медицинская Иммунология

ТАБЛИЦА 1. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ХОБЛ, ПРОЖИВАЮЩИХ

В условиях различной обеспеченности цинком среды обитания (M±SD)

Показатели Контрольный субрегион Цинкдефицитный субрегион р

Здоровые (n = 40) Больные ХОБЛ (n = 20) Здоровые (n = 40) Больные ХОБЛ (n = 40)

Лейкоциты 106/л 5585±1294 6384±1675 5450±1673 6754±2058** NS

Нейтрофилы % 58,5±7,1 61,0±11,0 61,7± 8,9 66,0±6,9* 0,045

106/л 3236±967 3880±1194* 3328 ±1438 4482±1518** NS

Лимфоциты % 36,2±7,1 31,0±8,7* 32,9 ±9,1 25,7±6,2*** 0,011

106/л 2011±570 2000±829 1752±571 1710±611 NS

CD3+ % 61,9±6,3 46,4±10,1*** 55,4±7,8 36,6±10,3*** 0,001

106/л 1246±369 953±485** 952±301 616±257*** 0,001

CD4+ % 37,8±6,2 26,7±5,9*** 32,2 ± 5,6 19,9±6,2*** 0,000

106/л 757±236 546±265** 555 ±208 334±138*** 0,000

CD8+ % 24,4±3,4 20,8±5,2** 23,2 ±3,8 18,7±6,4*** NS

106/л 471±170 418±190 401±134 331±171* NS

CD20+ % 14,3±4,5 20,5±7,1*** 14,7±4,3 14,9±5,1 0,001

106/л 292±145 419±225** 260±17 243±94 0,000

CD25+ % 6,9 ± 2,6 4,8±1,7** 4,5±1,8 3,2±1,2*** 0,000

106/л 143± 83 95±35* 81 ±46 56±30** 0,000

CD71 + % 6,1 ±4,0 4,7±2,4 4,1 ±1,5 3,2±1,1* 0,002

106/л 127±106 91 ±55 74±45 54±25* 0,001

HLA-DR+ % 19,2±2,6 21,9±8,2* 15,3±3,1 16,0±3,9 0,000

106/л 384±115 421±236 277±128 268±139 0,003

CD95+ % 19,9±6,0 20,4±6,2 28,4±7,8 24,8±4,9* 0,005

106/л 393±137 416±224 498±220 419±172 NS

Фагоцитарный индекс % 62,8±6,1 55,9±9,3*** 55,4±6,4 47,0±6,3*** 0,000

Фагоцитарное число 4,2±0,7 4,0±0,8 4,2±0,5 3,9±0,5* NS

IgM г/л 1,2±0,3 1,5±0,7* 1,3±0,3 1,2±0,3 NS

IgG г/л 12,0±1,9 12,3±4,6 12,8±2,9 12,6±4,3 NS

IgA г/л 1,8±0,5 2,5±1,4** 2,1 ±0,9 3,1 ±0,7*** 0,044

ЦИК у ед. 18,1 ±9,2 21,1 ±13,4 21,5±10,4 23,5±23,9 NS

ИС на ФГА 36,1±5,0 26,2 ±14,9* 15,13±5,16 14,3 ±5,7 0,001

Примечание. р - достоверность различия показателей между группами больных ХОБЛ, звездочками отмечены достоверные различия показателей у больных ХОБЛ по сравнению с таковыми у здоровых соответствующего субрегиона (* - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001); ИС - индекс стимуляции; NS - различие не достоверно (р > 0,05).

в экспрессии активационных маркеров на лимфоцитах — CD25, CD71, HLA-DR, CD95. Последние характеризуют связанные с клеточным циклом процессы активации (CD25), пролиферации (CD71), дифференцировки (HLA-DR) и апоптоза клеток (CD95). Активированные клетки могут вступать в клеточный цикл, приводящий к митотическому делению клетки (позитивная активация). Возможен и противоположный исход активации клетки — индукция апоптоза и ее гибель (негативная активация). Мы сопоставили число лимфоцитов, несущих маркеры позитивной активации, с числом клеток, экспрессирующих Fas-рецептор апоптоза, путем определения индекса (CD25++CD71++HLA-Dr+)/CD95+. Медиана этого показателя у больных цинкдефицит-ной территории составила 0,9, что в 1,7 раза ниже соответствующего индекса в группе сравнения, где он оказался равным 1,57. Следовательно, у больных ХОБЛ в условиях дефицита цинка происходит сдвиг

в соотношении активационных маркеров в сторону уменьшения экспрессии маркеров позитивной активации и наблюдается повышение готовности к Fas-опосредованному апоптозу. Убедительным доказательством уменьшения потенциала позитивной активации МНК рассматриваемой группы больных выступает снижение Ф1А — индуцированной пролиферации лимфоцитов. Известно, что результат исхода активации клетки зависит от присутствия «факторов выживания», роль которых способны выполнять ионы Zn++ и некоторые цитокины (IL-2, IFNy, IL-4) [16]. Содержание цинка в сыворотке крови и МНК у больных из цинкдефицитной территории оказалось сниженным с высокой степенью достоверности. У них же уменьшена экспрессия IL-2-рецепторов (CD25), что косвенно говорит о снижении продукции IL-2. Вполне вероятно, что недостаток «ростовых факторов» — IL-2 и цинка — обусловливает ускорение апоптоза активированных

516

2008, Т. 10, № 6

Иммуногенетические маркеры ХОБЛ

ТАБЛИЦА 2. СОДЕРЖАНИЕ ЦИНКА В ПК У БОЛЬНЫХ ХОБЛ

Концентрация цинка Контрольный субрегион Цинкдефицитный субрегион

Сыворотка, мкг/ дл 97,3 (76,1-136,9) 52,3 (43,7-62,7)***

МНК, мкг/1010кл 117,7 (75,2-176,6) 98,1 (68,0-130,8)**

Эритроциты, мкг/1010кл 9,15 (5,7-20,6) 7,84 (5,8-10,46)

Примечание. Данные представлены в виде Me (P10 - P90); ** - pm _ w< 0,001; *** pm _ w < 0,01 - достоверность различий относительно показателей контрольного субрегиона по критерию Манна-Уитни.

Т-лимфоцитов и последующее развитие Т-кле-точного иммунодефицита в условиях природного дефицита цинка. Выявленное у больных цинкдефицитной территории уменьшение числа В-лимфоцитов, возможно, также связано с ускорением апоптоза этих клеток. Однако несмотря на сокращение количества В-клеток у больных основной группы, их функциональная активность не страдает, а продукция IgA даже повышается.

Ранее проведенные исследования показали, что уменьшение сывороточной концентрации цинка

таблица 3. частота распределения hla-антигенов класса I (в %) в группе Больных хобл и здоровой популяции цинкдефицитного субрегиона

HLA- Больные ХОБЛ Здоровые

антиген (n = 31) (n = 113)

А1 22,6 30,1

А2 29 30,1

А3 22,6 21,2

А9 32,3 24,7

А10 22,6 20,3

А11 9,7 14,15

А12 0 0,8

А19 29,0 17,7

А28 6,4 23

В5 9,7 13

В7 12,9 16,8

В8 12,9 17,6

В12 9,7 19,4

В13 0 7

В14 6,4 7,9

В15 12,9 20,3

В16 19,4 10,6

В17 16,1 6,2

В18 6,4 5,3

В21 22,6* 2,6

В22 6,4 13,2

В27 9,7 12,3

В35 16,1 8,8

В40 6,4 7,9

В41 3,2 4,4

В42 0 3,5

В48 0 0,8

В53 6,4 2,6

Примечание. * - рс < 0,05 - достоверность различий по сравнению со здоровой популяцией.

наблюдается и у практически здорового населения, проживающего в условиях естественного дефицита микроэлемента цинка [5]. Причем более чем у 60% обследованных цинкдефицитной территории обнаружены признаки снижения Т-клеточной функции иммунной системы и фагоцитарной активности нейтрофилов. Субклинический дефицит цинка обусловливает снижение инфекционной резистентности и создает фон для развития инфекций респираторного тракта в связи с тем, что органы дыхания,

таблица 4. частота распределения аллелей hla класса ii (в %) в группе Больных хобл и здоровой популяции цинкдефицитного суБрЕгионА

Аллель Больные ХОБЛ (n = 31) Здоровые (n = 36)

HLA-DRB1*01 0## 16,6

*15(02) 14,5 6,7

*16(02) 6,4 5,6

*17(03) 6,4 15,3

*18(03) 0 0

*04 12,9 16,7

*11(05) 27,4# 6,9

*12(05) 6,4 2,8

*13(06) 8,1 8,3

*14(06) 0 5,6

*07 0 6,9

*08 1,6 1,4

*09 16,1 6,9

*10 0 0

HLA- DQA1*0101 0### 22,2

*0102 19,4 12,5

*0103 9,7 6,9

*0201/0202 0 6,9

*0301 29,0 23,6

*0401 3,2 1,4

*0501 38,7 26,4

*0601 0 0

HLA- DQB1*0201 6,4 20,8

*0301 35,5# 15,3

*0302 4,8 11,1

*0303 21,0 9,7

*0305 1,6 0

*0401/0402 1,6 1,4

*0501 0## 18,0

*0502/0504 6,25 11,1

*0503 0 0

*0601 6,4 0

*0602-8 16,1 12,5

Примечание. # - рс < 0,05; ## - рс < 0,01;

### - рс < 0,001 - достоверность различий по сравнению со здоровой популяцией.

517

Карзакова Л.М. и др.

Медицинская Иммунология

ТАБЛИЦА 5. HLA-АССОЦИАЦИИ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ ЦИНКДЕФИЦИТНОГО СУБРЕГИОНА

HLA-аллель RR pc

DRB1*01 0,031 0,0062

DRB1 *11(05) 7,530 0,0181

DQA1*0101 0,020 0,0003

DQB1*0301 5,560 0,0424

DQB1*0501 0,027 0,0032

в силу анатомо-физиологических особенностей испытывая постоянную антигенную нагрузку, наиболее чувствительны к иммунным нарушениям. Этим объясняется повышенная распространенность и неблагоприятное течение хронических бронхолегочных заболеваний, в том числе и ХОБЛ, у жителей цинкдефицитной территории. Однако далеко не все жители цинкдефицитной территории болеют ХОБЛ, что свидетельствует об участии генетических факторов в развитии этого заболевания. Выявленная у больных ХОБЛ отрицательная ассоциация с НLА-аллелями DRB1*01, DQA1*0101 и DQB1*0501 дает основание считать их маркерами высокой резистентности к развитию данного заболевания. Так, у лиц, имеющих в своем генотипе НLА- DQA1*0101, вероятность заболеть ХОБЛ в 49,5 раз ниже, чем у индивидов с отсутствием этого аллеля. Лица с аллелями DRB1*01 и DQB1*0501 в 32,3 и 37 раз соответственно более устойчивы к заболеванию, чем лица без этих аллелей. В свою очередь, положительно ассоциированные аллели DRB1*11(05) и DQB1*0301 маркируют высокую степень предрасположенности к заболеванию. Риск развития заболевания при наличии в генотипе DRB1*11(05) в 7,5 раз выше, чем при его отсутствии. Для DQB1*0301 этот показатель равен 5,6.

Обобщая полученные данные, можно предположить следующий механизм развития ХОБЛ. Неблагоприятные внешние факторы вызывают нарушение баланса клеточных и гуморальных реакций иммунного ответа, выступающее, по всей видимости, одним из звеньев патогенеза этого заболевания. При этом реализация влияния внешних факторов на иммунную систему находится под контролем генов системы HLA. Лица, имеющие в генотипе аллели DRB1*11(05) и DQB1*0301, имеют повышенный риск заболеть ХОБЛ в условиях геохимически обусловленного дефицита цинка.

Список литературы

1. Акугинова З.Д., Смыслов В.В., Карзако-вач Л.М. Биогеохимические факторы и неспецифическая реактивность при туберкулезе в Чувашской АССР // Микроэлементозы человека: Сб. материалов Всесоюз. конф. — М., 1989. — С. 16-18.

2. Воронова Г.В. Бронхолегочная патология на территории Чувашской Республики и ее связь с микроэлементами // Микроэлементы в медицине. - 2001. - № 2. - С. 15-19.

3. Гамбарян М.Г., Дидковский Н.А., Калинина А.М., Деев А.Д. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких, их взаимосвязь и прогностическая значимость // Пульмонология. - 2006. - № 3. - С. 73-76.

4. Дидковский Н.А., Жарова М.А. Наследственные факторы при болезнях органов дыхания // Пульмонология. - 2005. - № 4. - С. 53-60.

5. Ковальчук Л.В., Сусликов В.Л., Карзакова Л.М., Соколова Е.В. Иммунная реактивность организма в условиях естественного дефицита цинка // Иммунология. — 2004. — № 6. — С. 336-339.

6. Михайлова И.В. Клинические особенности хронического бронхита в различных субрегионах биосферы Чувашской Республики // Научные достижения - в практику здравоохранения: Тез. докл. к науч.-практич. конф. — Чебоксары, 1989. - С. 30-32.

7. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований // Тер. архив. -2001. - Т. 73, № 8. - С. 40-46.

8. Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями // Вестн. АМН СССР. - 1988. - № 7. - С. 48-51.

9. Сусликов В.Л., Семенов В.Д. Биогеохимическое районирование Чувашской АССР // Биогеохимическое районирование и геохимическая экология: Труды биогеохимической лаборатории. -1981. - № 19. - С. 65-85.

10. Хавезов И., Цалев Д. Атомноабсорбционный анализ: Пер. с болг. - М.: Медицина, 1983. - 144 с.

11. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Иста-мов Х.И. Экологическая иммунология. -М.: Изд-во ВНИРО, 1995. - 219 с.

12. Fraker P.J., King L.E., Laakko T., Vollmer TL. The dynamic link between the integrity of the immune system and zinc status // J. Nutr. - 2000. -Vol. 130. - Р. 1399-1406.

13. Fraker PJ., Lill-Elghanian D.A. The many roles of apoptosis in immunity as modified by aging and nutritional status // J. Nutr. Health Aging. -2004. - Vol. 8, N 1. - P. 56-63.

14. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. - 2005.

15. Joos L., Pare P., Sanford A. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease // Swiss. Med. Wkly. - 2002. - Vol. 132. - P. 27-37.

16. Nieto M.A., Gonzalez A., Lopez-Rivas A., Di-az-Espada F, Gambon I. IL-2 protects against anti-CD3 induced apoptosis in immature thymocytes // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 265. - P. 3009-3010.

17. Prasad A.S. Zinc and immunity // Molecular and Cellular Biochemistry. - 1998. - ЛЫ. 188, N 1-2. - Р. 63-69.

18. Provinciali M., Di Stefano G., Fabris N. Dose-dependent opposite effect of zinc on apoptosis in mouse thymocytes // Int. J. Immunophamacol. -

1995. - Vol. 17, N 9. - P. 735-744.

поступила в редакцию 27.05.2008 отправлена на доработку 11.06.2008 принята к печати 04.09.2008

518