CC BY
23
УДК 616.33-002.28.44.446-097-056.7-053.2
Л.Ф. КАЗНАЧЕЕВА В. В. ТОРГАЛО A.B. ШЕВЧЕНКО С. К. ФАВСТОВА К. С. КАЗНАЧЕЕВ
Новосибирский государственный медицинский университет
ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ И ЭРОЗИВНЫХ ГАСТРОДУОДЕНИТОВ У ДЕТЕЙ
На основании проведенного иммуногенетического обследования детей с язвенной болезнью и эрозивными гастродуоденитами выявлены аллельные варианты, достоверно чаще встречающиеся у больных по сравнению со здоровыми, а также сочетания аллелей, являющихся протективными по отношению к язвенной болезни. Для больных с ранним развитием заболевания (до 10 лет) и осложненным течением ЯБ характерны аллельные варианты: ООАГ0501/йОВ1 "0602/8 и ОН '07/йРА1 "0301 соответственно.
Актуальность проблемы язвенной болезни/ЯБ/ у детей связана с ее значительной распространенностью, хроническим рецидивирующим течением и возможностью опасных для жизни осложнений. По данным Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии [ 1 ] распространенность ЯБ составляет 1,6 + 0,1 на 1000 детей. У детей школьного возраста ЯБ встречается в 7 раз чаще, чем у дошкольников /2,7 на 1000 детей и 0,4 на 1000 соответственно/. За последнее десятилетие частота ЯБ у школьников увеличилась в 2,5 раза, частота осложнений ЯБ - в 2,3 раза, процент неудовлетворительных результатов стационарного лечения вырос в 2 раза, частота рецидивов возросла с 50% до 75% [2]. Из особенностей современного течения ЯБ у детей отмечено нивелирование сезонности обострений и бессимптомное течение у половины больных.
В настоящее время влияние наследственного фактора на возникновение, развитие, и течение язвенной болезни не вызывает сомнений [3], [4], [5], [6),
[8],[11],[12],[17]. Наследственная отягощенность по Я Б двенадцатиперстной кишки и ЯБ желудка наблюдается у 54,3% обследованных детей [3]. Многочисленными исследованиями установлено, что у больных наследственной язвой двенадцатиперстной кишки заболевание развивается на 8-10 лет раньше, чем у больных без наследственной отягощенное™, характерны более манифестные клинические проявления болезни, упорное течение, низкая эффективность консервативного лечения [3], [4], [7],
[9], [10], [14], [15]. Среди генетических факторов ЯБ определяющая роль принадлежит системе антигенов главного комплекса гистосовместимости /HLA/, позволяющая оценить генетически определенный тип и характер иммунного ответа, что, в свою очередь, может определять начало, развитие, и исход заболевания. Благодаря своему высокому полиморфизму и компактности локализации, непосредственному участию HLA- молекул во взаимодействии с антигенными сайтами, высокой ассо-циированости с болезнями, гены HLA- комплексы приобрели большое значение в качестве удобного
инструмента для изучения проблем предрасположенности и резистентности человека к целому ряду заболеваний.
Ассоциации Н1А- комплекса и ЯБ изучаются в течении длительного времени. В проведенных исследованиях у взрослых пациентов показана связь ЯБ двенадцатиперстной кишки с антигеном В4[8], В5 [16], В15[5],антигенами А10 и А2/А10 [7], [8], ООАГ0301 [11], [13]. Антиген В35и сочетания аллелей В5В35, А9В35 достоверно чаще встречаются у больных с осложненным течением ЯБ (кровотечения, пене-трация, перфорация). Тогда как резистентность к развитию ЯБ ассоциируется с антигеном А9|8], ООА1 -0102(12 ].
В городе Новосибирске с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки наблюдается 171 ребенок в возрасте от 3 до 18 лет. Из них мальчиков больше, чем девочек в 2,16 раза /117 и 54 соответственно/. ЯБ чаще возникает в возрасте от 10 до 18 лет (157 пациентов ), однако отмечается и более раннее формирование заболевания: у двоих детей от 3 до 7 лет и с 7 до 10 лет - у 12 детей. Основным клиническим симптомом у больных ЯБ была боль в животе. У58,8% детей боли интенсивные, тощаковые, уменьшающиеся после приёма пищи и реже ночные. У 21,2% детей отмечались ранние боли , возникающие сразу после приёма пищи или через 15-20 минут после еды. На боли, не связанные с приемом пищи, жаловались 18,2% детей. Локализация болей носила разнообразный характер. Наиболее часто боль определялась в пилородуоденаль-ной зоне (53,7% детей), реже в эпигастральной области (31,2%) ивправомподреберье(15,1%).Вполови-не случаев боли имели острый характер и 36% были госпитализированы в хирургическое отделение с подозрением на острый аппендицит. Диспептичес-кий синдром был вторым по частоте у этой группы больных. Из диспептических проявлений самым частым симптомом была тошнота — у 83%пациентов. Рвота наблюдалась у 44,1 % детей, изжога у 27% больных. На отрыжку кислым жаловались 24,5% детей, отрыжку воздухом-19,4% детей.
Условные обозначения:
1) HLA - наименование гена, фенотипа и гаплотипа
2) AGI - частота антигена (% носителей гена) в группе больных
3) AG2 - частота антигена (% носителей гена) в группе здоровых
4) RR - относительный риск
5) DK - диагностический коэффициент
6) Р - достоверность (вероятность ошибки) по точному методу Фишера(при р<0.05
различия в частотах считаются достоверными) Выделенный шрифт:
DO- ассоциированность с ЯБ DO- резистентность к ЯБ
Таблица 1
Распределение HLA-антигенов в группах здоровых и больных детей
HLA AGI AG2 DK_21 RR 21 P 21
DRBl'01 31,37 28,85 0,36 1,13 0,16348
DRBl'02 25,49 48,08 -2,76 -2,71 0,00991
DRB1'03 15,69 17,31 -0,43 -1,13 0,20386
DRBl'04 17,65 26,92 -1,83 -1,72 0,10055
DRBl'05 43,14 30,77 1,47 1,71 0,07046
DRB1-06 21,57 9,62 3,51 2,59 0,05512
DRB 1*07 25,49 17,31 1,68 1,63 0,11529
DRBl'08 5,88 1.92 4,86 3,19 0,24493
DRB 1'10 1,96 3,85 -2,93 -2,00 0,38239
DRBl'U 41,18 25,00 2,17 2,10 0,03708
DRBl'12 1,96 5,77 -4,69 -3,06 0,25493
DRBl'13 21,57 7,69 4,48 3,30 0,03158
DRB1-14 0,00 1,92 -4,69 -3.00 0,50485
DRB1'15 13,73 32,69 -3,77 -3,05 0,01424
DRBl'16 11,76 15,38 -1,17 -1,36 0,19696
DRBl'17 15,69 15,38 0,08 1,02 0,21339
DRB1-18 0.00 1,92 -4,69 -3,00 0,50485
DQAl'0101 23,53 25,49 -0,35 -1,11 0,17709
DQAl'0102 31,37 37,25 -0,75 -1,30 0,13628
DQA1-0103 5,88 15,69 -4,26 -2,98 0,07443
DQAl'0201 21,57 29,41 -1,35 -1,52 0,12011
DQA1-0301 27,45 25,49 0,32 1,11 0,17299
DQAl'0401 7,84 7,84 0,00 1,00 0,28478
DQAl'0501 50,98 39,22 1,14 1,61 0,07823
DQAl'0601 3,92 1,96 3,01 2,04 0,37871
DQBl'0201 25,49 42,31 -2,20 -2,14 0,03334
DQBl'0301 31,37 36,54 -0,66 -1,26 0,14177
DQB Г0302 17,65 15,38 0,60 1,18 0,19922
DQB ГОЗОЗ 9,80 3,85 4,06 2,72 0,15721
DQB 1*0401/02 15,69 3,85 6,10 4,65 0,03579
DQBl'0501 31,37 25,00 0,99 1,37 0,13456
DQB Г0502/04 5,88 13,46 -3,60 -2,49 0,11810
DQB 1-0503 5,88 0,00 8,53 7,58 0,11775
DQB Г0601 1,96 0,00 4,85 3,12 0,49515
DQB1-0602/0B 31,37 34,62 -0,43 -1,16 0,15619
DQBl'03Ûlr0301 0,00 11,54 -11,10 -14,40 0,01424
DQBl'0301,0302 9,80 0,00 10,50 12,42 0,02683
DRBl-15/DQAl'OlOl 1,96 13,73 -8,45 -7,95 0,02693
DRBl'02/DQAr0102 19,61 37,25 -2,79 -2,43 0,02545
DRB1 ' 15/DQA Г0102 9,B0 25,49 -4,15 -3,15 0,02469
DRB l'07/DQAl "0301 9,ВО 0,00 10,41 12,18 0,02820
DRBr02/DQAl'0501 0,00 15,69 -12,30 -20,13 0,00290
DRB l'06/DQAl'0501 9,80 0,00 10,41 12,18 0,02820
DRBri3/DQAl'0501 9.80 0,00 10,41 12,18 0,02820
DRB l'01 /DQB 1 "0201 1.96 13,46 ■8,37 -7,78 0,02870
DRB 1 '02/DQB1 '0201 0,00 9,62 -10,30 -11,93 0,02969
DRB 1 '02/DQB 1*0301 1,96 19,23 -9,92 -11,90 0,00405
DRB 1 * 15/DQB1 '0301 0,00 9,62 -10,30 -11,93 0,02969
DRBl'll/DQBl'OSOl 9,80 0,00 10,50 12,42 0,02683
HLA AGI AG2 DK 21 RR 21 P 21
DRB 1'02/DQB 1*0502/04 3,92 15,38 -5,94 -4,45 0,04067
DQAl'0101/DQB 1*0201 1,96 11,76 -7,78 -6,67 0,04974
DQA1'0102/DQB 1*0401/02 9,80 0,00 10,41 12,18 0,02820
DQA1 "0201/DQB 1 '0201 13,73 27,45 -3,01 -2,38 0,04610
Снижение аппетита было выражено у 1/3 детей, реже наблюдалось повышение аппетита. Значительно реже отмечалось изменения со стороны кишечника: метеоризм выявлен у 6 детей, запоры у 4, неустойчивый стул — уЗ детей. Астеновегетативный синдром проявлялся повышенной утомляемостью /64,2%/,слабостью /32,8%/,головными болями /17,6%/, плохим сном/5,3%/,эмоциональной лабильностью /62,3%/.
Иммуногенетическое обследование в Научно-исследовательском институте иммунологии
СОРАМН проведено 36 детям разных возрастов с язвенной болезнью и 15 детям с эрозивными гастро-дуоденитами. Всего обследован 51 ребенок. Возраст обследованных больных составил от 3-17 лет. Осложненное течение заболевания отмечалось у 8 пациентов (15,6%): 6 случаев кровотечения из язвенного и эрозивных дефектов, 1 случай перфорации и 1 случай пенетрации язвы. Семейная отягощенность по ЯБ выявлена у 30 пациентов (58,8%). Из них у 18 детей язвенная болезнь зарегистрирована у матери или отца (у 3 пациентов и у матери и у отца). У 12 детей с
язвенной болезнью наблюдаются, бабушки или дедушки. У троих больных язвенная болезнь прослеживается в 3-х поколениях.
Контролем служила группа из 52 условно здоровых жителей региона. Генотипирование HLA DR В1 hDO А1и DQ В1 проводилось методом сиквенс-специфических праймеров /SSP-sequence specific probe /с использованием коммерческих наборов фирмы "DNA-технология", Москва. Для типирова-ния использовали термоциклер "Терцик- МС2" этой же фирмы. Анализ различий частот исследуемых признаков и относительного риска заболеваний проводилось точным методом Фишера.
При сравнении результатов HLA-типированйя в группах больных язвенной болезнью и эрозивными гастродуоденитами достоверных различий не было выявлено, что позволило объединить обе группы в одну. Проведенное исследование показало, что при ЯБ и эрозивных гастродуоденитах выявляется целый ряд достоверных отклонений в частоте встречаемых HLA антигенов и их внутрилокусных и межлокус-ных комбинаций как в сторону значительного преобладания, так и в сторону снижения по сравнению с контролем (таблица 1).
Из таблицы видно, что достоверно чаще/р<0.05/ у больных детей встречаются следующие аллельные варианты: DRBT13; DQB 1*0301,0302. Аллельный вариант DQB 1 '0301,0302 и сочетания аллелей: DRB1 "07/DQA1 '0301 ; DRB1WDQAl*0501 ; DRB1 ' 13/ DQAl'0501; DRB 1 ' 11 /DOBГ0501 ; DQAl'0102/ DQBl*0401/02 отсутствуют среди условно здоровых лиц, что свидетельствует о высокой степени ассоциированности ЯБ с данными иммуногенетически-ми параметрами. Достоверно реже среди больных ЯБ и эрозивными гастродуоденитами по сравнению с группой здоровых лиц встречается аллель DRBT02. Кроме того, для контрольной группы характерно наличие аллельных вариантов DQB1'0301,0301h DR B1*02/DQA1*0501; DRBl'02/DQB 1*0201; DRBl"15/ DQBl'0301, что дает возможность оценить эти сочетания как протективные по отношению к язвенной болезни.
В группе больных с ранним развитием заболевания/до 10 лет/достоверно чаще/р 0,03/ регистрируется аллельный вариант DQA 1*0501/DQB 1*0602/8. При осложненных формах ЯБ характерно преобладание аллельных вариантов DO Al*030l/DQ В1'0303 и DR Bl'07/DR АГ0301.
Таким образом, выполненные исследования показали высокую распространенность язвенной болезни среди детей г. Новосибирска, более частое возникновение ее после 10 лет, преобладание у мальчиков. Выявлена ассоциированность ЯБ с определенной группой аллельных вариантов; доказана протективная роль некоторых аллелей. Обоснована необходимость иммуногенетического обследования детей (HLA-типирование 2 класса) из семей с наследственной отягощенностью по ЯБ с целью формирования групп риска и проведения ранней профилактики заболевания; больных хроническим гастродуоденитом для определения тактики лечения и диспансерного наблюдения ; а также-
больных ЯБ и эрозивным гастродуоденитом для уточнения характера течения заболевания и формирования возможных осложнений.
Библиографический список
1. Закомерный А.Г.Особенности современного течении язвенной болезни в детском возрасте и подходы к этапному лечению больных /А.Г. Закомерный //Тер.архив.-1995.-т.67,-№2.-С.23-26
2. Бельмер С.В. Гастроэнтерология детского возраста / С.В. Бельмер, А.И. Хавкин.-Москва,2003.-С. 67.
3. Бельмер С.В. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у детей.-Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.-Москва, 1997.-С.24.
4. ПоташовЛ.В. Прогнозирование развития кровотечений из язв двенадцатиперстной кишки///Хирургия,-1998.-№7.-С. 4-0
5. СапроненковП.М. Клиническая медицина/П.М. Сапро-ненков. - 1990,-№6-С. 128-129.
6. Поташов Л.В, HLA-фенотип и дуоденальные язвы у больных после трансплантации почки /Л.В, Поташов, В.П. Морозов // Вестник хирургии.-1997.5-С.23-28.
7. Сапроненков П.М., Сапроненкова О.А. Популяционные исследования ассоциации антигенов HLA с дуоденальной язвой /П.М. Сапроненков, О.А. Сапроненкова //Вестник хирургии.-1987.-№10.-С.27-31
8. Курилович С.А. Некоторые итоги и перспективы изучения Н.р.-инфекции в Западной Сибири / С.А, Курилович, Л.Г. Шлыкова //Педиатрия.-2002.-№2.-С.65-71.
9. Смагин В.Г.//Тер.архив.-1988.-№2.-С.134-141.
10. Тохадзе Л.Т.//Врачебное дело.-1990.-№9.-С.53-54.
11. AzurnaT., Konishil. Contribution of HLA-DQAgene to host response against H.p.//Lancet.-1994.-V.-343.-p.542-453.
12. Kang 1.0. Helicobacter pylori and immunogenetic [actors of host: HLADQAI'0102 and '0301 alleles in peptic ulcer/I.O. Kang, S. Santolaria, Y. Barrios //Gastroenterol. Hepatol.-2001/-V.24.-P. 117-121.
13. Du Y. HLA-DQA1 genes involved in the genetic susceptibility to duodenal ulcer in Wuhan Hans/Y. Du, C. Deng, D. Lu// Zhon-ghua Y: Xue Yi Chu^n X ue Za Zhi.-1999,-V. 16.-P.85-87.
14. Lam S.K. Epidemiology and genetics of peptic ulcer/ S.K. Lam // Gastroenterol.Ipn.-1993.-V.28-P.145-157.
15. Kang I . Y. HLA antigens and peptic ulcer disease/I.Y. Kang //Digestion.-1983.-V.26.-P.99-104.
16. Rotter J.L.RimoniD.L. Gastroenterology/J.I. Rotter, D.L. Ri-moni. -1977.-V.73.-P.-604-607.
17. Teramae N., AzumaT. .Kodama T. Gastroenterol/N. Tera-mae, T, Azuma, T. Kodama.Jpn.-1992.-V.27.-P.-425.
КАЗНАЧЕЕВАЛариса Федоровна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной педиатрии. ТОРГАЛО Вера Владимировна, детский гастроэнтеролог МУЗ НМДКБ СП №3. ШЕВЧЕНКО A.B., к.б.н., сотрудник НИИ клинической иммунотологии СО РАН. ФАВСТОВА Светлана Константиновна, главный детский гастроэнтеролог г.Новосибирска. КАЗНАЧЕЕВ Константин Сергеевич, к.м.н., доцент кафедры госпитальной педиатрии.
Дата поступления статьи в редакцию: 20.06.06 г. © Казначеева Л.Ф., Торгало В.В., Шевченко A.B. , Фавстова С.К., Казначеев К.С.
Информация
Российские научные журналы
Авиакосмическая и экологическая медицина,выходит раз в 3 месяца, тираж: ЮООэкз, Формат: А4 Контакты. Адрес: 123007, Москва, Россия, Хорошевское шоссе, 76а. Телефон(ы): (095) 571-82-52, 571-82-44
