CC BY
58БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ
© ФГБУ «ФМИЦПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, 2017 УДК 616.892.32(612.6.05)
Для корреспонденции
Андросова Любовь Васильевна - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории нейроиммунологии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья». Адрес: Москва 115522, Москва, Каширское шоссе, 34. Телефон: +7 495 109-03-93 (доб. 3101) E-mail: androsL@mail.ru
Л.В. Андросова, Н.М. Михайлова, С.А. Зозуля, А.М. Дупин, Т.П. Клюшник
Иммунобиохимические маркеры воспаления при деменциях, ассоциированных с возрастом
ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва
В статье представлены результаты оригинального исследования показателей системы воспаления в плазме крови пациентов при развитии возраст-зависимых когнитивных расстройств, определению их взаимосвязи с клиническими показателями у лиц с болезнью Альцгеймера и другими формами деменции. Исследование направлено на поиск новых ранних диагностических маркеров прогрессирования когнитивного дефицита. Обследовано 187 больных. Активность лейкоцитарной эластазы и а1-протеиназного ингибитора определяли спектрофотометрическим методом, а концентрацию интерлейкина-6 и С-реактивного белка - иммуноферментным методом. Полученные данные свидетельствуют как о различном уровне иммунобиохимических маркеров воспаления при исследуемых формах деменции, так и о различной их динамике в ходе развития болезни и могут использоваться в качестве дополнительных диагностического и прогностического критериев при клиническом обследовании пациентов.
Ключевые слова: болезнь Альцгейцмера, сосудистая деменция, альцгеймеровско-сосудистая деменция, маркеры воспаления; лейкоцитарная эластаза, интерлейкин-6, острофазные белки
L.V. Androsova, N.M. Mikhaylova. S.A. Zozulya, A.M. Dupin, T.P. Klyushnik
Immunobiochemical markers of inflammation in development of age-associated dementia
Mental Health Research Center, Moscow, Russia
The aim of the study was to reveal the changes in a number of indicators of the inflammatory system: the activity of leukocyte elastase and the a1-proteinase inhibitor, the concentration of C-reactive protein and interleukin-6 in the blood plasma of patients with age-dependent cognitive disorders, Their relationship with clinical indicators in individuals with Alzheimer's disease and other forms of dementia to search for new early diagnostic markers for the progression of cognitive deficits. 187 patients were examined. The diagnosis of dementia was established in accordance with the criteria ICD -10 and NINCDS-ADRDA. The activity of leukocyte elastase and a1-proteinase inhibitor was determined by spectrophotometry method, the concentration of interleukin-6 and C-reactive protein by the enzyme immunoassay. The obtained data suppose the different level of inflammation markers in studied forms of dementia, and the difference in their dynamics during the course of the disease development. It can be used as an additional diagnostic and prognostic criterion during clinical examination of patients.
Keywords: Alzheimer's disease, vascular dementia, alzheimer's vascular dementia, markers of inflammation; leukocyte elastase, interleukin-6, acute-phase proteins
Раннее выявление и оказание медицинской помощи с превентивной направленностью лицам с высоким риском развития болезни Альц-геймера (БА) и других деменций позднего возраста является одной из актуальнейших проблем современной медицины.
Частота встречаемости легких когнитивных нарушений у пациентов в возрасте до 75 лет составляет 19%, а после 85 лет увеличивается до 29%. Ежегодно около 10-12% из них ставят диагноз болезни Альцгеймера. Показатели частоты БА неуклонно прогрессируют по мере возрастания продолжительности жизни и увеличения численности популяции пожилых и особенно старых людей [1]. Важно подчеркнуть, что прогрессирование БА неизбежно сопряжено с формированием у пациентов тяжелой деменции, на которую приходится наибольшая часть (3/4) всех затрат на оказание медико-социальной помощи этому контингенту. Все перечисленное определяет высокую актуальность исследований, направленных на изучение новых патогенетических механизмов прогрессирования возраст-ассоцииро-ванного когнитивного дефицита с высоким риском развития деменции.
Предполагается, что определение в динамике комплекса клинических, психометрических и принципиально новых биологических (нейроиммуноло-гических) показателей позволит получить новые данные о патофизиологических механизмах развития и прогрессирования возраст-ассоциированных деменций. На этой основе могут быть усовершенствованы индивидуализированные объективные клинико-биологические критерии отнесения лиц пожилого возраста к группам с высоким риском развития БА или другой деменции.
Актуальность разработки этой фундаментальной проблемы также тесно связана с определением новых терапевтических мишеней для коррекции когнитивных нарушений. Факторы системного воспаления могут рассматриваться в качестве потенциальных предикторов или маркеров про-грессирования когнитивных нарушений.
Воспалительные реакции являются многокомпонентными, в их развертывании принимают участие разнообразные молекулы. Это прежде всего меди-аторные молекулы - провоспалительные цитокины, такие как 1ЫД 1Ь6, 1Ы8 и TNF-a [2-4]. Их роль заключается в передаче сигналов между клетками. В воспалении также принимают участие острофазные белки, к которым относится С-реактивный белок (СРБ), и транспортные белки - альбумин, церулоплаз-мин, трансферрин. Отдельные классы острофазных белков составляют ингибиторы протеаз - агпро-теазный ингибитор (агПИ), агмакроглобулин [5], а также факторы свертывания крови и фибринолиза (фибриноген), комплемент. Цитокин-индуцированный синтез острофазных белков происходит в печени, данные белки участвуют в осуществлении комплек-
са реакций, направленных на удаление повреждающего фактора, локализацию очага повреждения, восстановление нарушенной структуры и функции. Ряд белков острой фазы обладает антипротеазной активностью. Это агантитрипсин, антихимотрип-син, а2-макроглобулин. Их важная функция состоит в ингибировании активности протеаз, поступающих из гранулоцитов в воспалительные экссудаты. Эти протеазы, среди которых есть и лейкоцитарная элас-таза (ЛЭ), могут быть отнесены к третьей группе молекул, принимающих участие в воспалении. Их роль заключается в увеличении проницаемости сосудистой стенки (в случае заболеваний мозга - сосудов гематоэнцефалического барьера) для проникновения фагоцитов в очаг воспаления.
В связи с этим целью настоящей работы являлось определение ряда показателей системы воспаления, таких как активность лейкоцитарной эластазы и агпротеиназного ингибитора, концентрация С-ре-активного белка (СРБ) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) в плазме крови пациентов при развитии возраст-зависимых когнитивных расстройств, определение их взаимосвязи с клиническими показателями состояния пациентов с БА и другими формами деменции позднего возраста для поиска новых ранних диагностических маркеров прогрессирования когнитивного дефицита.
Материал и методы
Исследования проводились на материале пациентов амбулаторно-поликлинического отдела гериатрической психиатрии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» (НЦПЗ) (зав. отделом - профессор С.И. Гаврилова). Все обследуемые давали информированное письменное согласие на участие в исследовании. Проведение данной работы соответствовало Хельсинкской декларации 1975 г., ее пересмотренного варианта 2000 г. и этическим стандартам Этического комитета ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», входящего в структуру НЦПЗ.
В исследование были включены три группы пациентов: с БА, сосудистой деменцией (СД) и смешанной альцгеймеровско-сосудистой деменцией (АСД). Критерии включения: наличие симптомов деменции, возраст обследования - 55 лет и старше. Критерии исключения: клинические и (или) лабораторные признаки инфекционной или аутоиммунной патологии в течение 2 мес. до обследования.
Группу БА составил 101 человек (58 мужчин и 43 женщины) в возрасте 73 (68-79) лет, в группу больных с СД включены 23 человека (21 мужчина и 3 женщины) в возрасте 74 (71,5-77,5) лет, а в группу больных АСД вошли 63 человека (41 мужчина и 22 женщины) в возрасте 76 (72-81) лет. Диагноз БА был установлен согласно критериям ICD-10 и NINCDS-ADRDA [6]. Диагностические критерии ICD-10 и NINDS-AIREN [7] были использованы для диагностики сосудистой деменции.
Альцгеймеровско-сосудистая деменция была диагностирована в случаях возможной БА с анамнезом цереброваскулярного заболевания. БА, сочетанная с цереброваскулярным заболеванием, считается наиболее частой формой деменции [8].
Степень тяжести деменции (мягкая, умеренная и тяжелая)определяли по клиническим признакам и с использованием шкалы CDR (Clinical Dementia Rating) [9], а также суммарного балла мини-теста психического состояния (Mini mental state examination, MMSE) [10].
Соотношение мужчин и женщин было одинаковым в группах БА и АСД, в то время как в группе пациентов с СД преобладали мужчины. Сравниваемые группы статистически значимо не отличались ни по возрасту на момент обследования, ни по возрасту начала заболевания.
В контрольную группу вошли 42 человека в возрасте 64,5 (59-70) года (20 мужчин и 22 женщины), прошедших диспансерное обследование и не обнаруживших признаков психических расстройств (заболеваний), обострения соматических заболеваний или симптомов острой инфекции.
Иммунобиохимические методы исследования
Для определения иммунобиохимических показателей была использована плазма крови, которую получали стандартным методом, используя ваку-тейнеры с напылением ЭДТА (К3Е, - К3ЕDТА).
Энзиматическую активность ЛЭ определяли ферментативным спектрофотометрическим методом с использованием специфического субстрата N-терт-бутокси-карбонил-аланин-^-нитрофенило-вого эфира (BOC-Ala-ONp) и оценивали в нмоль/ минхмл (чувствительность метода 40 нмоль/ минхмл) [11].
Функциональную активность агПИ определяли спектрофотометрическим методом и оценивали в ИЕ/мл (ингибиторные единицы/мл) (чувствительность метода 5 ИЕ/мл) [12].
Концентрацию ИЛ-6 (пг/мл) и уровень СРБ (мг/л) определяли с помощью ИФА (ВЕКТОР-БЕСТ, Россия), чувствительность метода - 0,5 пг/мл и 1 мг/л соответственно).
Статистическую обработку данных выполняли с использованием непараметрического статистического программного обеспечения Statistica-7 (StatSoft., Inc, США). U-критерий Манна - Уитни использовали для сравнения двух независимых групп, применяли коэффициент корреляции по Spearman. Данные представлены медианой и квартилями (Q1; Q3). Уровень статистической значимости p <0,05.
Результаты и обсуждение
Результаты определения воспалительных маркеров в крови пациентов с различными формами возраст-ассоциированной деменции приведены в таблице.
Таблица. Иммунобиохимические показатели при различных формах деменции
Группа Число Параметры
пациентов %-протеазный ингибитор, ИЕ/мл С-реактивный белок, мг/л Интерлейкин-6, пг/мл Лейкоцитарная эласта-за, нмоль/минхмл
Контроль 42 37,6 (33,6; 41,1) 7,4 (4,4; 11,1) 4,1 (3,1; 4,7) 214,4 (196,6; 229,0)
Болезнь Альцгеймера:
- общая 101 48,9 (44,5;55,1)**** 10,7 (5,8;14,9)* 4,9 (3,9;6,1)** 190,0 (165,2;216,0)****
- мягкая 29 50,0 (43,5;55,5)**** 10,8 (5,2;14,6) 4,7 (4,0;6,1)* 204,1 (190,0;227,0)
- умеренная 46 46,8 (44,4;53,4)**** 9,2 (3,5;12,3) 4,6 (3,6;5,6) 187,1 (167,0;219,8)***#
- тяжелая 26 52,0 (47,5;59,4)****л 13,8 (10,2;16,4)***лл 5,8 (4,4;6,5)***л 165,8 (146,4;190,0)****##л
Сосудистая деменция:
- общая 23 44,2 (38,1;55,8)** 14,4 (10,2;17,2)*** 4,0 [3,6;6,0) 205,0 [164,0;235,4)
- мягкая 14 43,9 (39,6;56,4)** 14,4 (11,4:17,4)*** 4,1 [3,7;6,0) 209,5 [190,0;218,0)
- умеренная 9 45,2 (44,0;55,3)** 14,8 (8,3;16,9)* 3,8 [1,8;5,1) 203,0 [162,0;244,3)
Альцгеймеровско-сосудистая деменция:
- общая 63 47,9 (42,9;54,7)**** 10,2 (2,6;15,2) 4,4 (3,6;5,6) 185,8 (153,3;210,6)****
- мягкая 20 49,0 (41,6;57,2)**** 5,7 (1,2;14,7) 4,4 (3,0;6,8) 198,8 (177,6;219,2)
- умеренная 29 47,4 (42,9;52,6)**** 11,0 (6,5;16,5)* 4,3 (3,7;5,4) 181,4 (149,0;207,4)****
- тяжелая 14 48,6 (45,9;54,6)**** 12,1 (1,2;16,8) 4,6 (3,7;15,5) 167,0 (135,0;200,9)***
* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001, **** - р<0,0001 - по сравнению с контролем.
# - р<0,05, ## - р<0,0001 - по сравнению с мягкой деменцией; л - р<0,05, лл - р<0,01 - по сравнению с умеренной деменцией.
Как видно из таблицы, при всех формах демен-ции (БА, СД, АСД) наблюдалось статистически значимое увеличение активности а1-ПИ по сравнению с контролем (/><0,0001, р<0,01, р<0,0001, соответственно). Высокодостоверное повышение этого воспалительного маркера выявляется уже на стадии мягкой деменции при всех ее формах и остается таковым при утяжелении состояния пациентов. Повышение уровня другого острофазного белка -СРБ характерно преимущественно для пациентов с СД, (р<0,001) и это повышение, как и повышение активности агПИ, выявляется уже на стадии мягкой деменции. При БА и АСД значимого повышения уровня СРБ не выявлено, за исключением тяжелой стадии БА. Пациентов с БА характеризует также повышение уровня провоспалительного цитокина ИЛ-6, повышенный уровень которого может быть выявлен на стадии мягкой деменции, а с утяжелением состояния пациентов наблюдается рост этого показателя.
Вместе с тем из приведенных в таблице данных следует, что в обследованных группах пациентов с деменцией не отмечается повышения другого воспалительного маркера - активности ЛЭ, а группы пациентов с БА и АСД характеризуются высоко достоверным снижением этого показателя по сравнению с контролем. Снижение активности ЛЭ может быть выявлено на стадии мягкой деменции, с утяжелением состояния пациентов наблюдается дальнейшее снижение этого показателя. Известно, что ЛЭ, относящаяся к классу сериновых протеаз, выбрасывается из азурофильных гранул нейтрофилов в ходе развития воспалительного процесса. Индуктором дегрануляции нейтрофилов выступают различные экзогенные и эндогенные стимулы, в том числе молекулы, образующиеся в результате нейродегенера-тивных процессов [13-14].
Ранее повышение активности ЛЭ, как и других воспалительных маркеров, было выявлено нами при ряде психических заболеваний, в патогенез которых вовлечено воспаление (расстройства шизофренического и аутистического спектра, аффективные расстройства и др.) [15-17]. В связи с этим результаты данного исследования, не выявившие повышения уровня этого воспалительного маркера при деменциях различного генеза, а при БА - достоверное его снижение по сравнению с контролем, представляются неожиданными. Вероятно, снижение активности ЛЭ при деменциях позднего возраста, сопровождающихся активацией воспаления, по сравнению с контролем может отражать сниженную функциональную активность нейтро-филов, отмеченную рядом авторов, в частности, при БА [18-19].
Несмотря на то что выявленный феномен, бесспорно, нуждается в дополнительных, в том числе фундаментальных, исследованиях, особенности спектра воспалительных маркеров при раз-
ных формах возраст-ассоциированных деменций могут использоваться в качестве дополнительного диагностического и прогностического критерия при клиническом обследовании пациентов.
Для общей группы пациентов с деменцией (включая БА, СД и АСД) были исследованы корреляционные связи между острофазными белками, а также между уровнем СРБ и ИЛ-6, являющимся, как известно, индуктором синтеза этого белка. Как и ожидалось, выявлена достоверная, хотя и невысокая, корреляционная связь между СРБ и а1-ПИ (г=0,22,р<0,05), а также между СРБ и ИЛ-6 (г=0,44, р<0,05). Более сильная корреляционная связь между острофазным белком СРБ и ИЛ-6 прослеживается в группе пациентов с БА (г=0,51, р<0,05). Выявлена также отрицательная корреляционная связь между активностью ЛЭ и уровнем СРБ (г=-0,39, р<0,05) в группе пациентов с БА.
При исследовании клинико-биологических взаимосвязей отмечена отрицательная корреляционная связь между степенью тяжести деменции по шкале CDR и активностью ЛЭ при БА и АСД (г=-0,384, г=-0,348, р<0,05 соответственно) и положительная - между суммарным баллом мини-теста психического состояния, MMSE, с активностью ЛЭ при БА (г=0,303, р<0,05), т.е. утяжеление де-менции и выраженное когнитивное снижение связано с достоверным снижением активности ЛЭ.
Заключение
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о вовлеченности воспаления в патологический каскад развития деменции при БА, СД и АСД, что согласуется с данными ряда других авторов [2, 4].
Выявлены особенности спектра воспалительных маркеров при развитии различных форм возраст-зависимой деменции. Так, повышение функциональной активности острофазного белка а1-ПИ по сравнению с контролем уже на стадии мягкой деменции отмечено при всех рассмотренных формах заболевания. Вместе с тем повышение уровня С-реактивного белка на стадии мягкой деменции характеризует преимущественно пациентов с СД, а повышение ИЛ-6 - пациентов с БА. Другой особенностью спектра воспалительных маркеров при БА и АСД является прогрессирующее по мере развития заболевания снижение активности ЛЭ по сравнению с контролем. При этом снижение активности ЛЭ взаимосвязано со степенью тяжести деменции по шкале CDR и суммарным баллом мини-теста психического состояния MMSE.
Полученные данные свидетельствуют как о различном уровне маркеров воспаления при исследуемых формах деменции, так и о различной их динамике в ходе развития заболевания и могут использоваться в качестве дополнительных диагностического и прогностического критериев при клиническом обследовании пациентов.
Сведения об авторах
ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» (Москва)
Андросова Любовь Васильевна - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории
нейроиммунологии
E-mail: androsL@mail.ru
Михайлова Наталия Михайловна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела гериатрической психиатрии E-mail: mikhaylovanm@yandex.ru
Зозуля Светлана Александровна - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории
нейроиммунологии
E-mail: s.ermakova@mail.ru
Дупин Александр Михайлович - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории
нейроиммунологии
E-mail: dupin@mail.ru
Клюшник Татьяна Павловна - профессор, доктор медицинских наук, руководитель лаборатории
нейроиммунологии
E-mail: klushnik2004@mail.ru
Литература
1. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Федорова Я.Б. и др. Прогноз прогрессирования когнитивного дефицита у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения при длительном лечении (3-летнее наблюдение) // Журн. неврол. и психиатр. им. C.C. Корсакова. 2013. Т.113, № 3. С. 45-53.
2. Licastro F., Pedrini S., Caputo L. et al. Increased plasma levels of interleukin-1, interleukin-6 and alpha-1-antichymotrypsin in patients with Alzheimer's disease: peripheral inflammation or signals from the brain // J. Neuroimmunol. 2000. Vol.103, N1. P.97-102.
3. Schram M.T., Euser S.M., de Craen A.J. et al. Systemic markers of inflammation and cognitive decline in old age // J. Am. Geriatr. Soc. 2007. Vol.55, N5. P.708-716. doi:10.1111/j.1532-5415.2007.01159.x.
4. Holmes C., Butchart J. Systemic inflammation and Alzheimer's disease // Biochem SocTrans. 2011. Vol 39, N 4. P.898-901. doi: 10.1042/BST0390898.
5. Varma V.R., Varma S., An Y., Hohman T.J. et al. Alpha-2 macroglobulin in Alzheimer's disease: a marker of neuronal injury through the RCAN1 pathway // Mol. Psychiatry. 2017. Vol.22, N 1.P. 13-23. doi:10.1038/ mp.2016.206.
6. McKhann G., Drachman D., Folstein M. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease // Neurology. 1984. Vol. 34, N 7. P. 939-944.
7. Román G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T. et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop // Neurology. 1993. Vol. 43, N 2. P. 250-260.
8. Zekry D., Hauw J.J., Gold G. Mixed Dementia: Epidemiology, Diagnosis, and Treatment // JAGS.2002. Vol.50, N 8. P.1431-1438.
9. Hughes C.P., Berg L., Danziger W.L. et al. A new clinical scale for the staging of dementia // Br. J. Psychiatr. 1982. Vol. 140, N 3. P. 566-572.
10. Folstein M.F., Folstein S.F., McHugh P.R. "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician // J. Psychiat. Res. 1975. N 12. P. 189-198.
11. Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным агпротеиназным
ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом // Вопр. мед. хим. 1994. Т. 40, № 3. С. 20-25.
12. Нартикова В.Ф., Пасхина 1С. Унифицированный метод определения активности агантитрипсина и а2-макроглобулина активности в сыворотке крови человека (плазмы) // Вопр. мед. хим. 1979. Т. 25, № 4. С. 494-499.
13. Лебедев KA, Понякина И.Д. Иммунология образраспознающих рецепторов (интегральная иммунология). М.: ЛИБРО^М, 2009. 256 с.
14. Ravari A., Mirzaei T., Kennedy D. et al. Chronoinflammaging in Alzheimer: A systematic review on the roles of toll like receptor 2 // Life Sci. 2017. Vol.171. P.16-20. doi: 10.1016/j.lfs.2017.01.003.
15. Андросова Л.В., Симашкова Н.В., Шушпанова О.В. и др. Возможности использования некоторых иммунологических показателей для оценки тяжести клинического состояния пациентов с начавшейся в детском возрасте шизофренией // Журнал невр. и психиатр. им. С. СХорсакова. 2016. Т.116, №2. С.85-89. doi:10.17116/jnevro20161162185-89.
16. ^юшник Т.П., Андросова Л. В., Симашкова Н.В. и др. ^инико-ла-бораторная диагностика расстройств аутистического спектра у детей // Лабораторная служба. 2016. Т. 5, № 2. С. 22-27. doi: 10.17116/labs20165222-27.
17. Зозуля С.А., Олейчик И.В., Андросова Л.В. и др. Мониторинг течения эндогенных психозов по иммунологическим показателям // Психическое здоровье. 2017. № 1. С.11-18.
18. Давыдова Т.В., Фомина В.Г., Воскресенская Н.И. и др. Фагоцитарная активность и состояние бактерицидных систем полиморфонуклеарных лейкоцитов у больных болезнью Альц-геймера // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. Т. 136, № 10. С. 403-405.
19. Le Page A., Lamoureux J., Bourgade K. et al. Immune signatures of Alzheimer's disease: profiles of neutrophils. (HUM 1P.30 1) // The Journal of Immunology. 2015. Vol. 194 (Suppl. 1). P. 52.
References
1. Gavrilova SI, Kolykhalov IV, Fedorova laB, et al. [Prognosis of cognitive deficit progression in aged patients with mild cognitive impairment under prolonged therapy (a three year observation)]. [Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova]. 2013;113(3):45-53. (In Russian).
2. Licastro F, Pedrini S, Caputo L, et al. Increased plasma levels of interleukin-1, interleukin-6 and alpha-1 -antichymotrypsin in patients with Alzheimer's disease: peripheral inflammation or signals from the brain. J Neuroimmunol. 2000;103(1):97-102.
3. Schram MT, Euser SM, de Craen AJ, et al. Systemic markers of inflammation and cognitive decline in old age. J Am Geriatr Soc. 2007;55(5) :708-16. doi:10.1111/j.1532-5415.2007.01159.x
4. Holmes C, Butchart J. Systemic inflammation and Alzheimer's disease. Biochem SocTrans. 2011;39(4):898-901. doi: 10.1042/BST0390898.
5. Varma VR, Varma S, An Y, Hohman TJ, et al. Alpha-2 macroglobulin in Alzheimer's disease: a marker of neuronal injury through the RCAN1 pathway. Mol Psychiatry. 2017;22(1):13-23. doi:10.1038/mp.2016.206.
6. McKhann G, Drachman D, Folstein M, et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology. 1984;34(7):939-44.
7. Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology. 1993;43(2):250-60.
8. Zekry D, Hauw JJ, Gold G. Mixed Dementia: Epidemiology, Diagnosis, and Treatment. JAGS.2002;50(8):1431-8.
9. Hughes CP, Berg L, Danziger WL, et al. A new clinical scale for the staging of dementia. Br. J. Psychiatr. 1982;140(3):566-572.
10. Folstein MF, Folstein SF, McHugh PR. "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J. Psychiat. Res. 1975;(12):189-98.
11. Dotsenko VL, Neshkova EA, Yarovaya GA. [Detection of leukocyte elastase from complex with plasma a! -protease inhibitor by it enzymatic
activity with a synthetic substrate]. Voprosy meditsinskoy khimii [Vopr. Med. Khimii]. 1994;40(3):20-5. (In Russian).
12. Nartikova VF, Paskhina TS. [A unified method for assay of alpha-1 -antitrypsin and alpha-2-macroglobulin activity in human serum (plasma)]. Voprosy meditsinskoy khimii [Vopr. Med. Khimii]. 1979;25(4):494-9. (In Russian).
13. Lebedev KA, Ponyakina ID. [Immunology of the image recognition receptors (integral immunology)]. M.: LIBROKOM, 2009. 256 p. (In Russian).
14. Ravari A, Mirzaei T, Kennedy D, et al. Chronoinflammaging in Alzheimer: A systematic review on the roles of toll like receptor 2. Life Sci. 2017;171:16-20. doi: 10.1016/j.lfs.2017.01.003
15. Androsova LV, Simashkova NV, Shushpanova OV, et al. [The possibility of using immunological parameters for the evaluation of the clinical state of patients with childhood-onset schizophrenia]. [Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova]. 2016;116(2):85-9. doi: 10.17116 / jnevro20161162185-89 (In Russian).
16. Klyushnik TP, Androsova LV, Simashkova NV, et al. [Clinico-laboratory diagnostics of autism spectrum disorders in Children]. Laboratornaya sluzhba [J Laboratory Service]. 2016;5(2):22-7. Doi: 10.17116 / labs20165222-27 (In Russian).
17. Zozulya SA, Oleichik IV, Androsova LV, et al. [Monitoring of the course of endogenous psychoses by immunological parameters]. Psikhicheskoye zdorov'ye [Mental Health]. 2017;(1):11-8. (In Russian).
18. Davydova TV, Fomina VG, Voskresenskaya NI, et al. [Phagocytic activity and state of bactericidal systems in polymorphonuclear leukocytes from patients with Alzheimer's disease]. [Bull Exp Biol Med]. 2003;136(10):403-5. (In Russian).
19. Le Page A, Lamoureux J, Bourgade K, et al. Immune signatures of Alzheimer's disease: profiles of neutrophils. (HUM 1P.30 1). The Journal of Immunology. 2015;194 (Suppl. 1):52.
ПОЛЕЗНЫЕ ССЫЛКИ НА ИНФОРМАЦИОННЫЕ РЕСУРСЫ
http://www.alzheimer.wustl.edu/adrc2/
Портал А^1ле^егЕипэре - некоммерческой организации по улучшению стандартов лечения и повышению качества жизни пациентов с болезнью Альцгеймера. Преимущественно общая информация, в том числе для родственников больных. Часть ресурсов доступна только за плату.
http://www.mentalhealth.com/dis/p20-or04.html
Хорошо структурированный ресурс, содержащий массу информации практически по всем аспектам болезни Альцгеймера и других деменций.
http://www.jnnp.bmj.com
Сайт англоязычного журнала по проблемам неврологии, нейрохирургии и психиатрии, публикующего материалы для врачей и исследователей, работающих в этой сфере. При отсутствии подписки предоставляет возможность знакомиться с аннотациями обзоров и оригинальных статей.
