CC BY
63
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК 616.127-005.4-06:616.313.2]-092:612.017.1]-078.33
ИММУННЫЙ СТАТУС У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ
Л. М. Василец1, Н. Е. Григориади2, Н. С. Карпунина1, А. В. Туев1, Е. А. Ротанова1
1ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера Минздрава России; 2Пермская краевая клиническая больница
Изучена степень выраженности иммунного ответа на хламидийную инфекцию у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Выявлена максимальная выраженность иммунного ответа у больных ИБС с фибрилляцией предсердий (ФП). Установлена тесная взаимосвязь между перенесенной хламидийной инфекцией и показателями воспаления — уровнем С-реактивного белка и фактора некроза опухоли а — у больных ИБС. Установлена высокая значимость этих показателей для прогнозирования ФП на фоне ИБС, а также их взаимосвязь с показателями структурно-функционального ремоделирования миокарда при ИБС с ФП. Проведенное исследование подтверждает участие воспаления в патогенезе ФП у больных с ИБС.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, С-реактивный белок, фактор некроза опухоли а, серопозитивность к Chlamydia pneumoniae, прогнозирование
IMMUNE STATUS OF PATIENTS WITH PERSISTENT ATRIAL FIBRILLATION AND CORONARY HEART DISEASE
L.M. Vasilets1, N.E. Grigoriadi2, N.S. Karpunina1, A. V. Tuev1, E.A. Rotanova1
1E.A.Vagner Perm State Medical Academy; 2Perm Regional Clinical Hospital
We estimated the strength of immune response to chlamydial infection in patients with CHD. It was most pronounced in CHD patients with atrial fibrillation (AF). There was close relationship between past chlamydial infection and markers of inflammation (CRP and TNF-a). The study demonstrated high prognostic value of these markers for the development of AF during CHD and their relationship with characteristics of structural and functional remodeling of myocardium during CHD with AF. The study confirmed the role of inflammation in pathogenesis of AF in CHD patients.
Key words: atrialfibrillation, coronary heart disease, C-reactive protein, tumour necrosis factor-a, seropositivity to Chla-mydia pneumonia, prognostication
Для практических врачей и исследователей фибрилляция предсердий (ФП) до сих пор остается серьезной и нерешенной проблемой. В качестве патогенетических механизмов рассматривают острые или хронические гемодинамические, метаболические и воспалительные процессы [1]. Все они способны привести к структурному ремоделированию предсердий, обусловливающему развитие и прогрессирование ФП. В пользу воспалительной теории патогенеза ФП свидетельствуют результаты ряда исследований [2—4].
В 2001 г. были опубликованы результаты первого документированного клинического исследования, продемонстрировавшего высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) у пациентов с ФП в сравнении с показателями у пациентов, имеющих синусовый ритм [5].
Явная воспалительная инфильтрация, некроз карди-омиоцитов и фиброз были продемонстрированы в био-птатах предсердий у пациентов с изолированной ФП, рефрактерной к антиаритмической терапии, тогда как у пациентов контрольной группы, перенесших операцию по поводу синдрома Вольфа—Паркинсона—Уайта, био-птаты были нормальными [6].
N. Sata и соавт. [7] обнаружили, что уровень СРБ, интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей а (ФНОа) у пациентов с пароксизмальной и постоянной формами ФП на фоне различной органической патологии сердца достоверно выше, чем в контрольной группе; эти показатели достоверно выше при постоянной форме ФП. Таким образом, авторы показали, что воспаление имеет отношение к запуску пароксизма ФП [7]. Эту гипотезу подтверждают и другие исследования [8—11].
Цель работы — изучить выраженность иммунного ответа на хламидийную инфекцию у больных ишеми-ческой болезнью сердца (ИБС) в сочетании с ФП и у
больных ИБС без нарушений ритма сердца, исследовать параметры иммунного воспаления при ФП у больных ИБС, обозначить возможные корреляции полученных данных в зависимости от формы и варианта мерцания предсердий.
Материал и методы
Обследовано 77 больных ИБС, из них у 51 имелось нарушение ритма по типу ФП в перманентной и перси-стирующей форме. Контрольную группу составил 31 практически здоровый обследованный. Группы были сопоставимы по возрасту и полу.
Критериями исключения из исследования являлись нарушения ритма сердца по типу частой (более 30 в час) желудочковой экстрасистолии (классификация B. Lown), желудочковой тахикардии; сердечная недостаточность более II функционального класа по NYHA; хроническая болезнь почек; сахарный диабет 1-го и 2 типов, нарушения толерантности к глюкозе; бронхиальная астма; не-коронарогенные заболевания сердца (кардиомиопатии, миокардиты), клапанные пороки сердца; нарушение функции щитовидной железы; острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2 нед до включения в исследование.
Все больные были обследованы как общеклиниче-ски, так и с применением специального комплекса методов оценки структурно-функционального состояния миокарда, вариабельности сердечного ритма, вариабельности артериального давления (АД), показателей воспаления, наличия и активности инфекции Chlamydia pneumonia.
Определяли показатели воспаления: СРБ (показатель системного воспаления) и ФНОа (показатель
Таблица 1. Титр IgG у больных ИБС и в контрольной группе
Обследованные Титр IgG 0 Титр IgG 1:20 Титр IgG 1:40
Больные:
ИБС с ФП 21 (41,18) 10 (19,61) 20 (39,22)
ИБС 18 (69,2) 6 (23,08) 2 (7,69)
Практически здоровые 28 (90,32) 3 (9,68) 0
лица
Примечание. Данные представлены в виде абс. числа (%).
местного воспаления миокарда). Применяли твердофазный иммуноферментный анализ с использованием стандартных тест-систем: DSL-10-42100 серия 07144-А ООО «Биохиммак» (Москва) — для СРБ и ProConTNFa код К020 ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург) — для ФНОа.
Для исследования наличия и активности инфекции C. pneumoniae использовали иммуноферментный анализ с определением уровня антител к этому микроорганизму: специфические иммуноглобулины (Ig) классов G и M (реактивы фирмы ЗАО «Им Ди»), а также тест-систему Хламидиа-Бест IgG-стрип (Новосибирск). В соответствии с инструкцией при сомнительной реакции титр составлял 1:5, при слабоположительной — 1:10, при положительной — 1:20, при резкоположительной — 1:40 или 1:80.
Суточное мониторирование АД проводили в соответствии с рекомендациями Объединенного национального комитета по лечению повышенного АД, 1997 г. (ОНК VI, 1997). Измерения производили с интервалом 15 мин днем (во время бодрствования пациента) и 30 мин ночью (во время сна) с последующим расчетом средних значений систолического АД и диастолического АД за сутки в периоды бодрствования и сна [12]. Использовали портативные регистраторы производства фирмы «Петр Телегин» (Н. Новгород), анализ данных проводили с помощью программы BPLab на компьютере.
Длительное мониторирование ЭКГ проводили у всех обследуемых. Использовали портативные кардиореги-страторы производства фирмы «Медитек» с непрерывной 24-часовой записью ЭКГ и последующим автоматизированным анализом на компьютере (программа Astrocard, Россия) [13].
Полученные результаты обрабатывали статистически с помощью программы Statistica 6.0. Количественные признаки с нормальным распределением представлены как М ± а (среднее ± стандартное отклонение). Для выявления существующих различий по порядковым признакам использовали непараметрический критерий Манна— Уитни. При множественных сравнениях использовали метод дисперсионного анализа Крускал—Уоллиса (выявление различий в совокупности групп, если их число превышало 2). Корреляционный анализ проводили с использованием критерия R Спирмена для количественных значений. При р < 0,05 различия считали статистически значимыми. Эффективность диагностических тестов, в частности определение показателей СРБ и ФНОа, при такой нозологической форме, как ФП, оценивали по следующим параметрам: чувствительности, специфичности, прогностичности положительного результата, прогно-стичности отрицательного результата, индексу диагностической эффективности, точке разделения, априорным шансам, апостериорным шансам. Дизайн исследования — открытое контролируемое исследование.
Результаты и обсуждение
Изучены маркеры воспаления и выраженность иммунного ответа на хламидийную инфекцию при ФП у
Таблица 2. Уровень СРБ и ФНОа в зависимости от се-ропозитивности к C. pneumoniae при титре антител 1:20 (M ± m)
Серонегативные Серопозитивные
Показатель пациенты пациенты Р
(n = 67) (n = 41)
СРБ, мг/л 1,91 ± 1,95 3,77 ± 2,72 0,00001
ФНОа, пг/мл 2,04 ± 3,07 3,65 ± 3,16 0,0012
Примечание. р < 0,05 (критерий Манна—Уйтни).
больных ИБС. У всех обследуемых проведен иммуноферментный анализ с определением титра на хламиди-оз. Наибольшее количество (58,82%) серопозитивных к C. pneumoniae пациентов выявлено в группе больных ИБС с ФП (1-я группа). Обращает на себя внимание тот факт, что количество серопозитивных больных достоверно превысило аналогичный показатель не только в контрольной группе (3-я группа) (9,68%), но и, что особенно важно, в группе больных ИБС без нарушения ритма (2-я группа) (30,77%; p.. — 0,018, p,3 < 0,0001, p. — 0,046).
При более детальном анализе выраженности иммунного ответа на хламидийную инфекцию получены следующие результаты: максимальная степень выраженности наблюдалась в группе больных ИБС с ФП. Количество пациентов с титром 1:40 в этой группе составило 39% против 8% в группе больных ИБС без нарушения ритма. В контрольной группе (практически здоровых лиц) титр 1:40 не выявлен (табл. 1).
Значимо высокий процент серопозитивных пациентов и максимальная выраженность иммунного ответа у больных ИБС с ФП позволили предположить, что хламидийная инфекция вносит определенный вклад в развитие этой аритмии у больных ИБС. Для изучения патогенетических механизмов, индуцированных хла-мидийной инфекцией, мы сформировали 2 когорты больных в зависимости от факта серопозитивности с C. pneumoniae. Серопозитивных пациентов было 38%, серонегативных — 62%.
У всех обследуемых определяли уровень воспалительных маркеров — СРБ и ФНОа. Наиболее высокие значения выявлены у серопозитивных больных (табл. 2).
Динамика повышения уровня СРБ и ФНОа зависела не только от серопозитивности, но и от выраженности иммунного ответа. Мы расцениваем высокий уровень воспалительных маркеров у больных ИБС с ФП как проявление активного воспалительного процесса. В качестве инициирующего воспалительного агента мы рассматриваем C. pneumoniae. Дальнейший поиск корреляционных связей выявил положительную связь между толщиной стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и уровнем СРБ и ФНОа у больных ИБС с ФП. Достоверной представляется позитивная взаимосвязь уровня ФНОа и массы миокарда левого желудочка (табл. 3).
Таблица 3. Корреляции между воспалительными маркерами и эхокардиографическими показателями у больных ИБС с нарушением ритма
Показатель R Р
ФНОа (ЗСЛЖ) 0,38 0,0056
СРБ (ЗСЛЖ) 0,62 0,00001
ФНОа (МЖП) 0,44 0,001
СРБ (МЖП) 0,30 0,035
ФНОа (ММЛЖ) 0,29 0,037
Примечание. Достоверность R (статистики Спирмена).
При изучении эхокардиографических показателей в зависимости от серопозитивности было выявлено достоверное увеличение толщины ЗСЛЖ и межжелудочковой перегородки (МЖП; р = 0,013; р = 0,006 соответственно). У пациентов с максимальным иммунным ответом наблюдалась наибольшая толщина стенок левого желудочка (p1—2 = 0,25; p = 0,006; p = 0,14 для ЗСЛЖ; p12 = 0,05; p1—3 = 0,001; p2—3 = 0,25» для МЖП). Также увеличен расчетный показатель — масса миокарда левого желудочка (p1—2 = 0,31; p1—3 = 0,03; p2—3 = 0,02). В литературе описана связь воспаления и гипертрофии левого желудочка у различных континген-тов больных, в частности при ФП. Большое количество пациентов, серопозитивных к C. pneumoniae, среди больных ИБС с нарушением ритма обусловило прогностическую ценность изучения хламидийной инфекции и ассоциированных с ней воспалительный маркеров в отношении риска развития ФП.
Итогом нашего анализа является факт установления независимой предикторной ценности исследования ин-фицированности хламидиями, СРБ и ФНОа в отношении риска развития ФП у больных ИБС. Обозначение точек разделения для количественных тестов позволит
выделить среди больных группу повышенного риска возникновения нарушений ритма сердца.
Выводы
1. Наличие фибрилляции предсердий у больных ише-мической болезнью сердца ассоциируется со значимо более высоким уровнем серопозитивности к Chlamydia pneumoniae (58,82%) по сравнению с показателями у практически здоровых лиц (9,68%), но и у больных ише-мической болезнью сердца без нарушений ритма сердца (30,77%).
2. Выявлены достоверно более высокие значения С-реактивного белка и фактора некроза опухолей а у се-ропозитивных к Chlamydophila pneumoniae пациентов. Определена высокая прогностическая значимость уровней С-реактивного белка и фактора некроза опухолей а в отношении развития фибрилляции предсердий на фоне ишемической болезни сердца.
3. Найдена взаимосвязь С-реактивного белка и фактора некроза опухолей а с показателями структурно-функционального ремоделирования миокарда при ишемической болезни сердца и с фибрилляцией предсердий.
Сведения об авторах:
ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера Минздрава России
Кафедра госпитальной терапии № 1
Василец Любовь Михайловна — д-р мед. наук, проф. кафедры. Карпунина Наталья Сергеевна — д-р мед. наук, доцент кафедры. Туев Александр Васильевич — д-р мед. наук, зав. кафедрой. Ратанова Елена Александровна — аспирант кафедры. Пермская краевая клиническая больница
Григориади Наталия Евгеньевна — канд. мед. наук, врач-кардиолог высшей категории кардиологического отд.; e-mail: grigoriadinata@mail.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Василец Л. М., Агафонов А. В., Хлынова О. В. и др. Прогнозирование фибрилляции предсердий по содержанию сывороточных маркеров воспаления при артериальной гипертензии. Казанский медицинский журнал. 2012; 93(4): 642—6.
2. Василец Л. М., Карпунина Н. С., Шапошникова А. И. Прогностическая значимость показателей воспаления у серопо-зитивных к хламидиям больных с различными формами ИБС. Врач-аспирант. 2005; 2: 140—3.
3. Василец Л. М., Тарасова О. А., Туев А. В. и др. Фибрилляция предсердий и артериальная гипертония: роль фиброза и ФНО-альфа в развитии аритмии. Пермский медицинский журнал. 2012; XXIX (3): 61—7.
4. Гуревич М. А. Практические аспекты этиологии, систематизации и лечения мерцательной аритмии. Кардиология. 2001; 7: 14—8.
5. Дабровски А., Дабровски Б., Пиотрович К Суточное монито-рирование ЭКГ: Пер. с польск. М.: Медпрактика; 1998.
6. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В. Мониторирование артери-
ального давления: методические аспекты и клиническое значение. М.; 1999.
7. Go A. S., Hylek E. M., Phillips K. A. et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults. J.A.M.A. 2001; 285: 2370—5.
8. Dernellis J., Panaretou M. C-reactive protein and paroxysmal atrial fibrillation: evidence of the implication of an inflammatory process in paroxysmal atrial fibrillation. Acta Cardiol. 2001; 56 (6): 375—80.
9. Galkina E., Ley K. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis. Annu. Rev. Immunol. 2009; 27: 165—97.
10. Hagiwara Nobuhisha. Inflammation and atrial fibrillation. Circ. J. 2010; 74: 246—7.
11. Chung M. K., Martin D. O., Sprecher D. et al. C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias. Inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation. Circulation. 2001; 104: 2886.
12. Naoyuki Sata, Naokazu Hamada et al. C-reactive protein and atrial fibrillation. Is inflamation a conssequence or a cause of atrial fibrillation? Jpn Heart J. 2004; 45 (3): 441—5.
13. Rodney H. Falk atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2001; 344 (14): 1067—78.
Поступила 31.10.12
