Прогностическая значимость факторов системного воспаления у больных с ишемической болезнью сердца Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© ВАСИЛЕЦ Л.М., ГРИГОРИАДИ Н.Е., ГОРДИЙЧУК Р.Н., КАРПУНИНА Н.С., ЩЕРБЕНЕВ В.М. - 2013 УДК 616.127-005.4-07:616.15]-037

прогностическая значимость факторов системного воспаления у больных с ишемической болезнью сердца

Любовь Михайловна Василец1, Наталия Евгеньевна Григориади2, Римма Николаевна Гордийчук3, Наталья Сергеевна Карпунина1, Владимир Михайлович Щербенев3 ('Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера, ректор - д.м.н., проф. И.П. Корюкина, кафедра госпитальной терапии №1, зав. - д.м.н., проф. А.В. Туев; 2Пермская краевая клиническая больница, гл. врач - В.А. Блинов, отделение кардиологии, зав. - В.Г. Тудакова; 3Пермская краевая клиническая больница №2 «Институт сердца», гл. врач - С.А. Наумов, отделение кардиологии, зав. - д.м.н. В.М. Щербенев)

Резюме. Изучены показатели С-реактивного протеина (СРП) и цитокинового спектра: фактора некроза опухоли-a (ФНО-а), интерлейкина-ф (ИЛ-1^), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интердейкина-17 (ИЛ-17) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), с персистирующей формой фибрилляции предсердий (ПрфП) и без нарушений ритма сердца. Относительно стабильное течение ИБС, а именно стенокардии напряжения (СН), характеризовалось средним содержанием провоспалительных цитокинов с закономерной корреляцией между продукцией ИЛ-6 и СРП. ПрФП в межприступный период характеризовалась аналогичной СН продукцией провоспалительных цитокинов. Предикторной ценностью в отношении развития ПрФП обладают все изучаемые маркеры воспаления: СРП, ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-6, но особенно ИЛ-17. При многофакторном регрессионном анализе независимую прогностическую значимость сохранил только СРП (Beta=0,323, p=0,048). Проведенное исследование подтверждает участие воспаления в патогенезе ИБС как без нарушений ритма, так и ассоциированной с фибрилляцией предсердий. ПрФП ассоциирована с максимальным содержанием ИЛ-17.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, С-реактивный протеин, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины 1^, 6, 17, прогнозирование.

THE PREDICTOR FACTORS OF THE SYSTEMIC INFLAMMATION IN THE PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE

L.M. Vasilez1, N.E. Grigoriadi2, R.N. Gordiichuk3, N.S. Karpunina1, V.M. Scherbenev3 (1Perm State Medical Academy named after academician E.A.Wagner, 2Perm Regional Clinical Hospital;

3Perm Regional Clinical Hospital №2 «The Heart Institute», Perm)

Summary. The level of C-reactive protein (CRP) and tumor necrosis factor (TNF-a) were studied in the group of the patients with coronary heart disease, with persistent form of atrial fibrillation and without arrhythmias. The stable course of coronary heart disease - effort angina - had the middle level of inflammation indicators with correlation between the CRP and TNFa. The patients with persistent form of atrial fibrillation without paroxysm had the same level of pro-inflammatory factors, like patients with effort angina. The high prognostic importance in promotion of paroxysm had the level of CRP, TNFa, IL-1p, IL-6. In multiple-factor regression analysis the CRP only had the prognostic importance (beta=0,323, p=0,048). Our study confirms inflammation participation in pathogenesis of coronary heart disease with atrial fibrillation and without it. Atrial fibrillation was associated with the high level of IL-17.

Key words: atrial fibrillation, coronary heart disease, tumor necrosis factor-a, C-reactive protein, interleukin-1p, interleukin-6, interleukin-17, prediction.

В настоящее время в качестве неотъемлемой части патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС) и стенокардии напряжения (СН) рассматривается системная воспалительная активность, проявляющаяся взаимодействием про- и противовоспалительных цитокинов [5].

Результаты многоцентровых исследований (SOLVD, VEST) продемонстрировали тесную связь между повышением уровня провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкинов (ИЛ) - и тяжестью хронической СН. Изменения цитокинового профиля при ИБС и, в частности, при стенокардии напряжения, опосредуются высокой активностью симпа-тоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, обусловленной хронической гипоксией и усилением катаболических процессов. Показано, что регуля-торные эффекты цитокинов характеризуются разнонаправленным действием интерлейкинов в атеросклеро-тическом процессе. Так, провоспалительные цитокины - ФНО-а, ИЛ-lb, ИЛ-6 и ИЛ-8 рассматриваются как ате-рогенные, а противовоспалительные факторы - ИЛ-4 и ИЛ-10 - как атеропротекторные медиаторы [1].

Согласно современным представлениям, иммуново-спалительная активация является не только маркером дестабилизации течения атеросклеротического процесса, но и независимым фактором высокого сердечнососудистого риска. Однако если роль цитокиновой активации при острых формах ИБС убедительно продемонстрирована в многочисленных исследованиях [5,6],

то актуальным остается вопрос о значимости иммунного воспаления в развитии пароксизмов ФП у данного контингента больных, поскольку этот вид аритмии является не только маркером прогрессирования заболевания, но и независимым фактором сердечно-сосудистого риска.

Фибрилляция предсердий - наиболее распространенная форма нарушения сердечного ритма. Она регистрируется у 0,5-1% взрослого населения, а у лиц старше 80 лет ее частота достигает более 10 % [5]. Примерно 30% среди всех госпитализированных больных с расстройствами сердечного ритма приходится на различные формы ФП. Риск смертности при ФП увеличивается на 1,5-1,9% независимо от сопутствующих факторов риска и сердечно-сосудистых заболеваний.

Наиболее простым и информативным методом определения выраженности системного воспаления и фиброза миокарда на сегодняшний день является определение сывороточных показателей воспаления.

Изменение уровня этих маркеров как в сыворотке, так и в тканях при различных сердечно-сосудистых заболеваниях до конца не изучены, кроме того, нет убедительных данных о возможности существования взаимосвязей между маркерами фиброза и воспаления в сыворотке и возможностями прогнозирования течения фибрилляции предсердий у больных с различными но-зологиями.

Вышеприведенные данные определили цель исследования: изучить иммунный статус у больных с ИБС

Параметры СРП, мг/л ФНО-а, пг/мл KTI-1ß, пг/мл ИЛ-6, пг/мл ИЛ-17, пг/мл ИЛ-4, пг/мл

СН II-III ФК (n=32) 3,7±1,90 4,3±6,18 1,9±1,80 6,2±4,17 0,02±0,06 1,9±2,23

ПрФП + ИБС (n=40) 3,8±2,02 4,1±3,16 1,5±0,96 5,9±3,79 8,7±9,53 2,2±3,61

Контроль (n=33) 1,6±1,27 1,0±1,74 0,8±1,46 3,0±3,82 1,5±5,52 1,8±1,12

в сравнении с практически здоровыми ровесниками с помощью определения провоспалительных цитокинов в сыворотке, оценить прогностическую значимость факторов воспаления в развитии у данных больных фибрилляции предсердий.

Материалы и методы

Обследовано 72 больных с ИБС, из них 40 больных имели персистирующую форму фибрилляции предсердий. В группу сравнения вошли 33 человека - практически здоровые лица. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. У всех участников получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения из исследования являлись: нарушения ритма сердца по типу частой (более 30 в час) желудочковой экстрасистолией (классификация B. Lown), желудочковой тахикардии; сердечная недостаточность более II ф. к. NYHA; уровень креатинина более 150 мкмоль/л; сахарный диабет 1 типа и 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе, бронхиальная астма; не-коронарогенные заболевания сердца (кардиомиопатии, миокардиты), пороки сердца; нарушение функции щитовидной железы; острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2-х недель до включения в исследование.

Все больные были обследованы как общеклиниче-ски, так и с применением специального комплекса методов оценки структурно-функционального

состояния миокарда, вариабельности сердечного ритма, вариабельности артериального давления, показателей воспаления.

На базе лаборатории «МедЛабЭкспресс» определяли количество С-реактивного протеина высокочувствительным методом иммуноферментного анализа (ИФА). Уровень СРП считали нормальным, если он не превышал 5 мг/л. Определялись уровни показателей воспаления: интерлейкинов-ip, -6, -17 и ФНО-а (показатель местного воспаления миокарда). Применялся метод им-муноферментного анализа с использованием стандартных тест-систем ЗАО «Вектор-БЕСТ», г. Новосибирск. Уровень ФНО-а считали нормальным, если он не превышал 2,5 пг/мл, ИЛ-ip - 15 пг/мл, ИЛ-6 - 30 пг/мл, ИЛ-17 - 50 пг/мл.

Суточное мониторирование артериального давления проводилось согласно рекомендациям Объединенного национального комитета по лечению повышенного артериального давления, 1997г. (ОНК VI, 1997). Измерение производилось с интервалами 15 минут днем (во время бодрствования больного) и 30 минут ночью (во время сна) с последующим расчетом средних значений систолического и диастолического АД за сутки в периоды бодрствования и сна [4]. Использовались портативные регистраторы производства фирмы «Петр Телегин» (г. Н. Новгород), анализ данных производился с помощью программы BPLab на совместимом компьютере.

Длительное мониторирование ЭКГ (ДМ ЭКГ) проводили всем исследуемым. Использовались портативные кардиорегистраторы производства фирмы «Медитек», Россия, с непрерывной 24-часовой записью ЭКГ и последующим автоматизированным анализом на IBM PC - совместимом компьютере, программа Astrocard [2].

Полученные результаты обрабатывались статистически с помощью компьютерной программы Statistica 6,0. Количественные признаки с нормальным распределением представлены как М±а (среднее ± стандартное отклонение). Для выявления существующих различий по порядковым признакам использовали непараме-

трический критерий Манн-Уитни. При множественных сравнениях пользовались методом дисперсионного анализа Крускал-Уоллиса (выявление различий в совокупности групп, если их число превышало 2). Корреляционный анализ проводили с использованием критерия R Спирмана для количественных значений. При р<0,05 различия считались статистически значимыми. Эффективность диагностических тестов, в частности СРП и ФНО-а в отношении такой нозологии, как фибрилляция предсердий проводилась по следующим параметрам: чувствительность (Бе), специфичность (Бр), прогностичность положительного результата (PVP), прогностичность отрицательного результата (PVN), индекс диагностической эффективности (ИДЭ), точка разделения, априорные шансы, апостериорные шансы.

Дизайн исследования представлен открытым контролируемым исследованием.

Результаты и обсуждение

Характеристика показателей СРП и цитокинового спектра у лиц, вошедших в исследование, отражающая некоторые особенности их цитокинового статуса, представлена в таблице 1.

Показатели цитокинового спектра в исследуемых группах (M±6)

Таблица 1

Примечания: р13=0,000001 (СРП), =0,0002 (ФНО-а), =0,001 (ИЛ-10), =0,00001 (ИЛ-6); р23=0,000001 (СРП), =0,00 (ФНО-а), =0,0001 (ЙЛ-1Р), =0,00002 (ИЛ-6).

Изучены уровни СРП, ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-4 в сыворотке крови - показателей, которые рассматривали многие наши предшественники. Особый научный интерес представляло определение ИЛ-17 - цитокина, продуцируемого новым классом ТЬ-17, роль которого в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний практически не изучена. Все больные значимо отличались от здоровых ровесников по всем изучаемым параметрам, что позволяет говорить о существовании связи между развитием ишемической болезни сердца и воспалительной реакцией с участием определенного набора медиаторов воспаления.

Относительно стабильное течение ИБС, а именно стенокардии напряжения, характеризовало среднее содержание провоспалительных цитокинов с закономерной корреляцией между продукцией ИЛ-6 и СРП и отсутствием значимых связей с показателями липидо-граммы и гемостазиограммы. Уровень СРП в многофакторном регрессионном анализе СРП выступил в качестве независимого предиктора развития СН.

Персистирующая форма ФП в межприступный период характеризовалась аналогичной СН продукцией провоспалительных цитокинов, что на наш взгляд, закономерно. Обращает, однако, внимание максимальное содержание ИЛ-17 в сыворотке крови больных из данной группы. В связи с открытием нового класса Т-хелперов - 17 - активно изучаются механизмы индукции и эффекторные реакции, обусловленные продукцией ИЛ-17. Этот цитокин относится к семейству провоспалительных, проявляет синергизм с ТОТ-а и 1Ъ-1р, «контролирует» внеклеточные бактерии и грибы и способствует деструкции коллагенового матрикса [7,8], что может вносить вклад в дестабилизацию атеро-склеротической бляшки. В этой же группе обнаружено наибольшее количество наиболее тесных взаимосвязей между продукцией различных цитокинов: СРП и ФНО-а (Я=0,83, р=0,00), СРП и ИЛ-1Р (Я=0,41, р=0,01), СРП и ИЛ-6 (Я=0,57, р=0,0004), СРП и ИЛ-17 (я=0,89, р=0,02), ФНО-а и ИЛ-1Р (Я=0,61, р=0,00005), ФНО-а и ИЛ-6

(Я=0,70, р=0,000005), ИЛ-1Р и ИЛ-6 (Я=0,55, р=0,0009); СРП и количество лейкоцитов (Б=0,46, р=0,01), СРП и количество нейтрофилов (Б=0,68, р=0,00005), ФНО-а и количество лейкоцитов (Б=0,48, р=0,006), ФНО-а и количество нейтрофилов (Б=0,61, р=0,0004), ИЛ-6 и количество лейкоцитов (И=0,55, р=0,003), ИЛ-6 и количество моноцитов (И=0,41, р=0,04).

Предикторной ценностью в отношении развития ПрФП обладают все изучаемые маркеры воспаления: СРП (Бе1а=0,569, р=0,04), ФНО-а ^а=0,506, р=0,00), ИЛ-1Р (Бе1а=0,268, р=0,00), ИЛ-6 (Бе1а=0,370, р=0,0008). При многофакторном регрессионном анализе независимую прогностическую значимость сохранил только СРП (Бе1а=0,323, р=0,048).

Полученные значимые межгрупповые отличия по уровню провоспалительных цитокинов и результаты регрессионного анализа явились основанием для проведения расчета априорных и апостериорных шансов развития некоторых прогностически неблагоприятных ситуаций, в частности ПРФП у лиц с ИБС.

Для СРП получена точка разделения 2,6 мг/л, превышение которой считали достаточным основанием для качественной оценки риска развития ПрФП (р=0,001). Диагностическая эффективность для значения 2,6 мг/л была максимальной и составляла 0,54. Анализ апостериорных шансов продемонстрировал тенденцию увеличения риска развития ФП с повышением уровня СРП: рост СРП с 2,6 до 5,7 мг/л сопровождался увеличением шанса развития ФП в 3,5 раза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Амосова Е.Н., Шпак Я.В., Недождий А.В., Продусевич Л.В. Изменение содержания цитокинов в сыворотке у больных с диастолической сердечной недостаточностью // Укр. кардюл. журн. - 2003. - №4. - С.62-64.

2. Дабровски А., Дабровски Б., Пиотрович P. Суточное мониторирование ЭКГ. - Пер. с польск. - М.: Медпрактика, 1998. - 208 с.

3. Драпкина О.М., Костюкевич М.В. Артериальная гипер-тензия: от фибрилляции предсердий и инсульта до метаболического синдрома // Справочник поликлинического врача. - 2010. - №8. - С.8-10.

4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. - М., 1999.

Аналогичным образом ситуация складывается в отношении ФНО-а. Точка разделения составила 2,1 пг/мл (р=0,02), именно при этом уровне наблюдалось оптимальное соотношение чувствительности (68%) и специфичности (72%) данного теста, ИДЭ составил 0,68. Рост ФНО-а в диапазоне 2,1-4,1 пг/мл увеличивал риск возникновения ФП в 5 раз. Точка разделения для ИЛ-1Р составила 1,1 пг/мл (р=0,0001). Диагностическая эффективность теста для этого значения была 0,53. Нарастание концентрации ИЛ-1Р от 0,9 до 1,3 пг/мл сопровождалось увеличением риска возникновения ФП в 3 раза. Для ИЛ-6 рассчитана точка разделения -3,0 пг/мл (р=0,003), ИДЭ для данного значения - 0,41. Определено также двукратное увеличение риска развития ФП при нарастании концентрации ИЛ-6, особенно в двух диапазонах - с 2,1 до 2,3 и с 3,1 до 3,4 пг/мл.

Таким образом, больные с ИБС значимо отличаются от здоровых ровесников более высоким уровнем в сыворотке СРП, ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6, которые также обладают предикторной ценностью в отношении развития ПрФП. В сыворотке крови больных с персисти-рующей фибрилляцией предсердий обнаружено максимальное содержание ИЛ-17; эти же больные отличаются наибольшим количеством тесных взаимосвязей между продукцией различных цитокинов, параметрами гемостаза, воспалительными тестами общего анализа крови. Риск возникновения ФП у больных ИБС увеличивается в 3,5 раза при росте СРП с 2,6 до 5,7 мг/л, в 3 раза - в при уровне ИЛ-1Р более 0,9, в 5 раз - при росте ФНО-а в диапазоне 2,1-4,1 пг/мл.

5. Танчу Чуми Ж.К., Волненко Н.Б. Влияние цитокинов на прогрессирование сердечной недостаточности у больных с острым инфарктом миокарда // Укр. кардюл. журн. - 2003. - №2. - С.64-66.

6. Dinh W., Futh R., Nickl W. Elevated plasma levels of TNF-alpha and Interleukin-6 in patients with diastolic dysfunction and glucose metabolism disorders // Cardiovascular Diabetology. -2009. - Vol. 8. - P.58-64.

7. Korn T., Kuchroo V., Miossec P. Interleukine 17 and type 17 T-cells // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P.888-898.

8. Raymond E., Stadelmann C, Wegner C. Interleukin-17 and Interferon-y Are Produced Concomitantly by Human Coronary Artery-Infiltrating T Cells and Act Synergistically on Vascular Smooth Muscle Cells. //Vascular Medicine. - 2009. - P.1431-1445.

Информация об авторах: Григориади Наталия Евгеньевна - врач-кардиолог, к.м.н., тел. (342)2988555, e-mail: grigoriadinata@mail.ru; Василец Любовь Михайловна - профессор кафедры, д.м.н.; Карпунина Наталья Сергеевна - доцент кафедры, д.м.н.; Гордийчук Римма Николаевна - врач-кардиолог; Щербенев Владимир Михайлович - врач-кардиолог, д.м.н.

© МАРКЕЛОВА Е.И., КОРСАКОВА Ю.О., БАРСКОВА В.Г. - 2013 УДК: 616.12-07

гипертрофия миокарда левого желудочка у больных подагрой

Евгения Иннокентьевна Маркелова, Юлия Олеговна Корсакова, Виктория Георгиевна Барскова (НИИ ревматологии РАМН, директор - акад. РАМН, д.м.н., проф. Е.Л. Насонов)

Резюме. Целью настоящего исследования было изучение частоты встречаемости гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у больных подагрой молодого и среднего возраста (< 55 лет). Обследовано 57 больных мужского пола с кристалл верифицированным диагнозом подагры. Всем больным (находящимся в межприступном периоде заболевания) было выполнено эхокардиографическое исследование сердца в М и В режимах, рассчитывался индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). За гипертрофию левого желудочка принимали увеличение ИММЛЖ > 115г/м2. В результате исследования ГЛЖ была выявлена у 23 (40,4%). Она ассоциировалась с возрастом, артериальной гипертонией, ожирением, гиперурикемией, повышением уровня С-реактивного белка.

Ключевые слова: подагра, гипертрофия миокарда левого желудочка, эхокардиографическое исследование сердца, артериальная гипертония, гиперурикемия, С-реактивный белок, ожирение.

LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY IN PATIENTS WITH GOUT

E.I. Markelova, J.O. Korsakova, V.G. Barskova