CC BY
120
Иммунный ответ при вакцинации против гепатита В у лиц с иммунодефицитными состояниями
Т.А. Семененко ([email protected])
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития России, Москва,
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Резюме
В многочисленных исследованиях зарубежных и отечественных авторов продемонстрирована высокая эффективность специфической профилактики гепатита В. При оценке про-тективного действия вакцин основное внимание было сфокусировано на определении уровня специфических антител (анти-HBs) и длительности их циркуляции, что лишь косвенно отражает напряженность антиген-специфичного Т-клеточного ответа, который играет важную роль в защите от вирусных инфекций. Особую актуальность мониторинг эффективности вакцинации приобретает у лиц с иммуноде-фицитными состояниями, у которых специфический гуморальный ответ слабо выражен или отсутствует. Установлено, что HLA-рестриктированные вирус-специфичные Т-лимфоциты и такие цитокины, как ^-1, ^-2, TNFa и IFNy, участвуют в защите от гепатита В не менее активно, чем антитела. Проведенные исследования убедительно продемонстрировали наличие иммунологической памяти после полного курса вакцинации и легли в основу документов ВОЗ, не рекомендующих введение бустерных доз вакцин против гепатита В иммунокомпетент-ным лицам. У лиц с наличием иммунодефицитных состояний необходимо совершенствовать тактику и стратегию вакцинации против гепатита В.
Ключевые слова: вакцинация, гепатит В, иммунный ответ
Immune Response after Vaccination against Hepatitis B in Patients with Immunodeficiency
T.A. Semenenko ([email protected])
N.F. Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology
of Health Ministry, Moscow,
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Abstract
A high efficiency of specific preventive maintenance of hepatitis B is shown in numerous researches of foreign and domestic authors. By the estimation of the protective efficacy of vaccines the basic focus was put on a definition of level of specific antibodies (anti-HBs) and duration of their circulation. It reflects indirectly the intensity of antigene-specific T-cellular immunity which plays the important role in protection against viral infections. The monitoring of vaccination efficiency raises a special relevance at immunocompromised persons with poorly expressed specific humoral response or it's absense. It is established, that that HlA-restricted virus-specific T-lymphocytes and such cytokines as IL-1, IL-2, TNFa u IFNy, participate in protection against hepatitis B not less active, than antibodies. The carried out researches have convincingly shown the presence of immune memory after a vaccination complete course and have been taken as a basis of WHO documents which are recommending no introduction of buster vaccines doses against hepatitis B to immunocompetent persons. It is necessary to improve tactics and strategy of vaccination against hepatitis B at immunocompromised persons. Key words: vaccination, hepatitis B, immune response
За последнее десятилетие в России отмечено устойчивое снижение заболеваемости острым гепатитом В (ГВ). В 2009 году показатель заболеваемости по сравнению с 2008 уменьшился на 33%, с 4,04 до 2,7 на 100 тыс. населения, что является рекордно низким значением за все годы наблюдения. Вакцинация, признанная основным средством профилактики ГВ, бесспорно внесла значительный вклад в этот процесс. Наиболее ощутимые результаты были достигнуты при реализации приоритетного национального проекта «Здоровье», когда за 2006 - 2009 годы было дополнительно привито более 40 млн детей, подростков и взрослых в возрасте 18 - 55 лет [4]. В 2009 году завершена иммунизация контингентов взрослых, подлежащих вакцинации против ГВ в 2008, привито 12,8 млн человек. В рамках Национального календаря прививок в 2009 году вакцинировано
3,33 млн детей и взрослых. Благодаря проводимым мероприятиям по иммунизации населения против гепатита В отмечается устойчивое снижение заболеваемости [5].
В то же время, несмотря на выраженную эффективность специфической профилактики ГВ, существует целый ряд вопросов, которые требуют ответа, и в первую очередь - какова длительность и напряженность иммунитета, а также в чем причина феномена наличия 5 - 10% здоровых лиц, не отвечающих на вакцинацию (нонреспонденты).
Мониторинг эффективности вакцинации осуществляется преимущественно путем определения гуморального иммунного ответа (уровень титров антител) в ИФА, что лишь косвенно отражает напряженность антиген-специфичного Т-клеточного ответа, который играет важную роль в защите от вирусных инфекций. В течение многих лет наличие анти-
тел к HBsAg (анти-HBs) в концентрации 10 мМЕ/мл и выше рассматривалось в качестве маркера защитного действия вакцины [33]. Однако более глубокое изучение иммунологических механизмов привело к пониманию, что длительный протектив-ный эффект обусловлен формированием особой формы специфического иммунного ответа - иммунологической памяти, которая связана с накоплением клона долгоживущих (20 лет и более) клеток памяти. Иммунизация стандартными дрожжевыми вакцинами, содержащими рекомбинант-ный HBsAg, приводит к формированию иммунного ответа по классической схеме: от антигенпрезен-тирующих клеток (АПК) к CD4+ Т-лимфоцитам, распознающим антиген в системе с рестриктирующи-ми элементами главного комплекса гистосовме-стимости человека (система HLA) класса II на АПК. Т-хелперные клетки (Т1л) запускают процесс диф-ференцировки ВГВ-специфичных В-лимфоцитов в быстро пролиферирующие плазматические клетки, продуцирующие иммуноглобулины класса G Вслед за первичным иммунным ответом происходит селективное увеличение и дифференциация клонов ВГВ-специфичных В- и Т-клеток памяти, которые обеспечивают последующие анамнестические реакции с развитием быстрого и мощного иммунного ответа в случае повторного контакта с вирусом. Т-лимфоциты памяти отличаются от зрелых Т-лимфоцитов по поверхностному фенотипу: на смену высокомолекулярной форме CD45RA приходит низкомолекулярная - CD45RO, тесно связанная с Т-клеточным рецептором (ТCR), повышается экспрессия адгезионных молекул и новых маркеров ^25, CD26, CD54), усиливается экспрессия HLA II класса. Т-лимфоциты памяти отличаются и по продукции интерлейкинов они секретируют меньше ^-2, но больше ^-3, ^-4, ^-6 и интерферон [6].
Имеются многочисленные свидетельства того, что иммунная память после вакцинации сохраняется продолжительное время, даже после исчезновения или уменьшения содержания анти-HBs ниже определяемого уровня [11]. Так, в одном из исследований был продемонстрирован анамнестический иммунный ответ во время бустерной иммунизации у пациентов, в сыворотке крови которых антитела к HBs-антигену не выявлялись в течение 28 - 31 месяца до повторного введения вакцинного препарата [23]. В другом исследовании для определения надежных маркеров специфичной иммунологической памяти HBsAg изучали клеточный и гуморальный иммунный ответ у 15-ти здоровых, успешно вакцинированных лиц, у которых произошло снижение титров анти-HBs ниже протек-тивного уровня. Проводили оценку реактивности индуцированных вакциной HBsAg-специфичных Т-клеток как фенотипа эффекторов, так и фенотипа памяти CD4+/CD45RA+, а также CD4+/ CD45RO+ Т-клеток соответственно и идентификацию анти-HBs-секретирующих клеток с помощью
антиген-специфичных Т-клеток, продуцирующих ^N7 в ответ на стимуляцию пептидами. После ревакцинации было отмечено значительное повышение числа HBsAg-специфичных Т- и В-клеток памяти у всех вакцинированных лиц. Полученные данные свидетельствуют, что Т-клетки в состоянии осуществлять триггерную функцию и вызывать продукцию анти-HBs В-клетками, активированными введением бустерной дозы [12]. Для подтверждения этих результатов и оценки роли В-лимфоцитов памяти после вакцинации использован комплексный подход, объединивший выделение клеток CD19+, по-ликлональную стимуляцию CD40-CD40L и подсчет В-клеток памяти, дифференцирующихся в анти-HBs-секретирующие клетки (HBs-SCs), методом ELISPOT, являющимся дорогостоящим, но высокочувствительным и специфичным [43]. При обследовании 31-го медицинского работника, вакцинированного по трехкратной стандартной схеме против ГВ, установлено, что спустя 10 лет концентрация анти-HBs на протективном уровне определялась лишь у 61,3% (19/31) человек. В 38,7% (12/31) случаев на фоне снижения анти-HBs < 10 мМЕ/мл отмечен позитивный Т-клеточный пролиферативный ответ. Это позволило авторам сделать заключение, что HBsAg-специфичная Т-клеточная иммунологическая память сохраняется как минимум в течение 10 лет после вакцинации и повторная иммунизация не является целесообразной [48].
В проведенных недавно крупномасштабных исследованиях установлено, что у лиц, получивших бустерную дозу спустя 18 лет после полного курса вакцинации, развивается выраженный анамнестический ответ в 92,3% случаев, с возрастанием среднего геометрического концентрации анти-HBs до 524 МЕ/л, что свидетельствует о наличии про-тективного иммунитета [45].
Таким образом, в настоящее время доказано, что при ГВ не только В-клеточный, но и сильный Т-клеточный иммунный ответ на первичную вакцинацию обеспечивает длительную защиту от ГВ. Снижение и практически полное исчезновение антител после первичной вакцинации не означает потери иммунитета, пока сохраняется иммунологическая память. Следует отметить, что мощный Т-клеточный ответ наблюдался также спустя несколько лет после клинического разрешения острой ГВ-инфекции. Исследования, в которых иммунологическая память оценивалась путем проведения повторной вакцинации, не только демонстрируют наличие анамнестического ответа анти-HBs, но и подтверждают последние рекомендации об отсутствии необходимости введения бустерной дозы вакцины у иммуно-компетентных лиц [11].
В то же время убедительные данные о выраженной профилактической эффективности, высокой иммуногенности, безопасности и слабой реакто-генности вакцин против ГВ у иммунокомпетентных лиц ставят на повестку дня вопрос об адекватности реагирования на вакцину отдельных категорий
населения с иммунодефицитными состояниями, включая пациентов с хроническими заболеваниями печени (ХЗП), почек, ВИЧ-инфицированных и др. Общие рекомендации в отношении данных больных сводятся к тому, что они должны быть привиты против ГВ в связи с повышенным риском инфицирования и вероятностью развития тяжелой формы заболевания.
К пациентам с ХЗП относятся лица, ожидающие или перенесшие трансплантацию печени (ТП) страдающие хроническими вирусными гепатитами и с алкогольным поражением печени. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что на фоне патологии печени у инфицированных вирусом ГВ развивается тяжелая клиническая картина заболевания, резко повышается частота осложнений (циррозы печени, гепатоцеллюлярная карцинома) и летальных исходов. В этой связи в настоящее время изучаются различные аспекты эффективности и безопасности иммунизации против ГВ данной категории больных.
При вакцинации пациентов со слабой или умеренно выраженной тяжестью ХЗП отмечается, как правило, адекватный иммунный ответ, в то время как у лиц с тяжелыми формами заболевания показатели сероконверсии значительно ниже (варьируют от 16 до 62%). Например, у больных с умеренным алкогольным поражением печени анти-HBs образуются в 93 - 100% случаев, а при алкогольном циррозе печени - лишь в 50% [26].
Не менее уязвимы и реципиенты трансплантата печени, однако на фоне иммуносупрессивной терапии эффективность вакцинации оказывается весьма низкой. Так, лишь с помощью увеличения дозы препарата до 40 мкг удалось добиться образования анти-HBs в титре > 10 мМЕ/мл у 40% из 140-ка взрослых лиц [27]. При обследовании 31 ребенка, успешно перенесшего год назад ТП и впоследствии вакцинированного против ГВ, установлено, что у 20 детей титры анти-HBs были > 10 мМЕ/мл, у 11 - <10 мМЕ/мл. Однако введение бустерной дозы вакцины привело к выработке специфических антител на протективном уровне и выраженной продукции цитокинов Т1л1 (^N7) и Т1л2 (^-5), что обеспечило адекватный гуморальный и клеточный иммунный ответ против ГВ [36].
По мнению ряда специалистов, стратегия вакцинации больных с ХЗП не должна носить эмпирический характер, а должна предусматривать предвак-цинальный скрининг на наличие HBsAg, анти-НВс и анти-HBs. У лиц с наличием изолированных анти-НВс без HBsAg или анти-HBs должны рассматриваться следующие возможные варианты: ложнопо-зитивное выявление анти-НВс, иммунитет к ГВ при отсутствии детектируемых анти-HBs или, в небольшом проценте случаев, наличие оккультной (скрытой) ГВ-инфекции [30]. В данной ситуации следует осуществлять иммунизацию по стандартной схеме или провести количественное определение титров анти-HBs через месяц после введения одной дозы
вакцины. При достижении протективного уровня антител > 10 мМЕ/мл введение дополнительных доз нецелесообразно [30].
Поствакцинальный скрининг у больных с ХЗП позволяет выявить лиц, слабо ответивших на иммунизацию (анти-HBs < 10 мМЕ/мл) или нонре-спондентов [27].
В 2008 году J.A. Buxton и соавт. опубликовали обзор, в котором суммированы данные об эффективности вакцинации против ГВ больных с ХЗП, вызванными инфицированием вирусом гепатита С (ГС) [14]. Проблема является чрезвычайно важной, так как, по данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается более 170 млн человек, страдающих хроническим гепатитом С (ХГС), на фоне которого суперинфицирование ГВ может приводить к развитию тяжелых осложнений, включая фульминантные формы гепатита [15]. Такая ситуация предопределила проведение значительного числа исследований по оценке эффективности специфической профилактики ГВ у данной категории больных, однако результаты оказались весьма спорными. Во многом это объяснялось тем, что использовались различные схемы вакцинации и контингент привитых не был однородным по возрасту, а также некорректностью статистической обработки данных. Тем не менее, несмотря на неоднозначное толкование результатов, специалисты сходятся во мнении, что иммунный ответ на вакцинацию снижен у больных с циррозом печени и инфицированных ГС генотипа 1. В качестве рекомендаций предлагаются иммунизация против ГВ на ранних сроках ХГС, что повышает вероятность иммунного ответа, и поствакцинальное определение параметров специфического иммунитета для решения вопроса о введении бустер-ной дозы [30].
В последние годы в мире наблюдается неуклонный рост числа больных с патологией почек, исходом которой является терминальная стадия хронической почечной недостаточности (тХПН). Базовый метод заместительной почечной терапии - программный гемодиализ (ПГД), процедура проведения которого связана с высоким риском инфицирования ГВ. В Москве при обследовании М.Л. Зубкиным (2004 г.) 897 больных, находящихся на ПГД, установлено, что хроническая ГВ-инфекция имеет место у 9,8%, коинфекция ГВ и ГС - у 3,4%, острый ГВ -у 2,2%, а маркеры постинфекции - у 33,4% пациентов [1], что свидетельствует о необходимости обязательной иммунизации этой категории лиц.
Данные об эффективности вакцинации гемоди-ализных больных противоречивы, а их интерпретация затруднена в связи с отсутствием единых схем иммунизации, способов введения вакцины, а также критериев оценки результатов иммунизации. Причина слабой эффективности вакцинации больных с тХПН, получающих ПГД, связана с действием уремических токсинов и, в большей степени, с иммунодефицитными состояниями. По данным отече-
ственных специалистов, при додиализной стадии ХПН позитивный ответ на вакцинацию был получен у 87% пациентов, из них анти-НВв в протективных концентрациях определялся в 72% случаев (СГТ -289,9 мМЕ/мл). У больных с терминальной стадией ХПН, получавших лечение ПГД, частота серокон-версии составила через три месяца после начала иммунизации 73%, а через семь месяцев - 84%. Протективный уровень антител в указанные сроки определялся соответственно у 51 и 67% больных (СГТ - 268,1 мМЕ/мл), при этом темпы снижения количества антител соответствовали интенсивности ответа на момент окончания иммунизации: при титре анти-НВв, равном 10 - 99 мМЕ/мл, уменьшение уровня антител ниже защитного произошло через 12 месяцев у 33,3% пациентов, через 18 месяцев - у 55,6%, а через 36 месяцев - у всех вакцинированных; при титре 100 - 499 мМЕ/мл - через 24 месяца у 31,2%, через 30 месяцев - у 46,2%, а к 36-му месяцу - у 77,8% привитых; при титре антител > 500 мМЕ/мл противовирусный иммунитет сохранялся в течение 24 месяцев практически во всех случаях, а к 36-му месяцу оказался утрачен лишь у 38,9% больных [1].
В одном из последних исследований при вакцинации против ГВ больных различного пола и возраста с тХПН оценивали параметры клеточного иммунитета в сравнении с контрольной группой. CD4+ клетки, продуцирующие ^-2 и ^N7, идентифицировали как центральные или эффекторные Т-клетки памяти с использованием антител к CD45RO и хемокиновому рецептору CCR7. По сравнению с лицами контрольной группы у пациентов с тХПН отмечен ослабленный ответ центральных Т-клеток памяти, и только у 6,3% из них определены HBsAg-специфичные эффекторные CD4+ Т-клетки памяти. Сниженный ответ коррелировал со слабовыраженной антиген-специфичной Т-клеточной пролиферацией и низким уровнем титров анти-НВв. Таким образом, продукция антиген-специфичных эффекторных CD4+ Т-клеток памяти значительно ослаблена у больных с тХПН и требуются новые подходы к иммунизации против ГВ данной категории больных [32].
В группу повышенного риска по ГВ входят ВИЧ-инфицированные лица, у которых отмечается, с одной стороны, тяжелое течение ГВ, с другой -обострение основного заболевания на фоне повышения уровня РНК ВИЧ. Результаты изучения эффективности иммунизации против ГВ у данной категории больных чрезвычайно вариабельны. Для оценки эффективности рекомбинантной вакцины против ГВ у иммунокомпрометированных пациентов было обследовано 40 ВИЧ-инфицированных больных в сравнении с 20-ю здоровыми лицами. Установлено, что титры анти-НВв были значительно снижены у больных по сравнению с контрольной группой и коррелировали с уровнем CD4+ клеток. Продукция цитокинов Т1г2 (^-4/^-10) в ответ на стимуляцию фитогемагглютинином у ВИЧ-позитивных
лиц была также ослаблена, что в сочетании с уменьшением количества CD4+ клеток, возможно, влияло на снижение продукции анти-НВв. У пациентов с числом CD4+ клеток < 500/мкл и уровнем РНК ВИЧ > 1000 копий/мл отмечена слабая выработка специфических антител в ответ на вакцинацию, что позволило сделать заключение о необходимости ее проведения на ранней стадии диагностики ВИЧ-инфекции, когда больные еще способны к развитию адекватного иммунного ответа [38].
В 2009 году в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании определяли эффективность бустерной вакцинации у ВИЧ-инфицированных детей, получающих высокоактивную антиретровирус-ную терапию, которые ранее были иммунизированы по стандартной схеме. Предикторами ответа были средний или высокий уровень CD4+ и CD19+ клеток и неопределяемость ВИЧ. У детей отмечена частая потеря анти-НВв в защитной концентрации после первичной вакцинации, и многие из них не ответили на введение бустерной дозы, что свидетельствует о недостаточной защите данной категории лиц от инфицирования ГВ [10]. Слабый ответ (анти-НВв - 10 - 100 мМЕ/мл) или его отсутствие (анти-НВв < 10 мМЕ/мл) на ГВ-вакцинацию - проблема 20 - 70% ВИЧ-позитивных пациентов, обусловленная возрастом, полом, недостаточным числом CD4+ Т-клеток, высокой нагрузкой РНК ВИЧ и коинфекцией с ГС. По мнению авторов, требуются новые подходы к повышению иммуногенности ГВ-вакцины и разработка рекомендаций по ревакцинации ВИЧ-пациентов, не ответивших на введение препаратов по стандартной схеме [44].
Особую категорию лиц с наличием физиологического иммунодефицита вследствие инволюции тимуса составляют люди преклонного возраста. Ослабление функционирования клеточного звена иммунитета может быть связано с дефектами Т-лимфоцитов или АПК, что сопровождается сниженной продукцией ^-2, ^-3, ^N7 и экспрессией нарушением функции моноцитарной системы в старческом возрасте [27]. В свою очередь это приводит к нарушению адекватного реагирования на вакцинацию. При изучении ответа на введение рекомбинантной вакцины против ГВ 512 добровольцам частота выработки низкого уровня антител (< 10 мМЕ/л) значительно увеличивалась с возрастом - от 2,8% у лиц моложе 30 лет до 42,1% среди лиц старше 60 лет [40]. При мультивариантном анализе результатов этого исследования возраст оказался независимым фактором, позволяющим прогнозировать уровень ответа на вакцинацию. Позднее в открытом проспективном исследовании оценивали длительность иммунитета к ГВ у 98-ми пожилых людей спустя 30 месяцев после успешной вакцинации. Установлено, что лишь 70% из них были серопози-тивны, однако введение бустерной дозы вакцины привело к анамнестическому ответу и образованию антител на протективном уровне [21]. Для предотвращения ХЗП, развивающихся вследствие зара-
жения ВГВ, вакцинацию против ГВ необходимо проводить в раннем возрасте, а также здоровым людям старшего возраста. Пожилые люди могут рассматриваться как кандидаты на вакцинацию, если они принадлежат к группам риска заражения гепатитом В. Слабовыраженный ответ у пожилых на вакцинацию подчеркивает необходимость продолжения исследований в этой области [24].
В то же время существует целый ряд проблем, связанных с иммунизацией и так называемого здорового населения. Несмотря на высокую эффективность вакцин против ГВ, у 5 - 10% лиц не происходит образования антител на защитном уровне и их относят к категории нонреспонден-тов. Высказывается предположение, что в исходе взаимодействия макроорганизма с вакцинным препаратом определенную значимость имеют генетические особенности хозяина (система HLA играет одну из ведущих ролей в генетическом контроле иммунного ответа в норме и при патологии). Имеется значительное количество исследований, в которых показана зависимость силы иммунного ответа на антигены возбудителей инфекций от генотипа HLA. Антигены HLA I класса экспрессиру-ются на Т-лимфоцитах и других клетках организма и выполняют роль рестриктирующих элементов для активации CD8+ Т-клеток, а антигены II класса экс-прессируются на макрофагах, В-лимфоцитах и имеют решающее значение для презентации антигена и межклеточных иммунных взаимодействий.
В последние годы предприняты попытки оценить влияние иммуногенетических факторов хозяина на эффективность вакцинации против ГВ. Показано, что у лиц с HLA-DRB1*0301, DRB1*0701 и DQB1*0201 чаще отмечаются низкие титры анти-HBs (10 - 99 мМЕ/мл) или практически их отсутствие (< 10 мМЕ/мл) [19], в то время как DRB1*0101, *1301, *1501 и DPB1*0401 ассоциируются с выраженным иммунным ответом [20]. По мнению У. и с соавт. (2009 г.), аллели HLA-DRB1 служат важными предикторами успешной иммунизации против ГВ, поскольку ^-зависимый механизм, опосредованный НиА II класса, является необходимым условием формирования эффективного иммунного ответа на рекомбинантные вакцины [31]. Эти и другие данные свидетельствуют, что генотип НиА класса II - существенный фактор, определяющий исход взаимодействия HBsAg с макроорганизмом. По всей видимости, контроль силы и направленности иммунного ответа на ВГВ осуществляется не отдельными аллелями, а комплексом генов [51]. Другое доказательство роли иммуногенетических факторов - различие в реакции на вакцину против ГВ у представителей разного пола: частота обнаружения высоких титров анти-HBs у женщин ниже, чем у мужчин [41]. Кроме генетической составляющей на силу иммунного ответа влияют фенотипические особенности организма, приобретенные им во время жизни. К неблагоприятным предикторам, влияющим на исход вакци-
нации, относятся также зрелый возраст хозяина и такие отягощающие факторы, как алкоголизм, курение, наркомания и др. [49].
Показано, что для людей со слабой выработкой анти-HBs характерен ограниченный Т-клеточный репертуар по сравнению с адекватно ответившими на иммунизацию лицами. Только у одного из 13 нонреспондентов и у двух из 12 человек с низкими титрами антител удалось обнаружить Т-клеточный ответ с продукцией IFNy. При этом речь идет о конкретной неспособности реагировать на HBsAg, а не о тотальной анергии, поскольку все обследованные адекватно ответили на введение столбнячного анатоксина в качестве контрольного антигена и активной продукцией ци-токинов после стимуляции PWM (Pokeweed mitogen) [49]. В другом исследовании приводятся данные о снижении продукции цитокинов IL-2, IFNy и IL-10 у нонреспондентов в ответ на стимуляцию HBsAg, что авторы рассматривают как дефект в первичном HBsAg-специфичном Т-клеточном репертуаре или презентации антигена. Слабый ответ на вакцину мог быть вызван также активацией Т-супрессоров или отсутствием клеток с TCR-специфичностью к HBsAg [25].
Поскольку данные по продуктивной активности Th-клеток у нонреспондентов и лиц, успешно ответивших на вакцинацию против ГВ, весьма фрагментарны, V. Velu с соавт. (2008 г.) сочли необходимым изучить динамику широкого спектра продуцируемых цитокинов в качестве маркеров эффективности иммунизации [47]. Известно, что характер адаптивного иммунитета при встрече с вирусом гепатита В определяется доминированием клонов Th1 или Th2 и секретируемых ими цитокинов. Активация Th1, продуцирующих IFNy, IL-2, TNFa, ведет к стимуляции Т-лимфоцитов и макрофагов и развитию иммунного ответа по клеточному типу, который играет решающую роль в защите от ГВ. Th2 секретируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 и IL-13, стимулирующие преимущественно гуморальное звено иммунитета. Нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе Th1 и Th2, основанном на равноценной продукции ими регуляторных цитокинов. При обследовании здоровых волонтеров в возрасте 25 - 40 лет установлено, что секреция цитокинов Th1- и Т1л2-клетками была статистически значимо выше у лиц с протективными уровнями антител после иммунизации, чем у нонреспондентов. Более того, у успешно вакцинированных лиц определялся в высокой концентрации регуляторный цитокин IL-12, необходимый для индукции Thl-иммунного ответа, и его уровень коррелировал с титрами анти-HBs [8]. Полученные результаты позволили прийти к выводу, что причина слабого ответа (или его отсутствия) на рекомбинантную вакцину против ГВ является многофакторной, включая неудачу с презентацией антигена или отсутствием адекватного Th1- и Т1л2-иммунного ответа. Этой точки зрения придерживаются и M.R. Weihrauch с соавт.
(2008 г.), подтвердившие, что предсуществующий Т-клеточный репертуар оказывает существенное влияние на выраженность поствакцинального Т-ответа [49].
Какие же подходы предлагаются для преодоления низкого ответа или его отсутствия на вакцинацию против ГВ? Наибольшее число исследований проведено с целью повышения эффективности иммунизации у больных с иммунодефи-цитными состояниями. Показано, что увеличение дозы и кратности введения препаратов позволяет добиться повышения уровня защиты вакцинированных лиц. При сравнении двух групп пациентов с ХЗП, иммунизированных по стандартной схеме (доза 20 мкг, 0 - 1 - 6 месяцев) и в форсированном режиме (доза 40 мкг, 0 - 1 - 2 - 6), показатели сероконверсии составили 46 и 75%, а среднее геометрическое титров анти-HBs - 39,4 и 76,4 мМЕ/мл соответственно [27]. Американский Центр по контролю за заболеваемостью (CDC) на основании проведенных исследований рекомендует введение двойной дозы вакцины (40 мкг) больным с тХПН, получающим лечение ПГД, а также другим категориям лиц с иммунодефицитными состояниями [17].
В связи с высокой медико-социальной значимостью ГВ-инфекции в настоящее время разрабатываются различные подходы к усилению эффективности вакцинации и у здоровых взрослых нонреспондентов с помощью применения адъю-вантов. Для стимуляции вакцинального процесса в качестве адъювантов использовали различные иммуномодуляторы, различающиеся по происхождению и механизму действия.
В проведенном двойном слепом, контролируемом исследовании показано, что иммуностимулятор CpG-ODN (CpG-олигодеоксинуклеотид) не только значительно повышает титры анти-HBs при стандартной схеме иммунизации, но и приводит к развитию протективного уровня защиты уже после первого введения вакцины [18]. Успешное использование CpG-ODN для преодоления невосприимчивости вакцинации послужило основанием для его дальнейшего изучения. В 2008 году в рандомизированном исследовании испытывали четыре различных адъюванта в сочетании с вакциной против ГВ на волонтерах по схеме: 0 - 1 - 10 месяцев. Три адъюванта содержали MPL (монофосфорилированный липид А) и QS21 в виде масляно-водных эмульсий или липосом, четвертый - CpG-ODN. Все включенные в вакцины против ГВ иммуностимуляторы индуцировали активную выработку анти-HBs, но мощный и длительный CD4+ T-клеточный ответ наблюдался лишь при MPL/QS21. По мнению авторов, применение данной адъювантной системы в сочетании с рекомбинантными белковыми антигенами является перспективным направлением создания эффективных вакцин против ГВ [46].
Полученные результаты нашли подтверждение и при использовании адъюванта MPL/QS21 для вакцинации иммунокомпрометированных лиц, перенесших ТП, что обеспечило высокие титры антител и длительность иммунного ответа у 80% больных [13]. Для выяснения иммунологических механизмов этого неожиданного феномена у успешно привитых пациентов определяли параметры клеточного иммунного ответа, в том числе после ревакцинации со стандартной вакциной. При изучении HBsAg-специфичного ответа были обнаружены Т-клетки только CD4+/CD25+ фенотипов, секретирующие почти исключительно ^-10, тогда как для здоровых лиц, привитых обычной ГВ-вакциной, характерен Т1г1-доминирующий иммунный ответ с продукцией ^-2, ^N7 и TNFa. В сочетании с выявлением фактора транскрипции FoxP3, являющегося специфическим маркером для клеток CD4+/CD25+, данная популяция клеток была идентифицирована как ре-гуляторные Т-лимфоциты, или Т^-клетки (Т) [42]. Спустя 22 - 31 месяц после введения бустерной дозы стандартной вакцины Т-клеточные паттерны у ревакцинированных лиц существенно изменились: почти у всех пациентов отмечено появление HBsAg-специфичных Т-клеток с Т1г1-цитокиновым профилем, которые в течение последующих месяцев заменялись ^-10-секретирующими регулятор-ными клетками у большинства иммунизированных лиц. Авторы полагают, что специфичная индукция Тгев могла способствовать слабому ответу реципиентов ТП на стандартную вакцину против ГВ, в связи с чем необходимо применение вакцин с сильным ингибирующим действием на клетки Тгеб для достижения максимальной эффективности [13].
В качестве потенциальных кандидатов в адъю-ванты пристальное внимание привлекают интер-фероны, в частности ^а, с учетом их плейотроп-ных эффектов. ^а обладает широким спектром иммунологической активности: стимулирует фагоцитоз, активность NK-клеток, выработку цитоки-нов, эффекторных клеток иммунной системы, усиливает экспрессию продуктов генов HLA I класса и т.д. При введении ^а2Ь в сочетании с вакциной против ГВ больным, находящимся на лечении в отделении гемодиализа, М. Miquilenа-Colinа с соавт. (2009 г.) установлено выраженное превалирование у этих больных образования ^1-анти-НВв наряду с транзиторной нормализацией циркулирующих лимфоцитов Т1г1 по сравнению с пациентами из контрольной группы. Применение ^а2Ь для иммунизации было безопасным и позволяло достичь более раннего и высокого уровня серопро-текции, повышая Т1г1-зависимый иммунный ответ у гемодиализных больных [34].
В настоящее время для преодоления отсутствия ответа на ГВ-вакцину в качестве адъювантов проходят апробацию иммуномодуляторы бета-гликосфинголипиды - глюкозилцерамид (beta-GC) и лактозилцерамид (beta-LC) [35]; ^N7, стимулирующий продукцию анти-НВв-секретирующих В-клеток
у вакцинированных [14]; платикодин D усиливающий клеточный и гуморальный иммунный ответ на HBsAg [50], липосомальные системы [39]; полиоксидоний, стимулирующий антителогенез путем активации деления и антиген-зависимой диф-ференцировки лимфоцитов [9]; препараты цитоки-нов - беталейкин и ронколейкин [2]; комбинация наноэмульсии и HBsAg [3] и др.
Форсификация иммунного ответа на вакцинацию против ГВ с помощью иммуномодуляторов рассматривается в качестве перспективного подхода в решении важного вопроса формирования протективного иммунитета, в том числе у лиц с им-мунодефицитными состояниями.
Экспериментальная разработка и клиническая апробация адъювантов нового поколения для потенцирования иммуногенности генно-инженерных продуктов являются приоритетным направлением фундаментальных исследований и прикладных разработок в области вакцинологии.
Следует остановиться еще на одном аспекте повышения иммуногенности вакцин, связанном с их комбинацией. Показано, что некоторые вакцины при их одновременном введении способны оказывать адъювантное действие, то есть усиливать иммунный ответ на другие антигены. С целью расширения возможностей одновременной профилактики ГА и ГВ была создана и в 1996 году лицензирована комбинированная вакцина Твинрикс, содержащая в 1 мл 20 мкг рекомбинантного HBsAg и 720 иммуноферментных единиц инактивирован-ных частиц ВГА. Она предназначена для активной иммунизации людей в возрасте 18 лет и старше путем внутримышечного введения трех доз по стандартной схеме: 0 - 1 - 6 месяцев.
В открытом, рандомизированном, мультицен-тровом, контролируемом исследовании американские ученые провели сравнение иммуногенности вакцины Твинрикс и соответствующих моновалентных вакцин у 773-х взрослых лиц. Показатели серо-конверсии против ГА и ГВ в двух группах была статистически сходными спустя семь месяцев после вакцинации, однако среднегеометрическое титров анти-НВв через месяц после заключительной дозы Твинрикс было выше такового после введения моновалентной вакцины Энджерикс-В [24]. Позднее в другом исследовании с помощью Твинрикс проведена успешная ревакцинация лиц, не ответивших на иммунизацию моновакциной против ГВ. После введения третьей дозы препарата отмечены выраженная HBsAg-специфичная Т-клеточная пролиферация и высокие уровни анти-НВв, что, по мнению авторов, связано с адъювантным эффектом вируса гепатита А [37].
Предпринята попытка преодолеть рефрактер-ность к вакцине против ГВ путем введения двойной дозы комбинированной вакцины против ГА и ГВ по стандартной схеме. На фоне 100%-ной серо-конверсии по ГА у 26 (59%) из 44 нонреспондентов отмечено образование анти-НВв на протективном
уровне после первого и у 42 (95%) - после второго введения вакцины. По мнению авторов, столь высокая эффективность обусловлена двойной дозой препарата и аддитивным эффектом вакцины против ГА [16].
В 2009 году группой американских специалистов осуществлена иммунизация 84 больных с прогрессирующим фиброзом печени (3 - 6 баллов по шкале ^Ь^к) с помощью вакцин Хаврикс (38%), Энджерикс (14%) и Твинрикс (48%). В сопоставимых показателях сероконверсии в отношении гепатита А при вакцинации моно- и комбинированной вакциной (75 и 78%) также отмечено статистически достоверное увеличение уровня образования анти-НВв при использовании вакцины Твинрикс (42 и 60% соответственно). Эти результаты, наряду с данными об увеличении среднегеометрического титров анти-НВв в группе, иммунизированной вакциной против гепатитов А и В, позволили сделать вывод, что комбинация двух антигенов приводит к усилению иммунного ответа на HBsAg [28]. Вакцина Твинрикс обладает хорошим профилем реак-тогенности и безопасности и рекомендуется для профилактики ГА и ГВ у детей и взрослых, включая лиц пожилого возраста, больных с хроническими заболеваниями печени, лиц, совершающих поездки за рубеж (особенно в южные страны), и других групп населения [7].
В России в настоящее время успешно применяются комбинированные вакцины против коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В Бубо-Кок и аналогичная вакцина Бубо-М (не содержит коклюшного компонента), производимые на предприятиях НПО «Комбиотех» и ФГУП «НПО «Микроген» [4].
Таким образом, иммунный ответ на введение рекомбинантных вакцин против ГВ сложен и вовлекает в процесс разные звенья иммунной системы. Мультиспецифичные Т-клеточные ответы с продукцией цитокинов 1-го и 2-го типа обеспечивают развитие сильного гуморального ответа. Установлено, что HLA-рестриктированные вирус-специфичные Т-лимфоциты и такие цитокины, как !Ь-1, ^-2, TNFa и ^N7, участвуют в защите от ГВ-инфекции не менее активно, чем антитела.
Факторы, влияющие на неэффективность вакцинации, до конца не ясны, но определенно важна для вирусного клиренса активная продукция ^N7 CD4+ Т-клетками.
Многочисленные исследования убедительно продемонстрировали наличие иммунологической памяти после полного курса вакцинации. Поскольку ревакцинация, в определенном смысле, является имитацией инфицирования, положительные результаты, полученные в этих исследованиях, легли в основу документов ВОЗ, не рекомендующих введение бустерных доз вакцин против гепатита В иммунокомпетентным лицам [11].
Дальнейшее изучение вопросов, связанных с проблемой иммунологической памяти, в будущем, несомненно, окажет влияние на политику вакцина-
ции против ГВ. Необходимо продолжать наблюдения за группами вакцинированных против гепатита В людей, анализируя и клеточный, и гуморальный иммунитет. Также следует оценить эффект объединения ГВ-вакцины с другими вакцинами в комбинированных препаратах. Дальнейшее изучение
взаимодействия между Т- и В-клеточным ответом поможет понять механизм развития длительной иммунной памяти и позволит в дальнейшем совершенствовать тактику и стратегию вакцинации против гепатита В, в том числе у лиц с наличием иммунодефицитных состояний. Ш
Литература
1. Зубкин М.Л. HBV- и HCV-инфекции у больных, получающих лечение программным гемодиализом; алгоритм вакцинопрофилактики гепатита В при хронической почечной недостаточности: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 2004.
2. Никитина Т.Н., Авдеева Ж.И. Иммуноадъювантное действие цитоки-нов при иммунизации животных вакциной против гепатита В // Цито-кины и воспаление. 2009. № 8 (1). C. 28 - 31.
3. Новая нановакцина против гепатита В дает сильный иммунитет. Опубликовано в NanoWeek, 25 - 31 августа 2008, № 32.
4. Онищенко Г.Г. Актуальные проблемы профилактики инфекционных болезней на современном этапе // ЖМЭИ. 2010. № 4. С. 13 - 22.
5. О санитарно-эпидемиологической ситуации в Российской Федерации в 2008 году: Государственный доклад. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009. - 467 с.
6. Семененко Т.А. Гуморальный и клеточный иммунный ответ при иммунизации вакцинами против гепатита А // Эпидемиология и Вакцино-профилактика. 2006. № 5 (30). С. 56 - 59.
7. Семененко Т.А. Вакцина Твинрикс для профилактики гепатита А и В // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2007. № 2 (33). С. 53 - 55.
8. Семененко Т.А. Хронический гепатит В и проблема персистенции вируса с позиций иммунопатогенеза заболевания // ЖМЭИ. 2009. № 4. С. 33 - 39.
9. Хаитов РМ., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. 2003. № 4. С. 196 - 203.
10. Abzug M.J., Warshaw M., Rosenblatt H.M. et al. Immunogenicity and immunologic memory after hepatitis B virus booster vaccination in HIV-infected children receiving highly active antiretroviral therapy // J. Infect. Dis. 2009. V. 200 (6). P. 935 - 946.
11. Banatvala J.E., Van Damme P Hepatitis B vaccine - do we need boosters? // J. Viral. Hepat. 2003. V. 10 (1). P. 1 - 6.
12. Bauer T., Jilg W. Hepatitis B surface antigen-specific T and B cell memory in individuals who had lost protective antibodies after hepatitis B vaccination // Vaccine. 2006. V. 24 (5). P. 572 - 577.
13. Bauer T., Günther M., Bienzle U. et al. Vaccination against hepatitis B in liver transplant recipients: pilot analysis of cellular immune response shows evidence of HBsAg-specific regulatory T cells // Liver Transpl.
2007. V. 13 (3). P. 434 - 442.
14. Böcher W.O., Herzog-Hauff S., Schlaak J. et al. Kinetics of hepatitis B surface antigen-specific immune responses in acute and chronic hepatitis B or after HBs vaccination: stimulation of the in vitro antibody response by interferon gamma // Hepatology. 1999. V. 29 (1). P. 238 - 244.
15. Buxton J.A., Kim J.H. Hepatitis A and hepatitis B vaccination responses in persons with chronic hepatitis C infections: A review of the evidence and current recommendations // Can. J. Infect. Dis. Med. Microbiol.
2008. V 19 (2). Р. 197 - 202.
16. Cardell K., Akerlind B., Sällberg M., Fryden A. Excellent response rate to a double dose of the combined hepatitis A and B vaccine in previous nonresponders to hepatitis B vaccine // J. Infect. Dis. 2008. V. 198 (3). P. 299 - 304.
17. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations and Reports: Hepatitis A and B vaccines // MMWR. 2003. V. 52 (RR01). P. 34 - 36.
18. Cooper C.L., Davis H.L., Morris M.L. et al. CPG 7909, an immunostimu-latory TLR9 agonist oligodeoxynucleotide, as adjuvant to Engerix-B HBV vaccine in healthy adults: a double-blind phase I/II study // J. Clin. Immunol. 2004. V. 24. P 693 - 701.
19. Godkin A., Davenport M., Hill A.V. Molecular analysis of HLA class II associations with hepatitis B virus clearance and vaccine nonresponsive-ness // Hepatology. 2005. V. 41 (6). P 1383 - 1390.
20. Hohler T., Stradmann-Bellinghausen B., Starke R. et al. C4A deficiency and nonresponse to hepatitis B vaccination // J. Hepatol. 2002. V. 37. P. 387 - 392.
21. Höhler T., Groeger-Bicanic G., Hoet B., Stoffel M. Antibody persistence and immune memory elicited by combined hepatitis A and B vaccination in older adults // Vaccine. 2007. V. 25 (8). Р. 1503 - 1508.
22. Hollinger F.B. Comprehensive control (or elimination) of hepatitis В virus transmission in the United States // Gut. 1996; 38 (Suppl. 2): S24 - 30.
23. Jilg W. Hepatitis B vaccination in the immunosuppressed // Dtsch. Med. Wochenschr. 1993. V. 118 (20). P. 762 - 764.
24. Joines R.W., Blatter M., Abraham B. et al. A prospective, randomized, comparative US trial of a combination hepatitis A and B vaccine (Twinrix) with corresponding monovalent vaccines (Havrix and Engerix-B) in adults // Vaccine. 2001. V. 19 (32). P. 4710 - 4719.
25. Kardar G.A., Jeddi-Tehrani M., Shokri F. Diminished Th1 and Th2 cytokine production in healthy adult nonresponders to recombinant hepatitis B vaccine // Scand. J. Immunol. 2002. V. 55. R 311 - 314.
26. Keeffe E.B. Acute hepatitis A and B in patients with chronic liver disease: prevention through vaccination // Am. J. Med. 2005. V. 118 (10A). R. 21S - 27S.
27. Keeffe E.B. Hepatitis A and B superimposed on chronic liver disease: vaccine-preventable diseases // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 2006. V. 117. R. 227 - 238.
28. Kramer E.S., Hofmann C., Smith R.G. et al. Response to hepatitis A and B vaccine alone or in combination in patients with chronic hepatitis C virus and advanced fibrosis // Dig. Dis. Sci. 2009. V. 54 (9). R 16 - 25.
29. Lavanchy D. Global HCV prevention and control measures: lessons learnt and opportunities // Viral Hepatitis. 2010. V. 18 (2). R. 23 - 24.
30. Lau D.T., Hewlett A.T. Screening for hepatitis A and B antibodies in patients with chronic liver disease // Am. J. Med. 2005. V. 118 (10A). R. 28S - 33S.
31. Li Y., Ni R., Song W. et al. Clear and independent associations of several HLA-DRB1 alleles with differential antibody responses to hepatitis B vaccination in youth // Hum. Genet. 2009. V. 126 (5). R 685 - 696.
32. Litjens N.H., Huisman M., van den Dorpel M. et al. Impaired immune responses and antigen-specific memory CD4+ T cells in hemodialysis patients // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. V. 19 (8). R. 1483 - 1490.
33. McNulty C.A., Bowen J.K., Williams A.J. Hepatitis B vaccination in pre-dialysis chronic renal failure patients a comparison of two vaccination schedules // Vaccine. 2005. V. 23 (32). R. 4142 - 4147.
34. Miquilena-Colina M.E., Lozano-Rodríguez T., García-Rozo L. et al. Recombinant interferon-alpha2b improves immune response to hepatitis B vaccination in haemodialysis patients: Results of a randomised clinical trial // Vaccine. 2009. V. 27 (41). R 5654 - 5660.
35. Mizrahi M., Lalazar G., Ben Ya'acov A. et al. Beta-glycoglycosphingolipid-induced augmentation of the anti-HBV immune response is associated with altered CD8 and NKT lymphocyte distribution: a novel adjuvant for HBV vaccination // Vaccine. 2008. V. 26 (21). R. 2589 - 2595.
36. Ni Y.H., Ho M.C., Wu J.F. et al. Response to booster hepatitis B vaccines in liver-transplanted children primarily vaccinated in infancy // Transplantation. 2008. V. 86 (11). R 1531 - 1535.
37. Nyström J., Cardell K., Björnsdottir T.B. et al. Improved cell mediated immune responses after successful re-vaccination of non-responders to the hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) vaccine using the combined hepatitis A and B vaccine // Vaccine. 2008. V. 26 (47). R. 5967 - 5972.
38. Rasricha N., Datta U., Chawla Y. et al. Roor responses to recombinant HBV vaccination in patients with HIV infection // Trop. Gastroenterol. 2005. V. 26 (4). R. 178 - 182.
39. Rerrie Y., Mohammed A.R., Kirby D.J. et al. Vaccine adjuvant systems: enhancing the efficacy of sub-unit protein antigens // Int. J. Rharm. 2008. V. 364 (2). R. 272 - 280.
40. Roome A.J., Walsh S.J., Cartter M.L., Hadler J.M. Hepatitis B vaccine responsiveness in Connecticut public safety personnel // JAMA. 1993. V. 270. R. 2931 - 2934.
41. Rosic I., Malicevic S., Medic S. The significance of age and sex for the absence of immune response to hepatitis B vaccination // Srp. Arh. Celok. Lek. 2008. V. 136 (1 - 2). R. 33 - 37.
42. Rushbrook S.M., Hoare M., Alexander G.J. T-regulatory lymphocytes and chronic viral hepatitis // Expert. Opin. Biol. Ther. 2007. V. 7 (11). R. 1689 - 1703.
43. Tuaillon E., Tabaa Y.A., Retitjean G. et al. Detection of memory B lymphocytes specific to hepatitis B virus (HBV) surface antigen (HBsAg) from HBsAg-vaccinated or HBV-immunized subjects by ELISROT assay // J. Immunol. Methods. 2006. V. 315 (1 - 2). R. 144 - 152.
44. Van den Berg R., van Hoogstraten I., van Agtmael M. Non-responsiveness to hepatitis B vaccination in HIV seropositive patients; possible causes and solutions // AIDS Rev. 2009. V. 11 (3). R. 157 - 164.
45. Van der Sande M.A., Waight RA., Mendy M. et al. Long-term protection against HBV chronic carriage of Gambian adolescents vaccinated in infancy and immune response in HBV booster trial in adolescence // RLoS ONE 2007. V. 2. e753.
46. Vandepapelière R., Horsmans Y., Moris R. et al. Vaccine adjuvant systems containing monophosphoryl lipid A and QS21 induce strong and persistent humoral and T cell responses against hepatitis B surface antigen in healthy adult volunteers // Vaccine. 2008. V. 26 (10). R. 1375 - 1386.
47. Velu V., Saravanan S., Nandakumar S. et al. Relationship between T-lymphocyte cytokine levels and sero-response to hepatitis B vaccines // World J. Gastroenterol. 2008. V. 14 (22). R. 3534 - 3540.
48.
49.
Wang R.X., Boland G.J., van Hattum J., de Gast G.C. Long-term persistence of T cell memory to HBsAg after hepatitis B vaccination // World J. Gastroenterol. 2004. V. 10 (2). P. 260 - 263.
Weihrauch M.R., von Bergwelt-Baildon M., Kandic M. et al. T cell responses to hepatitis B surface antigen are detectable in non-vaccinated individuals // World J. Gastroenterol. 2008. V. 14 (16). P 2529 - 2533.
50.
51.
Xie Y., Sun H.X., Li D. Platycodin D is a potent adjuvant of specific cellular and humoral immune responses against recombinant hepatitis B antigen // Vaccine. 2009. V. 27 (5). P 757 - 764.
Zhu X.L., Du T., Li J.H. et al. Association of HLA-DQB1 gene polymorphisms with outcomes of HBV infection in Chinese Han population // Swiss Med. Wkly. 2007. V. 137 (7 - 8). P. 114 - 120.
Состояние специфической иммунопрофилактики бруцеллеза в Российской Федерации
Л.Е. Цирельсон1, М.М. Желудков1 ([email protected]), О.Д. Скляров2, В.Н. Боровой3
1 НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, Москва
2 ФГУ «Центр качества и стандартизации лекарственных средств и кормов для животных», Москва
3 ГУ «Центр ветеринарии», Москва
Резюме
В 2003 - 2009 годах специфическая иммунопрофилактика бруцеллеза животных проведена на территории 36 субъектов РФ, в основном в хозяйствах общественного сектора. Везде, где она проводилась, регистрировался бруцеллез овец. Контингент населения, входящие в группу риска, вакцинированы на территории 25 субъектов, в 16-ти из них - параллельно с иммунизацией животных. Проведение иммунопрофилактики у мелкого и крупного рогатого скота общественного сектора животноводства способствовало лишь незначительному снижению регистрации новых случаев бруцеллеза у людей (в 1,2 раза); вакцинация животных, в том числе в частных хозяйствах, и групп риска снижала заболеваемость людей в 1,5 раза; при вакцинации крупного рогатого скота только общественных хозяйств и населения, входящего в группу риска, заболеваемость, наоборот, возрастала в 1,6 раза, что вызвано наличием бруцеллеза у овец частных хозяйств, специфическая вакцинация которых не проводилась. Проведение специфической иммунопрофилактики только в группах риска не влияло на уровень заболеваемости людей. Недостаточная эффективность специфической иммунопрофилактики связана с негативными последствиями социально-экономического спада в 90-х годах прошлого столетия, отсутствием коренных изменений системы эпизоотолого-эпидемиологического надзора (с учетом разнообразия форм собственности в животноводстве).
Ключевые слова: специфическая иммунопрофилактика бруцеллеза у животных и людей, эпидемиологическая эффективность иммунопрофилактики, заболеваемость бруцеллезом
Condition Specific Immunoprophylaxis of Brucellosis in Russia
L.E. Tsirelson', M.M. Zhe/udkov1 ([email protected]), O.D. Scliarov2, V.N. Borovoi3
1 Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Moscow
2 The All-Russia State Center for Quality and Standardization of Medical Products for Animals and Feeds, Moscow
3 Federal State Institution «Center for Veterinary Medicine», Moscow Abstract
In 2003 - 2009 years of specific immunoprophylaxis of brucellosis of animals held in 36 Russian regions, mainly in the farms of the public sector. Wherever it is conducted, recorded sheep brucellosis. Populations, at risk, vaccinated in 25 subjects and in 16 of them - along with the immunization of animals. Conducting immunization with sheep and cattle public livestock sector contributed only a slight decrease in registration of new cases of brucellosis in humans (1.2 times), vaccination of animals, including those in private households, and vulnerable groups of people reduces the incidence of 1.5 times; during vaccination of cattle only public enterprises and the population at risk, morbidity, conversely, increased by 1.6 times, which is caused by the presence of brucellosis in sheep, private farms, a specific vaccination does not occur. For specific immunization only in high-risk groups did not influence the incidence of people.
Lack of effectiveness of specific immunization is associated with negative effects on socio-economic decline in the 90's of last century, the absence of fundamental changes epizootic systems and epidemiological surveillance (including the diversity of ownership in the livestock).
Key words: specific immunoprophylaxis of brucellosis in animals and humans, the epidemiological efficacy of immunization, the incidence of brucellosis
Введение
Проведение профилактической иммунизации людей живой бруцеллезной вакциной из штамма B. abortus BA-19 является мерой защиты населения, входящего в группу риска по этой инфекции.
Эффективность иммунизации может быть достигнута при одновременном использовании всего комплекса санитарно-ветеринарных, организационно-хозяйственных и других профилактических мероприятий в очагах заболевания [2].
