CC BY
457
УдК 616.155.294-06:616.334:579.841.51]-092-07-08
иммунная тромбоцитопения, ассоциированная С инфекцией HELICOBACTER PYLORI:
патогенез, диагностика и лечение
А. В. Шумихин, А. В. Туев, В. Г. Желобов, О. В. Хлынова
Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера, г. Пермь
В статье проанализированы современные литературные и собственные данные о роли Helicobacter pylori в патогенезе, диагностике и лечении иммунной тромбоцитопении (ИТП). Предложены пути оптимизации тактики ведения пациентов с ИТП и прогностические показатели ожидаемой эффективности терапии. На собственном материале показано, что внедрение предложенных принципов диагностики в сочетании с оптимизацией лекарственной терапии ИТП, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori, приводит к существенному улучшению исходов ИТП.
Ключевые слова: иммунная тромбоцитопения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, Helicobacter pylori.
Введение
Иммунная тромбоцитопения (ИТП) — приобретенное заболевание, проявляющееся геморрагическим синдромом микроцирку-ляторного типа, обусловленное снижением числа тромбоцитов в крови больного. Пороговое значение тромбоцитов для диагностики составляет менее 100*109/л при отсутствии любых других значимых изменений в количественном и качественном составах системы крови [6].
Распространенность ИТП составляет приблизительно 60 случаев на 1 миллион населения. Тромбоцитопения может быть разной степени выраженности — обычно от 100*109/л до 30*109/л, причем число тромбоцитов менее 30*109/л связано с серьезным возрастанием смертности (чаще всего вследствие внутричерепных кровоизлияний и кровотечений) [6]. Несмотря на кажущуюся внешнюю «легкость» заболевания и относительную редкость фатальных кровотечений, оно приводит к существенной психологической и социальной дезадаптации
пациента, а также к значительным прямым и косвенным экономическим потерям. Кроме этого, часто сама терапия болезни доставляет больше неудобств пациенту, нежели непосредственно проявления болезни. Речь идет прежде всего о препаратах первой линий терапии — глюкокортикоидах — и вызываемых ими осложнениях.
Природа ИТП многообразна. В последние годы показано, что ИТП может ассоциироваться с присутствием различных инфекций, в частности, вируса гепатита С, ВИч, Т-лимфотропного вируса и др., при этом Helicobacter pylori занимает среди них едва ли не первое место [2, 5]. Однако многолетняя дискуссия по поводу этиологии и патогенеза ИТП, ассоциированной с хеликобактером, не прекращается и по сей день: патогенетический эффект H. pylori понять крайне трудно.
Одной из точек зрения является то, что хеликобактер не внедряется в слизистую желудка и не способен попасть в кровоток, но при этом имеет место системная выработка антител. Эта гипотеза подтверждает-
ся перекрестным взаимодействием между CagA-белком микроба и тромбоцит-ассоции-рованным IgG. По опубликованным данным, анти-CagA-антитела могут вызывать деструкцию и агрегацию тромбоцитов [3, 7].
Цель исследования — показать взаимосвязь между хеликобактериозом и ИТП, оценить возможности и эффективность проведения эрадикационной терапии у больных с ИТП, выявить прогностические показатели ожидаемой эффективности терапии.
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 90 пациентов, находившихся на стационарном лечении в гематологическом и гастроэнтерологическом отделениях Пермской краевой клинической больницы. Все пациенты были разделены на три группы, сопоставимые по полу и возрасту. В первую группу вошли 30 пациентов с ИТП, инфицированные H. pylori, во вторую группу — 30 пациентов с ИТП без связи с H. pylori, в третью — 30 пациентов c кислотозависи-мыми заболеваниями (КЗЗ) желудочно-кишечного тракта (гастрит, язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), инфицированные H. pylori.
Основаниями для постановки диагноза ИТП служили общепризнанные положения: наличие в общем анализе крови (ОАК) тром-боцитопении менее 100 х 109/л с проявлениями геморрагического синдрома или без таковых, мегакариоцитоза в костном мозге и исключение других заболеваний, протекающих с тромбоцитопенией. дополнительно выявлялись антитромбоцитарные IgG-анти-тела методом непрямой иммунофлюорес-ценции на препаратах аллогенных тромбоцитов [6].
Исследование ОАК выполнялось на гематологическом анализаторе Sysmex XT-2000i с использованием проточной цитофлоури-метрии.
Степень тяжести геморрагического синдрома у пациентов с ИТП оценивалась в бал-
лах в зависимости от его локализации и выраженности.
Диагностика инфекции H. pylori подтверждалась положительными результатами облегченного дыхательного уреазного теста (тест-система ХЕЛИК® с индикаторной трубкой, ООО «Ассоциация медицины и аналитики», Россия), копрологическим иммунохроматографическим определением H. pylori-антигена (экспресс-тест ImmunoCard STAT HpSA®, Meridian Bioscience Inc., США) и иммуноферментным выявлением суммарных антител классов М, А и G к антигену CagA H. pylori (тест-система «Хелико-Бест-антитела®», ЗАО «Вектор-Бест», Россия). Инфицированность считалась доказанной при наличии двух положительных результатов из трех перечисленных различных тестов, или при определении антигена H. pylori, или при выявлении наибольшего титра антител к H. pylori.
Кислотозависимые заболевания ЖКТ подтверждались клиническими данными, эндоскопическими и рентгенологическими методами визуализации, в отдельных случаях — инвазивной рН-метрией.
Пациентам с ИТП c верифицированной инфекцией H. pylori и с уровнем тромбоцитов менее 30*109/л стандартно назначались глюкокортикоиды в качестве терапии первой линии (преднизолон внутрь из расчета 1 мг/кг/сутки) с параллельным проведением антихеликобактерной терапии; пациентам с ИТП с верифицированной инфекцией H. pylori, с уровнем тромбоцитов выше 30*109/л и отсутствием геморрагического синдрома в качестве монотерапии проводилась эрадикационная терапия.
Эрадикационная терапия во всех случаях проводилась по стандартной «тройной» схеме в течение 7 дней: кларитромицин («Фро-милид®», KRKA, d.d., Словения) 500 мг внутрь 2 раза в сутки, амоксициллин («Флемоксин Солютаб®», Astellas Pharma Europe, B. V., Нидерланды) 1000 мг внутрь 2 раза в сутки и омепразол («Омез®», Dr. Reddy's Laboratories, Ltd., Индия) 20 мг внутрь 2 раза в сут-
ки [4, 8]. Эффективность эрадикации оценивалась с помощью тест-системы ХЕЛИК® дважды: сразу по окончании 7-дневного курса терапии и через 1 месяц после его окончания. Уровень тромбоцитов оценивался по показаниям и через 1 месяц после окончания эрадикационной терапии. Наибольший срок наблюдения за отдельными пациентами после проведенной эрадикационной терапии составил 12 месяцев.
Для решения задач описательной статистики, сравнения групп по одному из признаков и анализа взаимосвязи признаков использованы непараметрические методы статистического анализа. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы «Statistica 6.0» [1].
Результаты и их обсуждение
Во всех группах преобладали женщины (80,9, 60 и 51,8% соответственно, р=0,11) сопоставимые по возрасту: 47,2±4,1 г., 45,1±6,3 г. и 52,4±5,6 г. соответственно (р=0,15). Кислотозависимые заболевания ЖКТ с одинаковой частотой выявлялись в обеих группах пациентов с ИТП (60 пациентов, р=0,21).
В обследуемой первой группе пациентов с ИТП инфицированность хелико-бактером по тесту выявления антигена H. pylori в кале достоверно увеличивалась с возрастом с коэффициентом корреляции r=0,52 (р=0,02). Однако при сравнении с дыхательным тестом выраженность прироста концентрации рецептуры А в миллиметрах между нагрузочным и базальным уровнями (AI=I2-I1) оказалась достоверно выше в более молодом возрасте (r=-0,51, р=0,04). Показатель нагрузочного уровня (I2) дыхательного теста не противоречил его базальному уровню и был ему прямо пропорционален (I1) (r=0,83, р=0,00005). Уровень анти-CagA-антител также был выше в более молодом возрасте (r=-0,02, р=0,93). Количество тром-
боцитов, напротив, достоверно увеличивалось с возрастом (r=0,45, р=0,04).
При оценке связи признаков между ин-фицированностью H. pylori и количеством тромбоцитов в крови получены следующие результаты: по уровню анти-CagA-антител -r=-0,43, р=0,04; по антигену H. pylori в кале — r=0,31, р=0,20; по качественному результату дыхательного теста — r=0,06, р=0,83, однако при выделении подгруппы пациентов с величиной базального уровня более 9 мм (что свидетельствует о наличии у пациента инфекции H. pylori) получена более сильная связь — r=-0,56, р=0,32, n=5. Но при проведении оценки дыхательного теста по количественному признаку без учета результирующего AI — оценки базального и нагрузочного уровней по длине изменившей цвет рецептуры в миллиметрах — получена достоверная обратно пропорциональная связь с количеством тромбоцитов: чем выше показатель соответствующего уровня, тем меньшее количество тромбоцитов определялось в крови (базальный уровень и тромбоциты — r=-0,54, р=0,04; нагрузочный уровень и тромбоциты — r=-0,55, р=0,03).
Распределение титра антител к антигену CagA H. pylori по частоте встречаемости в группах представлено в таблице 1.
Таблица 1
Распределение анти-CagA-антител в группах
Титр анти-CagA- антител в сыворотке Первая группа пациентов (ИТП с H. pylori) Вторая группа пациентов (ИТП без H. pylori) Третья группа пациентов (КЗЗ с H. pylori)
1 : 80 10 0 17
1 : 40 7 5 2
1 : 20 4 7 3
1 : 10 7 9 2
1 : 5 0 3 6
Отрицательный результат 2 6 0
Минимальное количество тромбоцитов было в первой группе: 22,2±9,8 тыс., 42,3± ±5,1 тыс. и 245±12,2 тыс. соответственно (р1—2=0,04, р1—3=0,01, р2—3=0,007). Степень тяжести геморрагического синдрома была выше в группе пациентов с ИТП, инфицированных H. pylori (р=0,75), у них же чаще встречались и более высокие титры анти-CagA-антител (р=0,0005) и антител к тромбоцитам (р=0,08).
В ходе корреляционного анализа выявлена положительная связь между уровнем антител к антигену CagA и степенью тяжести геморрагического синдрома (Rs=0,21, p=0,03).
После проведенной эрадикационной терапии количество тромбоцитов у пациентов с ИТП, инфицированных хеликобактером, достоверно увеличивалось в обеих подгруппах: как при проведении эрадикации с параллельным назначением глюкокортикоидов (р=0,009), так и при проведении только эра-дикационной терапии (р=0,02). Скорость прироста тромбоцитов была достоверно выше в подгруппе комбинированной терапии (эрадикация + глюкокортикоиды) (р=0,04). При этом максимальный прирост тромбоцитов определялся через 1 месяц после проведенной эрадикационной терапии (р=0,002). Полный ответ (число тромбоцитов превысило 100х 109/л) получен у 37,2% пациентов, ответ на лечение (число тромбоцитов в диапазоне 30—100х 109/л) получен у 49,1% пациентов, отсутствие ответа на лечение (число тромбоцитов осталось ниже 30*109/л) — у 13,7% пациентов. Полученный ответ сохранялся у отдельных пациентов до 12 месяцев. Эффективность эрадикационной терапии в лечении ИТП в дебюте заболевания (впервые выявленная ИТП) оказалась выше, чем при ее проведении в хронической форме заболевания (p=0,09). Эффективность эради-кационной терапии в лечении ИТП снижалась в старших возрастных группах (р=0,04). 16
То, что сопряженная с инфицированно-стью H. pylori ИТП в подавляющем большинстве случаев возбуждается именно этим микробом, в настоящее время не вызывает сомнений. Именно поэтому для лечения хелико-бактер-индуцированной ИТП прежде всего необходимы эффективные диагностика инфекции и эрадикация H. pylori с подтвержденными положительными результатами.
Результаты проведенного исследования подтвердили высокую чувствительность и специфичность методов определения H. pylori, однако показали, что для достоверной верификации инфекции и ее мониторинга необходимо комплексное обследование, включающее, помимо облегченного дыхательного теста, копрологическую и серологическую диагностику. Крайне важным оказалось целенаправленное определение специфических анти-CagA-антител как маркера патогенности хеликобактера в развитии ИТП: в исследовании выявлена однозначная достоверная обратно пропорциональная зависимость между уровнем анти-CagA-антител и количеством определяемых тромбоцитов в сыворотке больного.
Полученные данные выявили негативную зависимость течения ИТП от хеликобакте-риоза в виде выраженности тромбоцитопе-нии и степени тяжести геморрагического синдрома. В пользу обусловленности заболевания именно этим микробом говорят и результаты эрадикации: полное или частичное восстановление числа тромбоцитов у больных, правда, не в 100% случаев. Это может быть обусловлено как нарастающей устойчивостью микроорганизма к используемым схемам антимикробной терапии, так и возможностью существования ИТП аутоиммунной природы (классическая ИТП), сопутствующей хеликобактерной инфекции, которая может иметь место независимо от нее.
В лечении тромбоцитопении важны мониторинг и прогнозирование эффективно-
сти эрадикации H. pylori; необходимы дальнейшее усовершенствование соответствующих методов и разработка новых. Генотипи-рование микробов также может иметь значение для прогнозирования эффективности эрадикации, поскольку некоторые штаммы хеликобактера способны непосредственно вызывать активацию и агрегацию тромбоцитов.
Полученные результаты косвенно позволяют прогнозировать ожидаемый эффект от эрадикационной терапии для лечения ИТП, индуцированной хеликобактером: эффект оказался наиболее выраженным у молодых лиц с высоким титром антител к антигену CagA и при назначении эрадика-ционной терапии в дебюте заболевания. Четкой прогностической связи с уровнем антитромбоцитарных антител получено не было.
Выводы
Таким образом, полученные данные выявили зависимость в развитии ИТП с инфицированностью H. pylori, показали эффективность эрадикационной терапии в лечении ИТП и клиническую целесообразность включения методов диагностики хели-кобактериоза в план обследования больных ИТП.
Среди серологических методов диагностики присутствия хеликобактера предпочтительным является определение специфических анти-CagA-антител как маркера пато-генности хеликобактера в развитии ИТП. Облегченный дыхательный тест удобен в мониторинге эффективности эрадикационной терапии, а копрологический иммунохрома-тографический метод определения H. pylori-антигена важен как качественный подтверждающий тест в случаях сомнительных результатов других используемых для диагностики методов.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Павлова В. Ю. Основные вопросы статистического анализа в медицинских исследованиях/В. Ю. Павлова///Клиническая онкогематология.— 2009.— Т. 2.— № 4.— С. 374—377.
2. Рудин Г. Иммунная тромбоцитопениче-ская пурпура — перемены в лечении/Г Ру-дин//Медицинская газета.— 2007.— Т. 12.— № 2.— С. 13.
3. Clinical significance of infection with cag A and vac A positive Helicobacter pylori strains/A Soki, A A. Milutinovi, A. V. Todorov et al.//Srp. Arh. Celok. Lek.— 2004.— Vol. 132.— № 11—12.— P. 458—462.
4. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report/P. Malfertheiner, F. Me-graud, C. O'Morain et al.//Gut.— 2007.— Vol. 56.— № 6.— P. 772—781.
5. Idiopathic thrombocytopenic purpura associated with Helicobacter pylori infection in a patient with liver cirrhosis accompanying hepatitis B/M. Uchiyama, M. Matsumoto, K. Shimokawa et al.//Int. J. Infect. Dis.— 2007.— Vol. 11.— № 5.— P. 466—467.
6. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia/^. Provan, R. Stasi, A. C. Newland, V. S. Blanchette, P. Bolton-Maggs,J. B. Bussel, B. H. Chong et al.// Blood.— 2010.— Vol. 115.— № 2.— P. 168— 186.
7. Molecular mimicry by Helicobacter pylori CagA protein may be involved in the pathogenesis of H. pylori — associated chronic idiopathic thrombocytopenic purpura/ T. Takahashi, T. Yujiri, K. Shinohara et al.// Br. J. Haematol.— 2004.— Vol. 124.— № 1.— P. 91—96.
8. Nimish V. New guidelines for Helicobacter pylori: applying them to your practice/V Ni-mish//Rev. Gastroenterol. Disord.— 2007.— Vol. 7.— № 3.— P. 111—114.
клинические исследования
A. V. Shumikhin, A. V. Tuev, V. G. Zhelobov, O. V. Khlynova
immune thrombocytopenia
associated with helicobacter
pylori: pathogenesis, diagnosis and treatment
Modern literature and own data on the role of Helicobacter pylori in pathogenesis, diagnosis and treatment of immune thrombocytopenia (ITP) are analyzed in the paper. Ways of optimization of management tactics used in ITP patients and prognostic indices of desirable therapeutic efficiency are suggested. It was shown that inculcation of introduced diagnos-
tic principles in combination with optimization of drug therapy associated with Helicobacter pylori infection leads to essential improvement of ITP outcomes.
Keywords: immune thrombocytopenia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune purpura, Helicobacter pylori.
Контактная информация: Шумихин Александр Владимирович, аспирант кафедры госпитальной терапии № 1 Пермской государственной медицинской академии им. ак. Е. А. Вагнера, 614000, г. Пермь, ул. Пушкина, 85, тел. 8 (342) 239-30-25
Материал поступил в редакцию 07.07.2010
