Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (первичной иммунной тромбоцитопении) у взрослых (редакция 2016 г. )

Меликян Анаит Левоновна; Пустовал Е.И.; Цветаева Н.В.; Птушкин В.В.; Грицаев С.В.; Голенков А.К.; Давыдкин И.Л.; Поспелова Т.И.; Иванова В.Л.; Шатохин Ю.В.; Данишян К.И.; Савченко В.Г.

©КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.155.294-092:612.017.1]-07-08

Меликян А.Л.1, Пустовая Е.И.1, Цветаева Н.В.1, Птушкин В.В.2, Грицаев С.В.3, Голенков А.К.4, Давыдкин И.Л.5, Поспелова Т.И.6, Иванова В.Л.2, Шатохин Ю.В.7, Данишян К.И.1, Савченко В.Г.1

НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ (ПЕРВИЧНОЙ ИММУННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ)

У ВЗРОСЛЫХ (редакция 2016 г.)

1ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, 125167, г. Москва, Россия; 2Московский городской гематологический центр при ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, 125284, г. Москва, Россия;

3ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России, 191024, г. Санкт-Петербург, Россия;

4ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. Н.Ф. Владимирского, 129110, г. Москва, Россия;

5 ФГБОУ ВО Самарский государственный медицинский университет Минздрава РФ, НИИ гематологии Самарского государственного медицинского университета, 443099, г. Самара, Россия;

6 ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, 630091, г. Новосибирск, Россия;

7 ФГБОУ ВО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России, 344019, г. Ростов-на-Дону, Россия

По инициативе российского национального гематологического общества (председатель - главный гематолог-трансфузиолог Минздрава России, академик РАН, генеральный директор ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, профессор В.Г. Савченко) многоцентровой исследовательской группой по изучению идиопатиче-ской тромбоцитопенической пурпуры (первичной иммунной тромбоцитопении - ИТП) разработаны клинические рекомендации по ее диагностике и лечению. Целью рекомендаций является стандартизация диагностических и лечебных подходов при ИТП в России. Используемые методологические подходы основаны на принципах доказательной медицины, в их основе лежат рекомендации российского совета экспертов (ведущие специалисты 7 гематологических центров РФ) по диагностике и лечению больных первичной иммунной тромбоцитопенией и российский опыт ведения больных ИТП, а также руководство международной рабочей группы по изучению первичной иммунной тромбоцитопении (International Working Group), решения международного консенсуса по диагностике и лечению ИТП и рекомендации европейских и американских обществ гематологов по изучению данного заболевания. В статье представлен новый дополненный и доработанный вариант национальных клинических рекомендаций по ИТП.

Ключевые слова: идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; первичная и вторичная иммунная тромбоцитопения; антитромбоцитарные антитела; терапия 1-й, 2-й и 3-й линий; беременность и ИТП.

Для цитирования: Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Цветаева Н.В., Птушкин В.В., Грицаев С.В., Голенков А.К., Давыдкин И.Л., Поспелова Т.И., Иванова В.Л., Шатохин Ю.В., Данишян К.И., Савченко В.Г. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (первичной иммунной тромбоцитопении) у взрослых (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017; 62(1, прил.1): 1-60. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/0234-5730-2017-62-1-S1-1-60

Для корреспонденции: Меликян Анаит Левоновна, доктор медицинских наук, заведующая научно-клиническим отделением стандартизации методов лечения ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, 125167, г. Москва, Россия. Е-шаД: апоЪ1оо(1@ mail.ru.

Melikyan A.L.1, Pustovaya E.I.1, Tsvetaeva N.V.1, Ptushkin V.V.2, Gritsaev S.V.3, Golenkov A.K.4, Davydkin I.L.5, Pospelova T.I.6, Ivanova V.L.2, Shatokhin Yu.V.7, Danishyan K.I.1, Savchenko V.G.1

NATIONAL CLINICAL RECOMMENDATIONS FOR DIAGNOSIS AND THERAPY OF IDIOPATHIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA (PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA) IN ADULTS (2016)

1 National Research Center for Hematology of Ministry of Health of Russia, 125167, Moscow, Russian Federation;

2 Hematologic Moscow City Center of S.P. Botkin Municipal Clinical Hospital, Moscow, 125284, Russian Federation;

3 Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, 191024, St.Petersburg, Russia;

4 Moscow Regional Research and Clinical Institute "MONIKI" named after M.F.Vladimirsky, Moscow, 129110, Russian Federation;

5 Samara State Medical University of Ministry of Health of Russia, 443099, Samara, Russian Federation;

6 Novosibirsk State Medical University of Federal Agency of public health and social development, Novosibirsk, 630091, Russian Federation7 Rostov State Medical University of Ministry of Health of Russia, 344019, Rostov, Russian Federation

Recommendations for the diagnosis and therapy of idiopathic thrombocytopenic purpura -ITP (primary immune thrombocytopenia) are developed by the multicenter research group for studies of ITP at the initiative of the Russian National Hematological Society (Chairman: Prof. V. G. Savchenko, Chief Hematologist and Transfusiologist of the Ministry of Health of Russia, Head of National Research Center for Hematology of Ministry of Health of Russia). The aim of these recommendations is standardization of the diagnostics and therapy of ITP patients in Russia. The methodological approaches are based on the recommendations of the Russian expert Council for primary immune thrombocytopenia (leading specialists of 7 hematological centers of the Russian Federation), Russian experience in management of ITP patients, the recommendations of the International Working Group and of the European and the American Societies of Hematology. A new amended and revised version of the national clinical guidelines is presented.

Keywords: Idiopathic Thrombocytopenic Purpura; primary and secondary immune thrombocytopenia;

platelet-associated antibodies; 1-st, 2-nd and 3-rd line therapy; pregnancy and primary immune thrombocytopenia (Iidiopathic Thrombocytopenic Purpura).

For citation: Melikyan A.L., Pustovaya E.I., Tsvetaeva N.V., Ptushkin V.V., Gritsaev S.V., Golenkov A.K., Davydkin I.L., Pospelova T.I., Ivanova V.L., Shatokhin Yu.V., Danishyan K.I., Savchenko V.G. National clinical recommendations for diagnosis and therapy of idiopathic thrombocytopenic purpura (primary immune thrombocytopenia) in adults (2016). Hematology and Transfusiology. Russian journal (Gematologiya i Trasfusiologia). 2017; 62(1, suppl.1): 1-60. (in Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/0234-5730-2017-62-1-S1-1-60

For correspondence:

Melikyan Anait, MD, PhD, DSc, Head of the Department of Standartisation of Methods of Therapy at National Hematology Research Center, Moscow, 125167, Russian Federation. E-mail: anoblood@ mail.ru.

Information about authors:

Melikyan A.L., http://orcid.org/0000-0002-2119-3775; Pustovaya E.I., http://orcid.org/0000-0002-1099-8092; Gritsaev S.V., http://orcid.org/0000-0001-7586-4709; Golenkov A.K., http://orcid.org/0000-0002-6523-9157; Davydkin I.L., http://orcid.org/0000-0002-4318-4247; Pospelova T.I., http://orcid.org/0000-0002-5121-6018; Ivanova V.L., http://orcid.org/0000-0003-0241-3645; Savchenko V.G., http://orcid.org/0000-0003-1393-856X.

Received 20 April 2017 Accepted 27 June 2017

СОДЕРЖАНИЕ

МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ........................................... 5

ТЕРМИНЫ, ОПРЕДЕЛЕНИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ ИТП................................................................... 6

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ..................................................................................................................... 7

КЛАССИФИКАЦИЯ..................................................................................................................................... 7

ДИАГНОСТИКА ИТП.................................................................................................................................. 7

Основные методы обследования............................................................................................................. 8

Потенциально информативные методы лабораторного обследования................................................ 9

Проведение дополнительного и повторного обследования в ходе течения ИТП................................10

Дифференциальная диагностика ИТП....................................................................................................10

ЛЕЧЕНИЕ ИТП

Основные принципы терапии.................................................................................................................. 11

Терапия в экстренных ситуациях............................................................................................................ 11

Терапия больных с впервые диагностированной ИТП (длительность болезни до 3 мес)..........12

Терапия 1-й линии...............................................................................................................................12

Терапия 2-й линии...............................................................................................................................13

Терапия персистирующей ИТП (длительность болезни от 3 до 12 мес).........................................13

Терапия персистирующей ИТП 1-й линии....................................................................................... 14

Терапия персистирующей ИТП 2-й линии....................................................................................... 14

Терапия персистирующей ИТП 3-й линии....................................................................................... 17

Терапия хронической ИТП (длительность болезни более 12 мес)...................................................17

Терапия хронической ИТП 1-й линии...............................................................................................17

Терапия больных с хронической ИТП 2-й линии............................................................................ 18

Терапия больных хронической ИТП 3-й линии............................................................................... 18

Терапия больных рефрактерной ИТП................................................................................................19

БЕРЕМЕННОСТЬ И ИТП............................................................................................................................21

Ведение беременности у женщин с ИТП............................................................................................... 21

Показания к назначению терапии............................................................................................................21

Лечение беременных с ИТП.................................................................................................................... 21

Выбор пути родоразрешения...................................................................................................................22

Обезболивание.......................................................................................................................................... 22

Кормление ребенка................................................................................................................................... 22

ЛИТЕРАТУРА..................................................................................................................................................23

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АА - апластическая анемия

АДФ - аденозиндифосфат

АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

Ауто-ТГСК - трансплантация аутологичных гемопоэ-

тических стволовых клеток

АФЛС - антифосфолипидный синдром

АЧТВ - активированное частичное тромбопластино-

вое время

В/в - внутривенно

ВВИГ - внутривенный иммуноглобулин

ВПГ - вирус простого герпеса

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГИТ - гепарининдуцированная тромбоцитопения

ГКС - глюкокортикостероиды

ГП - гликопротеиды

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ЖДА - железодефицитная анемия ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИТП - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (или первичная иммунная тромбоцитопения) КТ - компьютерная томография ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛИТП - лекарственная иммунная тромбоцитопения ЛПЗ - лимфопролиферативные заболевания

МДС - миелодиспластический синдром МКБ-10 - Международная классификация 10-го пересмотра

МКЦ - мегакариоциты

ОАК - общий анализ крови

ОГК - органы грудной клетки

ПВ - протромбиновое время

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РА - ревматоидный артрит

РКМФ - растворимые комплексы фибрин-мономера

СЗП - свежезамороженная плазма

СКВ - системная красная волчанка

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

СЭ - спленэктомия

ТПО - тироидная пероксидаза

ТТП/ГУС - тромботическая тромбоцитопеническая

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

пурпура/гемолитико-уремический синдром

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

CMV - су^теда^^ (цитомегаловирус)

HELLP-синдром - Hemolysis (гемолиз), Etevated Liver

enzymes (повышение активности ферментов печени)

и Lоw Ptetelet соиП (тромбоцитопения)

IgM - иммуноглобулин М

IgG - иммуноглобулин G

OPSI-синдром - синдром отягощенной постспленэк-томической инфекции Rh-фактор - резус-фактор

АДРЕС РЕДАКЦИИ:

107140, Москва, ул. Верхняя Красносельская, д. 17 А, стр. 1 Б ОАО «Издательство "Медицина"»

ТЕЛЕФОН РЕДАКЦИИ:

+7-495-150-07-47 E-mail: RBelGT@yandex.ru

Зав. редакцией М. Ю. Белоусова

Е-mail: оао-meditsina@mail.ru WWW страница: www.medlit.ru

Обработка графического материала и верстка С. М. Мешкорудникова

Сдано в набор 15.06.17.

Подписано в печать 29.06.17.

Формат 60 х 88 1/8.

Печать офсетная.

Печ. л. 7,5.

Усл. печ. л. 7,35.

Уч.-изд. л. 8,01.

Заказ

Отпечатано

в ГУП РМ «Республиканская типография "Красный Октябрь"» 430030 г. Саранск, ул. Титова, 2 а.

Каталог АО "Роспечать": Индекс 71426

Объединенный каталог "Пресса России" Индекс 41284 Подписка через интернет: www.akc.ru,www.pressa-rf.ru

Подписка на электронную версию журнала: elibrary.ru

ISSN 0234-5730 (Print). ISSN 2411-3042 (Online). Гематология и трансфузиология. 2017. Т. 62. № 1 (приложение 1), 1-60.

МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

1.1. Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

- поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-факто-ром более 0,3;

- поиск в электронных базах данных.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• обзоры опубликованных мета-анализов;

• систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для определения качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;

• оценка уровня доказательности (табл. 1).

1.2. Методология разработки рекомендаций

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в соответствии ее принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических

рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

• консенсус экспертов;

• оценка значимости рекомендаций в соответствии с уровнем доказательности (см. табл. 1).

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points - GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

1.3. Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

• внутренняя экспертная оценка;

• внешняя экспертная оценка.

Первичная иммунная тромбоцитопения (иди-опатическая тромбоцитопеническая пурпура - ИТП) - это аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников мегакариоцитов (МКЦ), что вызывает не только повышенную деструкцию тромбоцитов, но и неадекватный тромбоцитопоэз. Это изолированная тромбоцитопения ниже 100,0 х 109/л, сопровождающаяся или нет геморрагическим синдромом различной степени выраженности [1-3].

В связи с отсутствием четких критериев диагноз ИТП является диагнозом исключения, для установления которого требуется проведение комплексного обследования, исключающего заболевания и состояния иммунной и неиммунной природы, протекающие с тромбоцитопенией [3-5].

Заболеваемость ИТП в мире составляет 1,63,9 случаев на 100 000 населения в год, распространенность колеблется от 4,5 до 20 случаев на 100 000 населения [6, 7]. По данным Регистра национального гематологического общества заболеваемость ИТП в одном регионе РФ (Тульская

Таблица 1

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Уровень доказательности А Уровень доказательности В

Уровень доказательности С

Данные многочисленных рандомизированных клинических исследований или мета-анализов

Данные одного рандомизированного клинического исследования или крупных нерандомизированных исследований

Согласованное мнение экспертов и/или небольшие исследования, ретроспективные исследования, регистры

Для ситуации, если представленные доказательства являются менее значимыми, чем уровень доказательности С, возможно указание уровня доказательности D:

Уровень доказательности D

Строгие научные доказательства отсутствуют, соответствующие клинические исследования не проводились, сведения об эффективности основаны на мнениях экспертов

область) насчитывает 3,2/100 000 человеко-лет: 2,29 и 3,91 среди мужчин и женщин соответственно. Распределение больных ИТП в РФ по возрасту составляет: до 30 лет - 19,8% больных, от 30 до 40 лет - 16,2%, от 41 до 50 лет - 12,8%, от 51 до 60 лет - 20,4%, от 61 до 70 лет - 23%, старше 70 лет - 7,8% больных. ИТП не имеет географических особенностей. Мужчины болеют в 5-6 раз реже женщин [8].

Пусковыми факторами ИТП могут быть инфекции (чаще вирусные) - у 59% больных, беременность - у 19%, стресс - у 15%, хирургические манипуляции - у 4%, физическая нагрузка - у 2%, прививки - у 1% больных [5, 7, 9].

Клинически ИТП проявляется геморрагическим синдромом: спонтанным или посттравматическим кожным (единичная или генерализованная петехиальная сыпь и экхимозы), петехиями и эк-химозами на слизистых, носовыми и десневыми кровотечениями, мено- и метроррагиями, реже -желудочно-кишечными кровотечениями и гематурией. Частота жизнеугрожающих субарахноидаль-ных кровоизлияний не превышает 0,5% [2, 3, 5, 7]. Тяжелый геморрагический синдром, развивающийся при количестве тромбоцитов более 30,0 х 109/л, требует поиска дополнительных причин кровоточивости (коагулопатия, патология сосудов и др.).

Основная цель терапии ИТП - купирование геморрагического синдрома и повышение количества тромбоцитов до безопасного уровня [1, 2, 4-6, 9-12].

Безопасным считается количество тромбоцитов не менее 50,0 х 109/л, что обеспечивает нормальное существование больного без спонтанной кровоточивости.

Лечение больных ИТП должно быть основано на индивидуальном подходе, который определяется выраженностью геморрагического синдрома, а не количеством тромбоцитов. При выборе терапии имеют значение коморбидность, образ жизни пациента, осложнения от ранее проводимого лечения, планируемые хирургические вмешательства и др. [2-5, 9, 10].

В настоящее время нет видов терапии, способных обеспечить полное выздоровление, однако при тяжелых хронически-рецидивирующих и рефрактерных формах заболевания адекватная терапия повышает качество жизни больных. Это позволяет сохранить трудоспособность, при правильной подготовке пациента проводить хирургические манипуляции и операции, дает возможность женщинам беременеть и рожать здоровых детей.

Беременность больным ИТП не противопоказана, но ее планирование является условием ее благополучного течения. Начало беременности должно происходить в ремиссии или состоянии клинической компенсации [3, 5, 10-12].

Представлен новый расширенный и доработанный вариант «Национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению ИТП», куда вошли алгоритм диагностики ИТП, базирующийся на морфологии клеток крови, схема алгоритма терапии больных ИТП, были расширены разделы спленэктомии (предоперационная подготовка, прогнозирование эффекта, преимущества) и комбинированной терапии рефрактерной ИТП, аго-нисты рецепторов тромбопоэтина (элтромбопаг и ромиплостим) были введены в список препаратов 2-й линии терапии.

ТЕРМИНЫ, ОПРЕДЕЛЕНИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ ИТП

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) - это аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников мегакариоцитов, что вызывает не только повышенную деструкцию тромбоцитов, но и неадекватный тромбоцитопоэз. Это изолированная тромбоцито-пения ниже 100,0 х 109/л, сопровождающаяся или нет геморрагическим синдромом различной степени выраженности [1].

В 2008 г. Международным консенсусом по диагностике и лечению ИТП идиопатическую тром-боцитопеническую пурпуру или болезнь Верльго-фа предложено называть первичной иммунной

тромбоцитопенией, а термин тромбоцитопения употреблять при количестве тромбоцитов ниже 100,0 х 109/л [2].

Вторичная иммунная тромбоцитопения -

иммунная тромбоцитопения, являющаяся симптомом других аутоиммунных заболеваний: системной красной волчанки (СКВ), антифосфолипидно-го синдрома (АФЛС), ревматоидного артрита (РА) и др. [2].

Кодирование по МКБ-10: Б69.3 - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; В69.4 - тромбоцитопении; В69.5 - вторичная тромбоцитопения; В69.6 - тромбоцитопения не-уточненная.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Этиология ИТП не известна. ИТП является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся выработкой антител подкласса IgG1 к гликопро-теинам (111) мембраны тромбоцитов, в основном к ГП ПЬЛПа, формированием комплекса антиген-антитело, фиксирующегося своим Fc-фрагментом иммуноглобулина к Fcy-рецепторам макрофагов и дендритических клеток ретикулоэндотелиаль-ной системы. Возможна выработка антител других подклассов IgG, комплемент-фиксирующихся IgM и реже - ^А к иным ГП или их комплексам, таким как 1Ь-1Х-У 1а/11а, IV или VI. Так как МКЦ экспрессируют ГП ПЬ/Ша, 1Ь и другие антигены тромбоцитов, они также являются мишенью для аутоантител. Разрушение патологического комплекса антиген-антитело идет путем его деструкции (опсонизации) в основном в селезенке, реже в печени и лимфатических узлах (ЛУ), а также путем цитотоксического и комплементзависимого лизиса.

Помимо антителообразования большую роль в патогенезе ИТП играют субпопуляции Т-лимфоцитов, дисбаланс Т-хелперов (Т^ 1-го и 2-го типов, подтипов цитотоксических СВ8-клеток и регуляторных Т-лимфоцитов, цитокинов [13, 14].

КЛАССИФИКАЦИЯ

1. По длительности течения заболевания [1, 5,

8]:

• впервые диагностированная с длительностью до 3 мес от момента диагностики;

• персистирующая с длительностью от 3 до 12 мес от момента диагностики;

• хроническая с длительностью более 12 мес от момента диагностики.

2. По характеру и выраженности геморрагического синдрома (классификация ВОЗ) [8]:

• 0-й степени - отсутствие геморрагического синдрома;

• 1-й степени - петехии и экхимозы (единичные);

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

• 2-й степени - незначительная потеря крови (мелена, гематурия, кровохарканье);

• 3-й степени - выраженная потеря крови (кровотечение, требующее переливания крови или кровезаменителей);

• 4-й степени - тяжелая кровопотеря (кровоизлияния в головной мозг и сетчатку глаза, кровотечения, заканчивающиеся летальным исходом).

К тяжелой ИТП относят случаи, сопровождавшиеся симптомами кровотечения в дебюте заболевания, потребовавшие назначения терапии, или случаи возобновления кровотечений с необходимостью проведения дополнительных терапевтических мероприятий, повышающих число тромбоцитов, или увеличения дозировки используемых лекарственных средств [1].

Диагноз рефрактерной ИТП устанавливается при наличии следующих критериев: отсутствие непосредственного ответа на спленэктомию, потеря ответа после спленэктомии и необходимость проведения дальнейшей терапии для купирования клинически значимых кровотечений [1, 8].

К резистентной форме ИТП следует относить случаи отсутствия или потери ответа после 2 курсов терапии и более, требующие возобновления лечения.

ДИАГНОСТИКА ИТП

Диагноз ИТП является диагнозом исключения. Специфичных клинико-лабораторных параметров диагностики не существует [1, 2, 15].

Диагноз устанавливается на основании следующих критериев:

• изолированная тромбоцитопения менее 100 х 109/л как минимум в двух анализах крови;

• отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов;

• отсутствие патологии лимфоцитов, гранулоци-тов и эритроцитов;

• нормальные показатели гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов, если не было существенной кровопотери;

• повышенное или нормальное количество МКЦ в миелограмме;

• нормальные размеры селезенки;

• отсутствие других патологических состояний, вызывающих тромбоцитопению;

• наличие антитромбоцитарных антител в высоком титре (нормальный титр не исключает ИТП).

Для диагностики ИТП необходимо проведение комплексного обследования, методы которого разделяют на две группы: основные и потенциально информативные [1-5, 10, 15] (табл. 2).

Таблица 2

Лабораторные тесты для диагностики ИТП

Обязательные тесты Потенциально полезные тесты

ОАК + ретикулоциты Антитела к гликопротеинам (антитромбоцитарные)

Мазок периферической крови Антитела к фосфолипидам, в том числе к кардиолипину (IgG и IgM), волчаночный антикоагулянт

Иммунохимическое исследование сыворотки крови (количественный анализ) Антитела к ТПО и гормоны щитовидной железы

Биохимический анализ крови Антинуклеарный фактор

Исследование костного мозга (цитологическое и гистологическое* Антитела к нативной (двуспиральной) ДНК

Прямая проба Кумбса Антитела к ß2-гликопротеину 1 (IgG и IgM)

Helicobacterpilori ** ПЦР на CMV

Вирусы гепатитов В и С Тест на беременность у женщин детородного возраста

ВИЧ

Герпес-вирусы (антитела и ПЦР***

Коагулограмма и агрегация тромбоцитов с АДФ, коллагеном, ристомицином, адреналином

Маркеры тромбофилии ****

Примечание. * - гистологическое исследование костного мозга - у больных старше 60 лет, при частых рецидивах, подозрении на другой диагноз и перед плановой спленэктомией; ** - у больных с отягощенным анамнезом и/или клиническими проявлениями гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; *** - ПЦР герпес-вирусов - при подозрении на рецидив, латентную инфекцию или персистенцию вируса; 4* - при наличии тромбозов в анамнезе или подозрении на тромбоцитопению потребления.

Основные методы обследования:

1. Анамнез заболевания: необходимо устанавливать факторы, предшествующие развитию тромбоцитопении: бактериальная или вирусная инфекция, вакцинация, лекарственные препараты, стресс, алкогольные и хинин-содержащие напитки; наличие и длительность кровотечений после хирургических вмешательств, варикозная болезнь, тромбозы, сердечно-сосудистая патология и ее терапия антикоагулянтами и дезагрегантами, другие соматические заболевания, протекающие с тромбоцитопенией, ДВС-синдромом (диссемини-рованное внутрисосудистое свертывание), транс-фузионный и трансплантационный анамнез, беременность;

2. Семейный анамнез: кровоточивость, тром-боцитопения, тромбозы и болезни системы кроветворения у кровных родственников;

3. Физикальное обследование: гипертермия, снижение массы тела, симптомы интоксикации, гепато- и спленомегалия, лимфаденопатия, патология молочных желез, сердца, вен нижних конечностей требуют дообследования для исключения заболеваний и синдромов, сопровождающихся тром-боцитопенией другого (вторичного) генеза (ВИЧ, СКВ, лимфопролиферативные заболевания -ЛПЗ, онкопатология и др.).

4. Общий анализ крови с обязательным оптическим подсчетом числа тромбоцитов (по Фо-нио), определением количества ретикулоцитов, оценкой морфологии тромбоцитов (микроформы и гигантские тромбоциты), эритроцитов, нейтро-

филов, СОЭ. Необходимо обращать внимание на наличие агрегатов тромбоцитов, в том числе для исключения «ложной» тромбоцитопении при использовании консерванта этилендиаминтетра-уксусная кислота (ЭДТА).

При ИТП наблюдается только изолированная тромбоцитопения, другие показатели гемограммы -без отклонений. Допустимы признаки постгеморрагической железодефицитной анемии (ЖДА) и ретикулоцитоз после массивной кровопотери.

Тщательное изучение морфологии клеток крови по мазку периферической крови на ранних этапах диагностики дает возможность заподозрить диагноз и проводить обследование в нужном направлении.

Алгоритм дифференциальной диагностики синдрома тромбоцитопений по мазку периферической крови представлен на схеме 1 [16].

5. Биохимический анализ крови с определением всех основных параметров для оценки состояния внутренних органов и выявления сопутствующей патологии.

6. Коагулограмма (АЧТВ, протромбиновый индекс, тромбиновое время, фибриноген, антитромбин III, фибринолитическая активность, скорость агрегации тромбоцитов, растворимые комплексы фибрин-мономера (РКФМ), Б-димер, активность протеина С), агрегация тромбоцитов с аденозиндифосфатами - АДФ, ристомицином и адреналином для оценки функционального состояния свертывающей системы и тромбоцитов [15, 17].

Схема 1. Алгоритм диагностики тромбоцитопении по мазку периферической крови

7. Количественный иммунохимический анализ крови для диагностики первичных или приобретенных иммунодефицитных заболеваний и состояний, при которых может измениться тактика лечения [2, 3].

8. Цитологическое и гистологическое исследование костного мозга обязательно для исключения острых лейкозов, ЛПЗ, миелодиспластиче-ского синдрома (МДС) и апластической анемии (АА), метастазов опухолей в костный мозг и др. Для ИТП характерно повышенное или нормальное количество МКЦ, их нормальные или гигантские формы без морфологических аномалий. Проведение трепанобиопсии показано при рецидивирующих и резистентных формах ИТП, у пациентов старше 60 лет, при малом числе МКЦ в миело-грамме, подозрении на вторичный генез тромбо-цитопении [2, 3, 5].

9. Вирусологические исследования необходимы для исключения заболеваний вирусной природы, протекающих с тромбоцитопенией. Это исследования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), на антитела к вирусам гепатитов В и С, диагностический мониторинг семейства герпес-вирусов (IgM и IgG). С целью определения вирусной нагрузки проводится исследование методом ПЦР в режиме реального времени [18].

10. Диагностика Helicobacter pylori у больных с отягощенным язвенным анамнезом и/или клини-

ческими проявлениями язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [19].

11. Прямая проба Кумбса у больных с анемией и ретикулоцитозом (исключение аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) и синдрома Фи-шера-Эванса) [17].

12. Маркеры тромбофилии (при отягощенном тромботическом анамнезе, наличии агрегатов тромбоцитов в мазке крови, нормальной агрегации тромбоцитов при глубокой тромбоцитопении) [7, 15, 17].

13. УЗИ или КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства позволяют исключить наличие лимфоидной гиперплазии и других объемных образований, исключающих диагноз ИТП [7, 15, 17].

14. Ретгенография или КТ органов грудной клетки для исключения других заболеваний (ЛПЗ, опухоли и др.) протекающих с тромбоцито-пенией [7, 15, 17].

15. Обследование для исключения онкологических заболеваний [2, 7].

Потенциально информативные методы лабораторного обследования:

1. Специфические антитела к гликопротеинам мембраны тромбоцитов. Высокий титр тромбо-цитассоциированных антител является дополнительным показателем, указывающим на иммунный генез тромбоцитопении [4, 20-22].

2. Волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипинам (^М и IgG) и антитела к Р2-гликопротеину 1 (^М и IgG) (для исключения ан-тифосфолипидного синдрома - АФЛС) [4, 20-23].

3. Антититела к тироидной пероксидазе - ТПО и оценка функции щитовидной железы (для исключения аутоиммунного тиреоидита) [4, 20, 23].

4. Антинуклеарные антитела, антитела к натив-ной (двуспиральной) ДНК (для исключения СКВ) [4, 21, 24].

Методы серологических исследований не являются абсолютно информативными и обязательными, однако имеют значение при оценке результатов комплексного обследования, необходимого для установления диагноза ИТП.

5. Тест на беременность у женщин детородного возраста [3, 9, 15].

Проведение дополнительного и повторного обследования в ходе течения ИТП

Обследование пациентов следует повторять при потере ответа на лечение, при наличии резистентности к терапии, при сомнениях в диагнозе или при появлении признаков, не характерных для первичной иммунной тромбоцитопении (например, анемии нежелезодефицитного характера, лейкопении, ускорения СОЭ и др.).

Повторное и дополнительное обследование должно включать в себя исследование костно-моз-гового кроветворения (цитологическое и гистологическое), а также тесты для исключения вторичной ИТП (герпес-вирусы, вирусы гепатитов В, С и др. -антитела и ПЦР, антинуклеарные антитела, антитела к нативной ДНК, антитела к ТПО, антитела к карди-олипинам, Р2-гликопротеину 1, волчаночный антикоагулянт, антитромбоцитарные антитела). Необходимо исключить тромбоцитопению потребления (наличие агрегатов тромбоцитов в мазке периферической крови), тромбофилию, феномен «ложной» тромбоцитопении, проанализировать принимаемые пациентом лекарственные препараты.

При диагнозе иммунная тромбоцитопения и подозрении на вторичность процесса периодичность проведения повторных серологических тестов на заболевания соединительной ткани (СКВ, АФС, РА, склеродермия и др.) должна составлять 1 раз в 12 недель. Постановка тестов на фоне приема ГКС снижает информативность результатов [24].

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ИТП

Для подтверждения диагноза ИТП следует проводить дифференциальную диагностику со следующими заболеваниями и состояниями (табл. 3) [3].

Таблица 3

Дифференциальная диагностика ИТП

Приобретенные тромбоцитопении

Повышенная деструкция тромбоцитов Нарушение продукции тромбоцитов

1) Вторичная иммунная тромбоцитопения при следующих заболеваниях: - аутоиммунный тиреоидит; - СКВ, АФЛС и другие коллагенозы; - ЛПЗ; - лекарственно-опосредованная; - вирусного генеза (герпесвирусы; хронические вирусные гепатиты, ВИЧ); - постинфекционная и др. 2) Посттрансфузионная пурпура; 3) Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, фаза истощения; 4) Сердечно-сосудистые аномалии и заболевания (аневризмы, пороки сердца, стентирование); 5) Гестационная тромбоцитопения; 6) Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; 7) Гемолитико-уремический синдром; 8) Тромботическая микроангиопатия и др. Лекарственно-опосредованная тромбоцитопения; тромбоцитопения при инфекционных заболеваниях; токсическая тромбоцитопения (алкоголь и др.); метастатическое поражение костного мозга при неоплазмах; заболевания системы кроветворения (острый лейкоз, апластическая анемия, миелодиспластический синдром, лимфопролиферативные заболевания и др.)

Наследственные тромбоцитопении: • тромбастения Гланцмана; • синдром Бернара-Сулье; • синдром серых тромбоцитов; • синдром Вискотта-Олдрича; • врожденная амегакариоцитемия; • анемия Фанкони и другие Псевдотромбоцитопении

ЛЕЧЕНИЕ ИТП

Основные принципы терапии

Современными методами терапии полного излечения от ИТП достигнуть не удается. Возможно получение ремиссии различной длительности или состояния клинической компенсации. Основная цель терапии ИТП - достижение безопасного купирующего геморрагический синдром количества тромбоцитов, а не коррекция их числа до нормальных показателей.

Безопасной считается концентрация тромбоцитов не менее 50 х 109/л, протекающая без спонтанного геморрагического синдрома. Спонтанная кровоточивость при таком количестве тромбоцитов обусловлена иными факторами: сосудистой патологией, тромбоцито- и коагулопатиями и др.

Нормальное содержание тромбоцитов колеблется в пределах от 150,0 х 109/л до 450,0 х 109/л. Количество тромбоцитов 100,0 х 109/л и более при нормокоагуляции по коагулограмме полностью обеспечивает гемостаз и позволяет проводить оперативные вмешательства и родоразрешение без риска развития кровотечений.

Критическим для развития опасных для жизни геморрагических проявлений является содержание тромбоцитов ниже 10,0 х 109/л. Пациенты с такой тромбоцитопенией нуждаются в безотлагательной терапии, независимо от клинических проявлений.

При количестве тромбоцитов в интервале 30-50 х 109/л лечение следует проводить только при наличии геморрагических проявлений [1-6, 9-14, 24, 25].

Результативность проводимой терапии оценивают по следующим условным показателям (табл. 4) [1].

Лечение больных ИТП должно быть основано на индивидуальном подходе и направлено на остановку кровотечений и обеспечение хорошего качества жизни больных. При выборе терапии имеет значение коморбидность, возраст и образ жизни пациента, наличие дополнительных факторов риска кровотечений, осложнения от ранее проводимого лечения, планируемые хирургические вмешательства, предпочтения самих пациентов и др. [3, 4, 25].

Четких прогностических факторов течения заболевания, ответа на терапию и исходов болезни не выделено.

Большинство пациентов могут получать лечение амбулаторно, они не нуждаются в госпитализации для обследования, установления диагноза и начала терапии.

Показаниями к госпитализации являются:

1) геморрагический синдром III—IV степени;

2) глубокая тромбоцитопения не более 20,0 х 109/л при наличии выраженного геморрагического синдрома в анамнезе;

3) наличие отягощающих состояние больного сопутствующих заболеваний;

4) осложнения от проводимой терапии;

5) несоблюдение пациентом лечебного режима в амбулаторных условиях.

Терапия в экстренных ситуациях

Экстренными ситуациями являются кровотечения (маточные, желудочно-кишечные, почечные, внутри-брюшные, носовые) и кровоизлияния в жизненно важные органы (головной мозг, орбиту, яичники).

Варианты терапии в экстренных ситуациях:

• пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 500-1000 мг/сут (внутривенная капельная инфузия

Таблица 4

Критерии эффективности терапии

ПОЛНЫЙ ответ ОТВЕТ

ВРЕМЯ ОТВЕТА ОТСУТСТВИЕ ОТВЕТА

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ПОТЕРЯ ПОЛНОГО ОТВЕТА

ПОТЕРЯ ОТВЕТА

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ОТВЕТА

Количество тромбоцитов более 100,0 х 109/л Количество тромбоцитов более 30,0 х 109/л

увеличение начального количества в 2 раза + отсутствие кровотечений Срок от начала терапии до достижения ответа или полного ответа Количество тромбоцитов менее 30,0 х 109/л

увеличение начального количества менее чем в 2 раза или продолжающееся кровотечение Снижение количества тромбоцитов ниже 100,0 х 109/л

возобновление геморрагического синдрома Снижение количества тромбоцитов ниже 30,0 х 109/л

увеличение начального количества менее чем в 2 раза или наличие кровотечений Время, прошедшее от достижения ответа до его потери

Схема 2. Лечение впервые диагностированной ИТП с низкой концентрацией тромбоцитов

Тромбоциты менее 30-50,0 х 109/л

геморрагический синдром есть ( + ) геморрагического синдрома нет ( - )

1-я линия терапии ГКС: преднизолон метилпреднизолон дексаметазон ВВИГ Сосудоукрепляющая терапия Лечение при подготовке к операциям и при работе пациента, связанной с повышенным травматизмом

2-я линия терапии Спленэктомия

в течение 1-2 ч) 3-5 дней, 2-6 циклов с интервалом 10-21 день [25];

• дексаметазон по 40 мг внутривенно (в/в) ежедневно в течение 4 последовательных дней, каждые 2-4 недели, 1-4 цикла [26, 27];

• ВВИГ в дозе 2 г на 1 кг массы тела (курсовая доза), распределенный на 2-5 последовательных введений. Суточная доза в зависимости от количества дней введения колеблется от 0,4 г/кг (при 5-дневном лечении) до 1 г/кг массы тела (при 2-дневном). Эта терапия «скорой помощи» обеспечивает в течение суток купирование геморрагического синдрома [25];

• спленэктомию - в экстренных ситуациях применяют при неэффективности консервативных методов лечения [25];

Трансфузии тромбоцитов нежелательны из-за риска аллоиммунизации, однако в качестве исключения применяются при массивном некупируемом кровотечении [25].

Терапия больных с впервые диагностированной ИТП

(длительность болезни до 3 мес)

При количестве тромбоцитов не менее 30-50,0 х 109/л и отсутствии геморрагий или геморрагическом синдроме 1-й степени патогенетическая терапия не показана. Рекомендуются со-судоукрепляющие средства: дицинон (этамзилат) по 0,25-0,5 г 3-4 раза в сутки внутрь или внутривенно, аскорутин по 1-2 таблетки 3 раза в день внутрь, фитотерапия (настой крапивы) курсами до 1-2 мес и в зависимости от геморрагических проявлений. Назначение специфического лечения при таком уровне тромбоцитов производят в виде исключения (при травме, оперативном вмешательстве, необходимости антикоагулянтной терапии, профессии и образе жизни, связанных с повышенной травматизацией) [2-5, 28].

Показаниями к назначению терапии при впервые диагностированной ИТП являются геморрагический синдром (в качестве основного определяющего фактора) и тромбоцитопения менее 30-50,0 х 109/л (схема 2) [29].

Последовательность в назначении различных лечебных средств при ИТП, разработанная на ос-

новании многолетнего клинического опыта, получила название линий терапии [2, 3].

Терапия 1-й линии [2-5, 25, 28, 30-33].

1. Глюкокортикостероиды (ГКС):

• Стандартная терапия - преднизолон в дозе 1 мг/кг массы тела внутрь в течение 2-4 нед. Допускается снижение дозы до 0,5 мг/кг в зависимости от возраста, состояния больного, сопутствующих заболеваний. Увеличение времени применения полной лечебной дозы недопустимо из-за развития осложнений. После купирования геморрагического синдрома и повышения количества тромбоцитов выше 50,0 х 109/л необходимо начать постепенное снижение дозы препарата по схеме: 1 таблетка в 3 дня (10 мг в неделю) при дозе выше 60 мг; по '/г таблетки в 3 дня (5 мг в неделю) при дозе от 60 до 40 мг/сут; по 74 таблетки в 3 дня (2,5 мг в неделю) при дозе от 40 до 20 мг/сут под контролем уровня тромбоцитов и степени геморрагического синдрома. При снижении количества тромбоцитов и появлении геморрагий обязателен возврат к предыдущей дозировке. При отсутствии эффекта от терапии преднизолоном необходима его полная отмена к концу 5-й недели от начала терапии [30-31]. Эффективность первого курса ГКС-терапии составляет 70-80%, однако ремиссия редко (20-30% больных) бывает стабильной и продолжительной. У большинства пролеченных через несколько недель или месяцев после прекращения лечения наступает рецидив. Уровень доказательности В.

• Метил-преднизолон (в таблетках по 4 мг), дек-саметазон (в таблетках по 0,5 мг) назначают в полном количественном соответствии таблеток при терапии преднизолоном. Например, 60 мг предни-золона (12 таблеток по 5 мг) соответствуют 48 мг метипреда (12 таблеткам по 4 мг). Могут использоваться препараты метилпреднизолона в таблетках с другой дозировкой - 16, 32 и 64 мг. Принципы назначения (длительность терапии и медленная отмена) те же. Неконтролируемые исследования показали, что высокие дозы внутривенного метил-преднизолона по сравнению с преднизоло-ном вызывают более быстрое повышение количества тромбоцитов. Однако из-за непродолжитель-

ности ответа может потребоваться возвращение к пероральному преднизолону.

• Дексаметазон 40 мг/сут внутрь в течение 4 дней - 4 цикла каждые 14 дней эффективны у 86% больных с сохранением ответа в течение 8 мес. Стойкий ответ достигается у 50% больных с впервые выявленной ИТП. Рандомизированных исследований не проводилось [28, 29]. В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что эффективность такой терапии выше, чем стандартный преднизолон, однако это требует дальнейшего подтверждения.

•Поддерживающая терапия малыми дозами преднизолона по 10-15 мг/сут, затем через день длительностью 4-8 мес не сопровождается выраженным побочным действием и стабилизирует достигнутый лечебный эффект, не нарушая качества жизни и трудоспособности больных.

Эффективность ГКС ограничена дозозависи-мыми нежелательными явлениями: снижение толерантности к глюкозе, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит и эзофагит, кровотечения и перфорация желудка и кишечника, метеоризм, артериальная гипертен-зия, гиперкоагуляция, бессонница, икота, эйфория, возбуждение, тревога, депрессия, развитие вторичных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, повышение массы тела, остеопороз, гипер/гипопигментация кожи, генерализованные и местные аллергические реакции [3, 4].

Относительными противопоказаниями для назначения ГКС являются: сахарный диабет, тяжелые формы артериальной гипертензии, аритмии, инфекционные заболевания, психические расстройства. Лечение можно проводить на фоне назначения инсулина и гипотензивных препаратов.

Сопутствующая терапия при лечении ГКС:

• протекторы слизистой оболочки желудка с целью профилактики стероидассоциированных гастритов и язвенной болезни (антацидные препараты);

• препараты калия (аспаркам, панангин и другие по 1-2 таблетки 3 раза в день внутрь) с целью профилактики стероидассоциированной гипока-лиемии.

2. ВВИГ - высокие дозы нормального человеческого иммуноглобулина G эффективны в 80%, гемостатический эффект наступает на 1-2-й день, длительность ответа - 1-4 недели [2, 5, 10, 25, 32, 34]. Уровень доказательности В.

Показания к ВВИГ при впервые диагностированной ИТП:

• ургентные ситуации (массивные кровотечения: маточные, желудочно-кишечные, кровоте-

чения при родах, угроза кровоизлияния в мозг, органы зрения, неотложные хирургические вмешательства);

• противопоказания к лечению ГКС при инсулинзависимом диабете, тяжелой гипертензии и т.д.;

• лечение и родоразрешение беременных женщин с ИТП.

Курсовая доза препарата составляет 2 г на 1 кг массы тела. Распределение дозы возможно на 2-5 в/в введений. Разовая доза на 2-дневный курс: 1 г на 1 кг массы тела, на 5-дневный - 0,4 г на 1 кг массы тела. Препарат вводят в/в капельно: скорость введения 40-60 капель в 1 мин. Применение ВВИГ возможно в условиях стационара одного дня.

Терапия 2-й линии [2, 5, 35]

Спленэктомия является основным методом терапии ИТП 2-й линии. При впервые диагностированной ИТП спленэктомию (из-за малого срока болезни) проводят редко.

Показания к спленэктомии при впервые диагностированной ИТП:

• неэффективность ГКС терапии;

• потеря ответа или полного ответа после терапии 1-й линии (ГКС и ВВИГ);

• непереносимость и противопоказания к лечению ГКС и ВВИГ;

• необходимость получения быстрого эффекта в ургентных ситуациях при массивных кровотечениях (маточные, желудочно-кишечные, угроза кровоизлияния в мозг) и при тяжелых некупиру-емых обострениях ИТП у беременных женщин в 1-11 триместрах беременности.

ТЕРАПИЯ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ИТП

(длительность болезни от 3 до 12 мес)

Показаниями к назначению лечения при перси-стирующей ИТП являются:

• геморрагический синдром и тромбоцитопе-ния менее 30-50,0 х 109/л;

• тромбоцитопения менее 20,0 х 109/л без геморрагического синдрома.

При тромбоцитах более 30-50,0 х 109/л и отсутствии геморрагического синдрома показана только сосудоукрепляющая терапия (см. при впервые диагностированной ИТП). Варианты терапии перси-стирующей формы ИТП суммированы на схеме 3.

Терапия персистирующей ИТП 1-й линии

В случае отсутствия терапии в течение первых 3 месяцев после установления диагноза ИТП лечение следует проводить по программам, рекомендованным для впервые диагностированной ИТП -ГКС и ВВИГ. Уровень доказательности В.

Схема 3. Лечение персистирующей формы ИТП с низким уровнем тромбоцитов

Тромбоциты менее 30-50,0 х 109/л

геморрагический синдром есть ( + ) геморрагического синдрома нет ( - )

1-я линия терапии ГКС: преднизолон метилпреднизолон дексаметазон ВВИГ Сосудоукрепляющая терапия Лечение при подготовке к операциям и при работе пациента, связанной с повышенным травматизмом

2-я линия терапии Cпленэктомия Ромиплостим (Энплейт) Элтромбопаг(Револейд)

3-я линия терапии Ритуксимаб (Мабтера)

Терапия персистирующей ИТП 2-й линии

К методам терапии 2-й линии относится спле-нэктомия и агонисты рецепторов тромбопоэтина.

1. Спленэктомия обеспечивает самый длительный безрецидидивный период [1, 5, 15, 25, 36, 37]. Частота полных и частичных непосредственных постоперационных ответов на спленэктомию составляет 80-88%, долгосрочных (на протяжении 5 лет и более) - 60-70%. Частота рецидивов за период от нескольких недель до 5 лет составляет 20-33%; частота осложнений при лапароскопической операции - 9,6% (выше у больных старше 65 лет); летальность - 0,2-1%. Уровень доказательности В.

Показаниями к спленэктомии у больных с персистирующей ИТП являются :

• потеря ответа после терапии 1-й линии, требующая проведения лечения;

• неэффективность лечения ГКС и ВВИГ;

• выраженные побочные действия и противопоказания к ГКС и ВВИГ;

• необходимость получения быстрого эффекта в ургентных ситуациях при неэффективности ГКС и ВВИГ;

• недоступность ВВИГ.

Предоперационная подготовка больных

При отсутствии геморрагических проявлений выполнение лапароскопической операции возможно без предоперационной подготовки, направленной на увеличение количества тромбоцитов.

При тромбоцитопении менее 20,0 х 109/л, сопровождающейся геморрагическим синдромом рекомендуется:

• Пульс-терапия метил-преднизолоном в дозе 500-1000 мг в сутки в течение 3 дней (в/в капельная инфузия в течение 1-2 ч);

• ВВИГ 1 г/кг массы тела (суточная доза) в течение 2 дней;

• сочетанное применение метил-преднизолона и ВВИГ.

Прогнозирование эффекта спленэктомии: четких прогностических критериев эффективности не существует. Лучше на спленэктомию отвечают молодые больные, лица с хорошим эффектом на терапию 1-й линии и больные с минимальным количеством предшествовавших методов терапии. Спленэктомия эффективна у 85,5% больных с одним курсом ранее проведенного лечения и у 60% при 2 курсах терапии и более. Радиологическая доказанность преимущественной секвестрации тромбоцитов в селезенке является гарантом эффективности операции [38, 39].

Преимуществами спленэктомии перед другими методами лечения:

• длительность ремиссий;

• невысокие финансовые затраты.

Отрицательные моменты спленэктомии:

• отсутствие эффекта у 20% больных [2];

• пожизненный риск синдрома отягощенной постспленэктомической инфекции (OPSI-синдрома) [2];

• риск постоперационных тромбозов в системе воротной вены [40];

• необходимость в вакцинации [41, 42].

После спленэктомии необходимо проводить

вакцинацию поливалентной пневмококковой вакциной к Streptococcus pneumonia (Pneumovax 23) подкожно каждые 5 лет; вакциной к Haemophilus influenza тип (HibTITER) внутримышечно без ревакцинации; четырехвалентной комбинированной вакциной к Neisseria meningittidis (группы A, C, Y и W-135) с дифтерийным токсоидом (Menacta) внутримышечно больным в возрасте от 16 до 55 лет с ревакцинацией каждые 3-5 лет или четырехвалентной менингококковой вакциной к Neisseria meningittidis (Menomune-A/C/Y/W-135) подкожно больным старше 55 лет с ревакцинацией каждые 3-5 лет [41, 42].

2. Миметики тромбопоэтина (агонисты рецепторов тромбопоэтина) - ромиплостим (Энплейт) и элтромбопаг (Револейд).

Начальная доза ромиплостима составляет 1-3 мкг/кг фактической массы тела

Схема 4. Подбор дозы Ромиплостима (Энплейта) у больных ИТП.

Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов или миметики тромбопоэтина - препараты неимму-носупрессивного действия, активирующие рецептор к тромбопоэтину на тромбоцитах и МКЦ, стимулируя тромбоцитопоэз [43-46]. Препараты этой группы используют при хронических рецидивирующих и рефрактерных формах болезни, эффективны и безопасны при кратковременной, длительной (более 5 лет) и курсовой (циклической) терапии ИТП [47-58]. Их назначают для постоянного приема с целью поддержания количества тромбоцитов на безопасном уровне (не менее 50,0 х 109/л). После прекращения лечения тромбоциты снижаются до исходной концентрации и ниже, но в редких случаях отмечается стойкая ремиссия, и лечение может быть прекращено [51, 54, 57].

Препараты прошли международные клинические испытания 1-ГУ фазы с плацебо-контроли-руемыми группами (уровень доказательности А) [50, 51, 55-57, 59].

Показаниями к лечению миметиками тромбо-поэтина являются:

• неэффективность терапии 1-й линии;

• выраженность побочных действий и противопоказания к ГКС и ВВИГ;

• отказ или невозможность проведения спле-нэктомии;

• необходимость уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическом вмешательстве.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Противопоказания и осторожность при назначении миметиков тромбопоэтина:

• артериальные и венозные тромбозы в анамнезе (с целью профилактики тромботических осложнений);

• факторы риска тромбозов - дефицит антитромбина III и мутации фактора Лейдена (с целью профилактики тромботических осложнений);

• печеночная недостаточность;

• беременность и период лактации (препараты не зарегистрированы для лечения беременных).

Ромиплостим (энплейт) - препарат для подкожного введения 1 раз в неделю - в среднем эффективен у 95% больных, у 79-90% пациентов после спленэктомии, у 88-97% без нее [47, 48, 50, 51]. Частота тромбоцитарного ответа выше, чем при стандартной и сочетанной терапии (стандартная и ритуксимаб). Доза препарата индивидуальна и титруется из расчета от 1 до 10 мкг/кг массы тела для установления минимальной дозы, повышающей и поддерживающей количество тромбоцитов в интервале от 50,0 х 109/л до 200,0 х 109/л. На схеме 4 приведен процесс подбора индивидуальной дозы препарата.

Начальная доза - 1 мкг/кг массы тела, максимальная - 10 мкг/кг массы тела. В ряде клинических исследований 2-й и 3-й фазы применялась начальная доза ромиплостима 3 мкг/кг [60, 61]. Время ожидаемого ответа - минимум 2 недели. При двукратном последовательном количестве тромбоцитов менее 50,0 х 109/л доза ромипло-стима (Энплейта) повышается на 1 мкг/кг при еженедельном контроле общего анализа крови -ОАК. При достижении количества тромбоцитов от 50,0 х 109/л до 200,0 х 109/л доза ромипло-стима не меняется. При двукратном (в течение 2 нед) количестве тромбоцитов 200,0 х 109/л и однократном от 200,0 х 109/л до 400,0 х 109/л доза снижается на 1 мкг/кг до стабилизации тромбоцитов в интервале от 50,0 х 109/л до 200,0 х 109/л. При повышении тромбоцитов выше 400,0 х 109/л делается перерыв в лечении до момента снижения тромбоцитов менее 200,0 х 109/л. В дальнейшем лечение продолжается со снижением дозы на 1 мкг/кг.

При сочетанной терапии (ГКС и ромипло-стим) при достижении показателей тромбоцитов в интервале от 100,0 х 109/л до 200,0 х 109/л пер-

Рекомендуемая начальная доза элтромбопага

50 мг 1 раз в сутки

Схема 5. Подбор дозы Элтромбопага (Револейда) у больных ИТП.

воначально производится отмена ГКС при стабильной дозе ромиплостима, а затем - отработка индивидуальной дозы ромиплостима по протоколу, представленному на схеме 3. После отмены ГКС следует ожидать снижения количества тромбоцитов.

До определения индивидуальной дозы необходим еженедельный контроль ОАК, затем - 1 раз в месяц. Введение препарата больной может осуществлять самостоятельно.

Эффективность терапии при длительном применении не снижается. Возможны минимальные побочные действия: головная боль и артралгии, не снижающие качества жизни больных.

Другой препарат группы миметиков тромбопо-этина с аналогичным механизмом действия - это элтромбопаг (Револейд). При кратковременном и курсовом (циклическом) лечении эффективность составляет 78-85%, при долгосрочном - 51-66%. Результаты терапии у больных со спленэктомией и без спленэктомии аналогичны [55]. Препарат прошел международные клинические испытания 1-ГУ фазы с плацебо-контролируемыми группами (уровень доказательности А) [53-57].

Элтромбопаг используется в таблетированной форме в дозах 50 и 75 мг ежедневно внутрь за 2 ч до или после еды. При употреблении в пищу молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк, а также лекарственных препаратов с обволакивающим действием этот интервал увеличивается до 4 ч. Исключается сочетание агонистов тромбопоэтина и статинов. Доза элтромбопага (Револейда) индивидуальна и подбирается постепенно, начиная с дозы 50 мг в сутки ежедневно внутрь. При количестве тромбоцитов менее 50,0 х 109/л доза элтромбо-пага (Револейда) повышается до максимальной (75 мг в сутки) при еженедельном контроле ОАК.

При достижении количества тромбоцитов от 50,0 х 109/л до 150,0 х 109/л доза Револейда не меняется. При показателе тромбоцитов от 150,0 х 109/л до 250,0 х 109/л доза снижается до стабилизации тромбоцитов в интервале от 50,0 х 109/л до 150,0 х 109/л. Это является индивидуальной дозой. При повышении количества тромбоцитов выше 250,0 х 109/л необходим недельный и более перерыв в лечении с контролем количества тромбоцитов 2 раза в неделю. При снижении тромбоцитов до 100,0 х 109/л и ниже лечение возобновляется, но со снижением суточной дозы на 25 мг (схема 5). Если пациент первоначально получает сочетанную терапию - ГКС и элтромбопаг, при количестве тромбоцитов от 100,0 х 109/л до 200,0 х 109/л первоначально производится постепенная отмена ГКС. Первоначально следует ожидать снижения количества тромбоцитов. При полной отмене ГКС и стабильных показателях тромбоцитов от 100,0 х 109/л до 200,0 х 109/л начинается снижение дозы элтромбопага (Револейда). До установления индивидуальной дозы мониторинг количества тромбоцитов (по мазку) проводится еженедельно, показатели функции печени - каждые 2 недели. После отработки индивидуальной дозы - 1 раз в месяц.

Клинико-гематологический эффект в виде купирования геморрагического синдрома и повышения содержания тромбоцитов выше безопасного (50,0 х 109/л) наступает через 2 нед после начала лечения [52, 53, 55]. Побочные действия - головная боль и гепатобилиарные события в виде тран-зиторного повышения концентрации трансаминаз различной степени у 13% больных приводит к необходимости назначения гепатопротекторов, снижению дозы, а в тяжелых случаях - к отмене препарата [54, 57].

Критерии прогноза эффективности и сроков прекращения терапии миметиками тромбопоэти-

Схема 6. Лечение хронической ИТП с низким уровнем тромбоцитов

Тромбоциты менее 30-50,0 х 109/л

геморрагический синдром есть ( + ) геморрагического синдрома нет ( - )

1-я линия терапии ГКС: преднизолон метилпреднизолон дексаметазон ВВИГ Сосудоукрепляющая терапия Лечение при подготовке к операциям и при работе пациента, связанной с повышенным травматизмом

2-я линия терапии Спленэктомия Ромиплостим (Энплейт) Элтромбопаг (Револейд)

3-я линия терапии Ритуксимаб (Мабтера) Другая иммуносупрессивная терапия

на отсутствуют. Через 6-12 мес после получения стойкого ответа на терапию следует начинать постепенное снижение дозы препаратов для полной отмены или максимальной минимизации дозы, позволяющей поддерживать минимальное количество тромбоцитов с минимальными геморрагическими проявлениями и минимальными побочными явлениями.

В случаях непереносимости (например, при аллергических реакциях), первоначальной или развившейся резистентности к одному из препаратов-агонистов рецепторов тромбопоэтина возможна замена одного препарата на другой. При этом побочные явления, обусловленные предшественником, купируются у всех больных. У 50-80% больных смена препарата приводит к прекращению колебаний тромбоцитов и получению ответа на терапию [62].

Терапия персистирующей ИТП 3-й линии

К препаратам терапии 3-й линии при перси-стирующей ИТП относится Ритуксимаб. В настоящее время препарат не зарегистрирован для лечения ИТП, однако может использоваться по жизненным показаниям по решению врачебной комиссии и при наличии информированного согласия пациента.

Иммуносупрессивная терапия Ритуксимабом эффективна у 60% пациентов, полный ответ достигается у 40%. Время ответа составляет 1-8 нед. У 15-20% больных стабильный ответ сохраняется на протяжении 3-5 лет [2, 4, 5, 63]. Уровень доказательности С.

Показаниями к назначению Ритуксимаба являются:

- неэффективность предыдущих методов лечения;

- противопоказания к терапии 1-й и 2-й линий;

- категорический отказ пациента от спленэкто-мии.

Противопоказания: хронический вирусный гепатит В.

Разовая доза составляет 375 мг/м2 (в среднем 500 мг в/в), однако в литературе имеются сообщения о снижении дозы до 100-200 мг, что связано с уже редуцированным плацдармом В-лимфоцитов в результате предыдущих этапов лечения.

Частота введения - 1 раз в неделю; длительность курса - 4 введения. Возможно поддерживающее лечение - введение препарата 1 раз в месяц.

Побочные явления:

• персистирующая гипогаммаглобулинемия;

• аллергические реакции;

• бронхоспазм;

• эмболия ветвей легочной артерии;

• нейтропения;

• прогрессирующая мультифокальная лейкоэн-цефалопатия и др. [63].

ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ИТП

(длительность болезни более 12 мес)

Хроническая форма ИТП - наиболее часто встречаемая форма заболевания у взрослых больных.

Показаниями к назначению лечения при хронической ИТП являются:

• тромбоцитопения менее 30-50,0 х 109/л с геморрагическим синдромом (в качестве основного определяющего фактора;

• тромбоцитопения менее 20,0 х 109/л без геморрагического синдрома.

При количестве тромбоцитов более 30-50,0 х 109/л и отсутствии геморрагического синдрома показана только сосудоукрепляющая терапия (дицинон, аскорутин, фитотерапия).

Варианты терапии хронической формы ИТП суммированы на схеме 6.

Терапия хронической ИТП 1-й линии

Рекомендуется проводить при отсутствии какого-либо лечения на предыдущих этапах при появлении показаний к терапии. При наличии показаний лечение следует проводить по программам 1-й линии - ГКС и ВВИГ (см. «Лечение больных с впервые диагностированной и

Таблица 5

Другая терапия 3-й линии (иммуносупрессанты) у больных хронической ИТП

Вариант лечения

Частота ответа

Время ответа

Продолжительность ответа

Побочные действия

Азатиоприн 1-2 мг/кг (максимально 150 мг/сут)

Циклофосфамид внутрь 1-2 мг/кг в сутки 16 нед или 0,3-1,0 г/м2 в/в 1-3 дозы каждые 2-4 нед

Циклоспорин А 5 мг/кг в сутки 6 дней, далее по 2,5-3 мг/кг в сутки

Винкристин разовая доза 1-2 мг, суммарная доза 6 мг; Винбластин разовая доза 10 мг еженедельно, суммарная - 30 мг

До 60%

24-85%

Зависит от дозы

10-75% нестабильных ответов

Курсами У 25% ответ Слабость, потливость,

до 3-6 мес сохраняется после повышение трансаминаз, нейтропения (индивидуально) окончания лечения с инфекционными осложнениями,

токсический панкреатит

1-16 нед

3-4 нед

5-7 дней

50% ответов

Более 50% ремиссий

в течение 2 лет 3-36 мес

(в среднем 10 мес)

Нейтропения, тромбоз глубоких вен, тошнота, рвота

Повышение уровня креатинина, повышение АД, утомляемость, парестезии, миалгии, диспепсия, гипертрихоз, тремор

Нейропатия, нейтропения, гипертермия, флебит и тромбофлебит в месте введения

персистирующей ИТП»). Уровень доказательности В.

Препараты: ГКС, ВВИГ - назначают в дозах, как при впервые диагностированной и персисти-рующей ИТП.

Терапия хронической ИТП 2-й линии

1. Спленэктомия (см. «Терапия персистирую-щей ИТП 2-й линии») [2, 5, 28, 35, 36, 38, 39, 64, 65]. Уровень доказательности В.

Показаниями к спленэктомии у больных хронической ИТП являются :

• потеря ответа после терапии 1-й линии, необходимость проведения лечения;

• неэффективность лечения ГКС и ВВИГ;

• выраженные побочные действия и противопоказания к ГКС и ВВИГ;

• необходимость получения быстрого эффекта в ургентных ситуациях.

Эффективность спленэктомии составляет 8088%, полный ответ достигается у 77%, ответ у 11% больных. Спленэктомия неэффективна у 12% больных. Время наступления ответа - 1-24 сут. Стабильный ответ (сохранение полного ответа или ответа без последующей терапии) достигается у 60% больных. Потеря ответа регистрируется у 33% больных, чаще в течение первых 4 лет после операции. У 2/3 пациентов длительность ответа без дополнительной терапии составляет 5-10 лет. У большого количества больных с потерей ответа после спленэктомии (83% случаев рецидивов) повторная консервативная терапия является эффективной [37].

2. Миметики тромбопоэтина - ромиплостим (Энплейт), эльтромбопаг (Револейд).

Внедрение новых препаратов из группы миме-тиков тромбопоэтина значительно расширило возможности терапии хронической ИТП.

Показания к лечению миметиками тромбопо-этина:

• неэффективность терапии 1-й линии;

• выраженность побочных действий и противопоказания к ГКС и ВВИГ;

• отказ или невозможность проведения спле-нэктомии;

• необходимость уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическом вмешательством.

Алгоритм лечения подробно представлен в разделе «Терапия персистирующей ИТП 2-й линии».

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Терапия хронической ИТП 3-й линии

1. Ритуксимаб (Мабтера)

Показаниями к лечению ритуксимабом являются: неэффективность предыдущих методов лечения и отказ больного от проведения спленэктомии. Уровень доказательности Э.

Доза, схема, длительность курса лечения и противопоказания - те же, как при других формах ИТП.

В настоящее время препарат Ритуксимаб не зарегистрирован для лечения ИТП, однако его можно использовать по решению врачебной комиссии и при наличии информированного согласия пациента.

Терапия рефрактерной ИТП Таблица 6

Препарат Доза/режим Токсичность Эффективность Примечание

Энплейт (Ромиплостим) 1-10 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю Головная боль, миалгии, артралгии Эффективен у 70-88% больных, устойчивый ответ -у 51-66% пациентов.

Револейд (Элтромбопаг) 25-75 мг/сут Гепатотоксичность Миалгии Дискомфорт в желудочно-кишечном тракте Ретикулиновый фиброз костного мозга (транзиторный) Эффективен у 81% больных при наибольшей дозе, у 73% устойчивый ответ

Дексаметазон 40 мг/сут 4 дня (28 мг/м2 в сутки) Гипертония Гипергликемия Эффективность - 86%; стойкий ответ 50% (при впервые диагностированной ИТП) Экстренная терапия. Мало данных об эффекте у больных с рефрактерной формой

Азатиоприн 150 мг/сут Лейкопения Гепатотоксичность Длительный ответ Более эффективен в комбинации с Даназолом

Ритуксимаб 375 мг/м2 в неделю № 4 Инфузионная реакция в 77% первых инфузий Длительный ответ Снижает эффективность последующей спленэктомии

Циклоспорин А 5 мг/кг в день Иммуносупрессия Нейротоксично сть Гипертрофический гингивит Гирсутизм 50% ответов у резистентных больных Ингибитор кальциневрина

Циклофос фамид 0,3-1,0 г/м2 в/в 1-3 дозы каждые 2-4 недели Нейтропения Вторичные злокачественные заболевания Фиброз мочевого пузыря 85% ответа Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, геморрагический цистит

ствии геморрагического синдрома лечение не проводится. Рекомендуется сосудоукрепляющая терапия (см. «Терапия впервые диагностированной, персистирующей и хронической ИТП»). Больные с концентрацией тромбоцитов менее 30,0 х 109/л и геморрагическим синдромом нуждаются в лечении. В табл. 6 представлены варианты терапии рефрактерной ИТП [2, 5, 25, 66-69].

2. Комбинированная терапия

У стойко рефрактерных больных с тяжелой формой заболевания может быть эффективно комбинированное применение препаратов. Комбинация ритуксимаба и дексаметазона оказывается более эффективной, чем монотерапия каждым из препаратов [25, 66-71]. Уровень доказательности С.

Получены положительные результаты при комбинированном или попеременном использовании ВВИГ (1-2 г/кг) и метил-преднизолона (30 мг/кг), анти-Б ВВИГ (50-75 мкг/кг) и винкри-стина (максимально до 1,5 мг) с переходом на поддерживающую терапию азатиоприном (2 мг/кг) и даназолом (10-15 мг/кг) [25]. Возможна комби-

2. Другие препараты с иммуносупрессивным действием.

Варианты другой терапии 3-й линии больных хронической ИТП представлены в табл. 5 [2, 5, 25, 66, 67]. Они применяются при неэффективности всей предшествующей терапии. Эти препараты, а также интерфероны а, плазмаферезы, повторные курсы ГКС и ВВИГ с вариантами дозировок, относятся к так называемой индивидуальной терапии при рецидивирующих тяжелых формах ИТП. Уровень доказательности Э.

ТЕРАПИЯ РЕФРАКТЕРНОЙ ИТП

Рефрактерность ИТП определяется неспособностью сохранения долгосрочного клинического эффекта после спленэктомии и не может быть диагностирована до нее. Рефрактерная ИТП характеризуется тяжелым течением (или риском развития кровотечений) и постоянной потребностью в терапии [1].

1. При количестве тромбоцитов не менее 30,0 х 109/л, у больных после спленэктомии риск кровоточивости минимален, поэтому при отсут-

Схема 7. Алгоритм терапии взрослых пациентов с ИТП

нация даназола (200-400 мг), колхицина (0,6 мг) и преднизолона (10-15 мг/сут) [66, 67]. Несколько курсов лечения циклофосфамидом в дозе 750 мг/м2 и преднизолоном по 40 мг/м2 в сочетании с винкристином, винкристином и прокарба-зином или этопозидом (длительно) эффективны у 5 (42%) из 12 больных [25]. Все это экспериментальные и индивидуальные программы терапии. Уровень доказательности Э.

Исследование эффективности комбинированной терапии ритуксимабом и элтромбопагом по сравнению с монотерапией ритуксимабом продемонстрировало большую эффективность в группе больных, получавших комбинированную терапию, но не влияло на сроки и частоту рецидивов [71]. Уровень доказательсти В.

3. Терапия малыми дозами ГКС

Лечение малыми дозами ГКС (преднизолон 5-20 мг в сутки или через день, метипред 4-12 мг в сутки или через день, дексаметазон 0,5-1,5 мг

в сутки или через день) не позволяет получить ПО, но уменьшает проявления геморрагического синдрома на коже и слизистых оболочках и дает возможность жить без сильной кровоточивости, несмотря на глубокую тромбоцитопению (менее 20,0 х 109/л), повышает качество жизни больных [3, 7]. Длительное лечение ведет к осложнениям, свойственным ГКС-терапии. Уровень доказательности Э.

4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Больным с рефрактерной формой ИТП, не ответившим на предшествующую терапию, в эксклюзивных случаях проводится химиотерапию высокими дозами циклофосфамида по 200 мг/кг с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) [72]. Уровень доказательности Э.

Алгоритм терапии взрослых больных ИТП представлен на схеме 7.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ИТП

Синдром тромбоцитопении регистрируется у 5—10% беременных женщин и он бывает обусловлен рядом причин, как гематологического, так и негематологического свойства [73].

Тромбоцитопения ниже 80,0 х 109/л у беременной требует проведения комплексного обследования (по алгоритму для ИТП) для дифференциальной диагностики между ИТП и следующими заболеваниями и состояниями у беременных [2, 5, 25, 73-75]:

• гестационная тромбоцитопения (у 5% беременных, в 75% случаев тромбоцитопений при беременности) самостоятельно купируется после родов, лечения не требует;

• ИТП (5% случаев тромбоцитопений при беременности);

• преэклампсия с НШ1^Р-синдромом (у 3-14% беременных);

• бактериальные инфекции;

• вирусные инфекции (гепатиты, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барр) - менее 1%;

• тромбоцитопения потребления вследствие ДВС-синдрома;

• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;

• гемолитико-уремический синдром;

• системная красная волчанка;

• антифосфолипидный синдром;

• лекарственно-опосредованная тромбоцитопе-ния;

• заболевания системы кроветворения.

ИТП во время беременности дебютирует у 1 из 1000-10 000 женщин. У беременных с ИТП в анамнезе может развиться рецидив или обострение заболевания [73].

Беременность больным ИТП не противопоказана, но должна протекать в состоянии клинической компенсации ИТП (отсутствие геморрагического синдрома и количество тромбоцитов не менее 50,0 х 109/л), достигнутой на предыдущих этапах терапии. При ИТП нельзя прерывать беременность без акушерских показаний только из-за тромбоци-топении и геморрагического синдрома [3].

Ведение беременности у женщин с ИТП

Все женщины с ИТП и другими тромбоци-топениями должны находиться под совместным наблюдением у гематолога и гинеколога, а перед родами - у акушера и анестезиолога. В процессе наблюдения на первый план выходит акушерский статус, затем состояние пациентки (геморрагический синдром, количество тромбоцитов) и ко-морбидность [2, 3, 10-12]. Частота динамическо-

го наблюдения беременной с тромбоцитопенией определяется клиническим состоянием пациентки и возрастает со сроком беременности. При геста-ционной тромбоцитопении и ИТП в I и II триместрах беременности периодичность наблюдения у гинеколога и мониторинг показателей крови -1 раз в месяц, после 28 нед - 1 раз в 2 нед, а после 36 нед беременности еженедельно.

Показания к назначению терапии

Цель терапии - повышение количества тромбоцитов до минимального уровня, обеспечивающего безопасность вынашивания и проведения всех необходимых процедур. Показания к назначению терапии:

• геморрагический синдром различной степени выраженности при количестве тромбоцитов менее 30,0 х 109/л;

• тромбоцитопения менее 20-30,0 х 109/л без геморрагического синдрома [6, 12, 13, 69, 71].

При количестве тромбоцитов более 50,0 х 109/л и при 30-50,0 х 109/л и отсутствии геморрагического синдрома показана только сосудоукрепляю-щая терапия.

Лечение беременных с ИТП

Препараты, применяемые для терапии беременных с ИТП, те же, что и у женщин без беременности: ГКС в различных дозировках, ВВИГ, их сочетание, спленэктомия (проводится редко) [3, 11, 12, 74]. Ритуксимаб, циклоспорин, имуран нецелесообразны из-за отсроченности эффекта и отсутствия доказательств о нетератогенности. Миметики тромбопоэтина не зарегистрированы для лечения беременных.

В I и II триместрах беременности у женщин с впервые диагностированной ИТП и при рецидивах предпочтительными препаратами являются ВВИГ и ГКС. ВВИГ вводится в однократной дозе 400 мг/кг массы тела, суммарная доза определяется эффектом, количество процедур вариирует от 2 до 5. Лечение ГКС в дозе 0,5 мг/кг или 10-30 мг предни-золона в сутки внутрь направлено на купирование геморрагического синдрома и минимальное повышение тромбоцитов до безопасной концентрации 30,0 х 109/л и выше. Назначение ГКС нежелательно до срока беременности 16 нед [3, 7]. Во II триместре беременности в качестве экстренной помощи при неэффективности ВВИГ и ГКС возможно проведение лапароскопической спленэктомии.

Сохранение или усугубление тромбоцитопении в III триместре и непосредственно перед родо-

Схема 8. Алгоритм ведения беременности и родов у больных ИТП

I триместр

ОТСУТСТВИЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ или ТРОМБОЦИТЫ менее 30,0 * 109/л

Динамическое наблюдение + сосудоукреплящая терапия • ВВИГ (0,4 г/кг); • ГКС (0,5 мг/кг или малые дозы 10-30 мг)

II триместр

ОТСУТСТВИЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ или ТРОМБОЦИТЫ менее 30,0 * 109/л без геморрагического синдрома КРОВОТЕЧЕНИЕ

Динамическое наблюдение + сосудоукреплящая терапия • ВВИГ (0,4 г/кг); • ГКС (0,5 мг/кг или малые дозы 10-30 мг) Спленэктомия (лапароскопическая)

III триместр

ОТСУТСТВИЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ или ТРОМБОЦИТЫ менее 30,0 * 109/л без геморрагического синдрома ПЕРЕД РОДОРАЗРЕШЕНИЕМ КРОВОТЕЧЕНИЕ

Динамическое наблюдение + сосудоукреплящая терапия • ВВИГ (0,4 г/кг); • ГКС (0,5 мг/кг или малые дозы 10-30 мг) Интенсификация программ: • ВВИГ (2 г/кг); • ГКС (60—50-40-30-20-10-5 мг-отмена); • ГКС парентерально; • ВВИГ + ГКС • СЗП (более 1 л); • ВВИГ; • ГКС; • ВВИГ+ГКС;

РОДЫ

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ или ТРОМБОЦИТЫ менее 50,0 * 109/л (ПЕРЕД РОДОРАЗРЕШЕНИЕМ)

• ВВИГ (1 г/кг суммарно); • ГКС парентерально; • ВВИГ + ГКС; • СЗП не менее 1 л

разрешением требует интенсификации программ терапии: введение ВВИГ в курсовой дозе 2 г/кг, распределенной на 2-5 инфузий, или ГКС-терапия средними или малыми дозами короткими курсами. Возможен 7-10-дневный курс лечения пред-низолоном внутрь в дозах: 60 мг (1-й день) - 50 мг (2-й день) - 40 мг (3-й день) - 30 мг (4-й день) -25 мг (5-й день) - 20 мг (6-й день) - 15 мг (7-й день) - 10 мг (8-й день) - 5 мг (9-й день) -отмена, быстро купирующий геморрагический синдром. Высокие дозы ГКС нежелательны из-за риска развития тяжелого гестоза. Спленэктомия в этот период неприменима [3].

При увеличении кровопотери в родах или ближайшем послеродовом периоде в 1,5 раза больше физиологической и при отсроченных кровотечениях показана сочетанная терапия ВВИГ и ГКС, а также введение свежезамороженной плазмы -СЗП в объеме не менее 1000 мл.

Использование других препаратов, применяющихся при лечении ИТП, у беременных не разрешается [3, 5, 12, 74]. Уровень доказательности С.

Алгоритм ведения беременности и родов при ИТП представлен на схеме 8.

Выбор пути родоразрешения

Путь родоразрешения определяется акушерскими, а не гематологическими показаниями [3, 5, 12, 74]. Для нормального родоразрешения без кровопотери необходима концентрация тромбоцитов выше 50,0 х 109/л. ИТП при беременности не является противопоказанием для проведения Кесарева сечения при количестве тромбоцитов 50,0-80,0 х 109/л [73, 74].

Обезболивание

Эпидуральная анестезия возможна при концентрации тромбоцитов выше 80,0 х 109/л [3, 5, 12, 74].

Кормление ребенка

Кормление ребенка грудью нежелательно из-за возможности развития тромбоцитопении у новорожденного вследствие проникновения антитром-боцитарных антител через плаценту.

ЛИТЕРАТУРА (п.п. 1, 2, 5, 6, 8, 10-21, 23-45, 47-75 см. REFERENCES)

3. Ковалева Л.Г., Пустовая Е.И., Сафонова Т.И. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) взрослых. Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) взрослых. Болезнь Верльгофа. М.: Нью Мун; 2014.

4. Масчан А.А., Румянцев А.Г., Ковалева Л.Г., Афанасьев Б.В., Поспелова Т.И., Зарицкий А.Ю. и др. Рекомендации Российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тробоцитопенией. Онкогематология. 2010; 3: 36-45.

7. Ковалева Л.Г., Сафонова Т.И., Пустовая Е.И., Колосова Е.Н., Рядненко А.А. Клинико-статистические данные и оценка различных методов терапии идиопатической тромбоцитопениче-ской пурпуры. Терапевтический архив. 2011; 4: 60-5.

9. Лисуков И.А., Масчан А.А., Шамардина А.В., Чагорова Т.В., Да-выдкин И.Л., Сычева Т.М. и др. Иммунная тромбоцитопения: клинические проявления и ответ на терапию. Промежуточный анализ данных Российского регистра пациентов с первичной иммунной тробоцитопенией и обзор литературы. Онкогемато-логия. 2013; 2: 61-9.

22. Мазуров А.В. Лабораторная диагностика иммунных тромбоцитопений. В кн.: Мазуров А.В., ред. Физиология и патология тромбоцитов. М.: Литтерра; 2011: 220-2.

24. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция). Научно-практическая ревматология. 2014; 52(1): 56-71. doi:10.14412/1995-4484-2014-56-71.

46. Масчан А.А., Румянцев А.Г. Стимуляция продукции тромбоцитов: новый подход к лечению хронической иммунной тромбо-цитопенической пурпуры. Онкогематология. 2009; 1: 51-6.

REFERENCES

1. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T., Michel M., Provan D., Arnold D.M., et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from international working group. Blood. 2009; 113(11): 2386-93. doi: 10.1182/blood-2008-07-162503.

2. Provan D., Stasi R., Newland A.S., Blanchette V.S., Bolton-Maggs P., Bussel J.B., et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115(2): 168-86. doi: 10.1182/blood-2009-06-225565.

3. Kovaleva L.G., Pustovaya E.I., Safonova T.I. Idiopathic Trombocytopenic Purpura (ITP) in adults. Primary immune thrombocytopenia (ITP) in adults. Verlgof's Disease. Moscow: Nye Mun; 2014. (in Russian)

4. Maschan A.A., Rumyantsev A.G., Kovaleva L.G., Afanasiev B.V., Pospelova T.I., Zaritskiy A.Yu., et al. Recommendations of the Russian council of experts in diagnostics and treatment of patients with primary immune throbocytopenia. Oncogematology. Russian Journal(Oncogematologiya). 2010; 3: 36-45. (in Russian)

5. Neunert C., Lim W., Crowther M., Cohen A., Solberg L.Jr., Crowther M.A. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011; 117(16): 4190-207. doi: 10.1182/blood-2010-08-302984.

6. Fogarty P. Chronic ITP in adults: epidemiology and clinical presentation. Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2009; 23(6): 121321. doi: 10.1016/j.hoc.2009.08.004.

7. Kovaleva L.G., Safonova T.I., Pustovaya E.I., Kolosova E.N., Ryadnenko A.A. Clinical and statistic data and assessment of various methods of therapy of idiopathic trombocytopenic purpura. Therapeutic archive. Russian Journal (Terapevticheskiy arkhiv). 2011; 4: 60-5. (in Russian)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

8. Melikyan A.L., Pustovaya E.I., Volodicheva E.M., Kolosheinova T.I., Kalinina M.V., Zotina E.N., et al. Incidence of Primary Immune Thrombocytopenia (ITP) in adults in one region of Russia. Blood. 2016; 128(22): Abstr. 4941; 11.841.

9. Lisukov I.A., Maschan A.A., Shamardina A.V., Chagorova T.V., Davydkin I.L., Sycheva T.M., et al. Immune thrombocytopenia: clinical manifestations and response to therapy. Intermediate analysis of data of the Russian register of patients with primary immune thrombocytopenia and review of literature. Oncogematology. Russian Journal (Oncogematologiya). 2013; 2: 61-9. (in Russian)

10. Clines D.B., Bussel J.B. How I treat ITP. Blood. 2005; 106(7): 2244-51.

11. Webert K.E., Mittal R., Sigouin C., Heddle N.M., Kelton J.G. A retrospective, 11-year analysis of obstetrical patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2003; 102(13): 4306-11.

12. Gernsheimer T., McCrae K.R. Immune thrombocytopenic purpura in pregnancy. Curr. Opin. Hematol. 2007; 14(5): 574-80.

13. Cooper N., Bussel J. The pathogenesis of immune thrombocytopaenic purpura. Br. J. Haematol. 2006; 133(4): 364-74. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06024.x

14. Cines D.B., Cuker A., Semple J.W. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. Presse Med. 2014; 43(4, Pt2): e49-59. doi:10.1016/j. lpm.2014.01.010

15. Thota S., Kistangari G., Daw H., Spiro T. Immune thrombocytopenia in adults: an update. Cleve. Clin. J. Med. 2012; 79(9): 641-50. doi: 10.3949/ccjm.79a.11027.

16. Stasi R. How to approach thrombocytopenia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Programm. 2012; 2012: 191-7. doi: 10.1182/ash education-2012.1.191.

17. Aledort L.M., Hayward C.P., Chen M.G., Nichol J.L., Bussel J.; ITP Study Group. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and circulating anti-thrombopoietin antibodies. Am. J. Hematol. 2004; 76(3): 205-13.

18. Liebman H.A., Stasi R. Secondary immune thrombocytopenic purpura. Curr. Opin. Haematol. 2007; 14(5): 557-73. doi: 10.1097/ M0H.0b013e3282ab9904.

19. Stasi R., Sarpatwari A., Segal J.B., Osborn J., Evangelista M.L., Cooper N., et al. Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review. Blood. 2009; 113(6): 1231-40. doi: 10.1182/ blood-2008-07-167155.

20. Davoren A., Bussel J., Curtis B.R., Moghaddam M., Aster R.H., McFarland J.G. Prospective evaluation of a new platelet glycoprotein (GP)-specific assay (PakAuto) in the diagnosis of autoimmune thrombocytopenia (AITP). Am. J. Hematol. 2005; 78(3): 193-7.

21. McMillan R., Wang L., Tani P. Prospective evaluation of the immu-nobead assay for the diagnosis of adult chronic immune thrombocy-topenic purpura (ITP). J. Thromb. Haemost. 2003; 1(3): 485-91.

22. Mazurov A.V. Laboratory diagnostic of immune thrombocytopenias. In: Mazurov A.V., ed. Physiology and patology of platelets. Moscow: Litterra; 2011: 220-2. (in Russian)

23. Liebman H. Other immune thrombocytopenias. Semin. Hematol. 2007; 44(4, Suppl. 5): 24-34. doi: 10.1053/j.seminhematol.2007.11.004.

24. Reshetnyak T.M. Antiphospholipid syndrome: diagnosis and clinical manifestations. Rheumatology Science and Practice. Russian Journal (Nauchno-prakticheskaya revmatologiya). 2014; 52(1): 56-71. (in Russian) doi:10.14412/1995-4484-2014-56-71.

25. Kuhne Thomas. Immune Thrombocytopenia (ITP). 2nd ed. Bremen: INU-MED SCIENCE; 2012.

26. Stasi R., Brunetti M., Pagano A., Stipa E., Masi M., Amadori S. Pulsed intravenous high-dose dexamethasone in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood Cells Mol. Dis. 2000; 26(6): 582-6.

27. Mazzuconi M.G., Fazi P., Bemasconi S., De Rossi G., Leone G., Gug-liotta L., et al.; Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto (GIMEMA) Thrombocytopenia Working Party. Therapy with highdose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GINEMA experience. Blood. 2007; 109(4): 1401-7.

28. British Committee for Standards in Haematology General Haematol-ogy Task Force. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br. J. Haematol. 2003; 120(4): 574-96.

29. Khellaf M., Michel M., Schaeffer A., Bierling P., Godeau B. Assessment of a therapeutic strategy for adults with severe autoimmune thrombocytopenic purpura based on a bleeding score rather than platelet count.Haematologica. 2005; 90(6) :829-32.

30. Pizzuto J., Ambriz R. Therapeutic experience on 934 adults with id-iopathic thrombocytopenic purpura: Multicentric Trial of the Cooperative Latin American group on Hemostasis and Thrombosis. Blood. 1984; 64(6): 1179-83.

31. Stasi R., Stipa E., Masi M., Cecconi M., Scimo M.T., Oliva F., et al. Long-term observation of 208 adults with chronic idiopathic throm-bocytopenic purpura. Am. J. Med. 1995; 98(5): 436-42.

32. Godeau B., Chevret S., Varet B., Lefrere F., Zini J.M., Bassompierre F., et al. Intravenous immunoglobulin or high-dose methylprednisolone, with or without oral prednisone, for adults with untreated severe autoimmune thrombocytopenic purpura: a randomized, multicenter trial. Lancet. 2002; 359(9300): 23-9.

33. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O., Chui C.H., Lau F.Y., Chan N.P., et al. Initial treatment of ITP with high-dose dexamethasone. N. Engl. J. Med. 2003; 349(9): 831-6.

34. Lakshman S., Cuker A. Contemporary management of primary immune thrombocytopenia in adults. J. Thromb. Haemost. 2012; 10(10): 1988-98. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04876.x.

35. Vianelli N., Galli M., de Vivo A., Intermesoli T., Giannini B., Maz-zucconi M.G., et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haema-tologica. 2005; 90(1): 72-7.

36. McMillan R., Durette C. Long-term outcomes in adults with chronic ITP after splenectomy failure. Blood. 2004; 104(4): 956-60.

37. Vianelli N., Palandri F., Polverelli N., Stasi R., Joelsson J., Johansson E., et al. Splenectomy as a curative treatment for immune thrombo-cytopenia: a retrospective analysis of 233 patients with a minimum follow up of 10 years. Haematologica. 2013; 98(6): 875-80. doi: 10.3324/haematol.2012.075648.

38. Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood. 2004; 104(9): 2623-34.

39. Ghanima W., Godeau B., Cines D.B., Bussel J.B. How I treat immune thrombocytopenia: the choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment. Blood. 2012; 120(5): 960-9. doi: 10.1182/blood-2011-12-309153.

40. Krauth M.T., Lechner K., Neugebauer E.A., Pabinger I. The postoperative splenic/portal vein thrombosis after splenectomy and its prevention - an unresolved issue. Haematologica. 2008; 93(8): 1227-32. doi: 10.3324/haematol.12682.

41. Boyle S., White R.H., Brunson A., Wun T. Splenectomy and the incidence of venous thromboembolism and sepsis in patients with immune thrombocytopenia. Blood. 2013; 121(23): 4782-90. doi: 10.1182/blood-2012-12-467068.

42. Newland A., Provan D., Myint S. Preventing severe infection after splenectomy. Br. Med. J. 2005; 331(7514): 417-8.

43. Kuter D.J. New thrombopoietic growth factors. Blood. 2007; 109(11): 4607-16.

44. Arnold D.M., Nazi I., Kelton J.G. New treatments for idiopathic thrombocytopenic purpura: rethinking old hypotheses. Expert Opin. Inves-tig. Drugs. 2009; 18(6): 805-19. doi: 10.1517/13543780902905848 .

45. Gernsheimer T. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: mechanisms of pathogenesis. Oncologist. 2009; 14(10): 12-21. doi: 10.1634/theoncologist.2008-0132.

46. Maschan A.A., Rumyantsev A.G. Stimulation of platelet production: the new treatment approach to chronic immune thrombocytopenic purpura. Oncogematology. Russian Journal (Oncogematologiya). 2009; 1: 51-6. (in Russian)

47. Keating G.M. Romiplostim. A review of its use in immune thrombocytopenia. Drugs. 2012; 72(3): 415-35. doi: 10.2165/11208260000000000-00000.

48. Stasi R., Murali M., Michel M., Viallard J.F., Giagounidis A., Jans-sens A., et al. Evaluation of bleeding-related episodes in patients with immune thrombocytopenia (ITP) receiving romiplostim or medical standard of care. Int. J. Hematol. 2012; 96(1): 26-33. doi: 10.1007/ s12185-012-1088-8.

49. Baldini S., Rigacci L., Carrai V., Alterini R., Fjerza R., Bosi A. Patients with > 20 x 10(9)/l platelets at baseline may have a prompt response to romiplostim during the early phase of treatment: an italian single-institution experience. Mediterr J. Hematol. Infect. Dis. 2012; 4(1): e2012044. doi: 10.4084/MJHID.2012.044.

50. Cines D.B., Gernsheimer T.B., Wasser J., Godeau B., Provan A., Lyons R.M., et al. Integrated analysis of long term safety in patients (pts) with chronic immune thrombocytopenia (ITP) treated with romiplostim. Int. J. Hematol. 2015; 102(3): 259-70. doi: 10.1007/ s12185-015-1837-6.

51. Kuter D.J., Bussel J.B., Newland A., Baker R.I., Lyons R.M., Wasser J., et al. Long-term treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia safety and efficasy. Br. J. Haematol. 2013; 161(3): 411-23. doi: 10.1111/bjh.12260.

52. Garnock-Jones K.P., Keam S.J. Eltrombopag. Drugs. 2009; 69(5): 567-76. doi: 10.2165/00003495-200969050-00005.

53. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T., Cheng G., Psaila B., Kovaleva L., et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009; 373(9664): 641-8. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60402-5.

54. Cheng G., Saleh M.N., Marcher C., Vasey S., Mayer B., Aivado M., et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet. 2011; 377(9763): 393-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60959-2.

55. Tarantino M.D., Fogarty P., Mayer B., Vasey S.Y., Brainsky A. Efficacy of eltrombopag in management of bleeding symptoms associated with chronic immune thrombocytopenia. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2013; 24(3): 284-96. doi: 10.1097/MBC.0b013e32835fac99.

56. Bussel J.B., Saleh M.N., Vasey S.Y., Mayer B., Arning M., Stone

N.L. Repeated short-term use of eltrombopag in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP). Br. J. Haematol. 2013; 160(4): 538-46. doi: 10.1111/bjh.12169.

57. Saleh M.N., Bussel J.B., Cheng G., Meyer O., Bailey C.K., Arn-ing M., Brainsky A.; EXTEND Study Group. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term, open-label EXTEND study. Blood. 2013; 121(3): 537-45. doi: 10.1182/blood-2012-04-425512.

58. Janssens A., Tarantino M., Bird R.J., Mazzucconi M.G., Boccia R.V., Fernandez M.F., et al. Romiplostim treatment in adults with immune thrombocytopenia of varying duration and severity. Acta Haematol. 2015; 134(4): 215-28. doi: 10.1159/000381657.

59. Bussel J.B., Kuter D.J., Pullarkat V., Lyons R.M., Guo M., Nichol J.L. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood. 2009; 113(10): 2161-71. doi: 10.1182/blood-2008-04-150078.

60. Kuter D.J., Rummel M., Boccia R., Macik B.G., Pabinger I., Sell-eslag D., et al. Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia. N. Engl. J. Med. 2010; 363(20): 1889-99.

61. Shirasugi Y., Ando K., Hashino S., Nagasawa T., Kurata Y., Kishi-moto Y., et al. A phase II, open-label, sequential-cohort, dose-escalation study of romiplostim in Japanese patients with chronic immune thrombocytopenic purpura. Int. J. Hematol. 2009; 90(2): 157-65. doi: 10.1007/s12185-009-0361-y.

62. Khellaf M., Viallard J.F., Hamidou M., Cheze S., Roudot-Thoraval F., Lefrere F., et al. A retrospective pilot evaluation of switching thrombopoietic receptor-agomists in immune thrombocytopenia. Haematologica. 2013; 98(6): 881-7. doi: 10.3324/haematol.2012.074633.

63. Patel V.L., Mahevas M., Lee S.Y., Stasi R., Cunningham-Rundles S., Godeau B. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood. 2012; 119(25): 5989-95. doi: 10.1182/blood-2011-11-393975.

64. Keidar A., Sagi B., Szold A. Laparoscopic splenectomy for immune thrombocytopenic purpura in patients with severe refractory thrombocytopenia. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003; 33(2): 116-9.

65. Johansson E., Engervall P., Landgren O., Grimfors G., Widell S., Rezai S., et al. Response to splenectomy is durable after a certain point in time in adult patients with chronic immune thrombocytopenic purpura. Eur. J. Haematol. 2006; 77(1): 61-6.

66. McMillan R. Long-term outcomes after treatment for refractory immune thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 2001; 344(18): 1402-3.

67. Psaila B., Bussel J.B. Refractory immune thrombocytopenic purpura: current strategies for investigation and management. Br. J. Haematol. 2008; 143(1): 16-26. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07275.x.

68. Figueroa M., Gehlsen J., Hammond D., Ondreyco S., Piro L., Pomeroy T., et al. Combination chemotherapy in refractory immune thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 1993; 328(17): 1226-9.

69. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B. Multiagent induction and maintenance therapy for patients with refractory immune thrombocytopenic purpura (ITP). Blood. 2007; 110(10): 3526-31.

70. Kaufman M., Limaye S.A., Driscoll N., Johnson C., Caramanica A., Lebowicz Y., et al. A combination of rituximab, cyclophosphamide and dexamethasone effectively treats immunecytopenias of chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2009; 50(6): 892-9. doi: 10.1080/10428190902887563.

71. Zhou H., Xu M., Qin P., Zhang H.Y., Yuan C.L., Zhao H.G., et al. A multicenter randomized open-label study of rituximab plus rhTPO vs rituximab in corticosteroid-resistant or relapsed ITP. Blood. 2015; 125(10): 1541-7. doi: 10.1182/blood-2014-06-581868.

72. Hugh R.D., Fogarty P.F., Nakamura R., Read E.J., Leitman S.F., Rick M.E., et al. High-dose cyclophosphamide with autologous lymphocyte-depleted peripheral blood stem cell (PBSC) support for treatment of refractory chronic autoimmune thrombocytopenia. Blood. 2003; 101(1): 71-7.

73. Gernsheimer T., James A.H., Stasi R. How I treat thrombocytopenia in pregnancy. Blood. 2013; 121(1): 38-47. doi: 10.1182/ blood-2012-08-448944.

74. Sukenik-Halevy R., Ellis M.H., Fejgin M.D. Management of immune thrombocytopenic purpura in pregnancy. Obstet. Gynecol. Surv. 2008; 63(3): 182-8. doi: 10.1097/0GX.0b013e318164013c.

75. Stavrou E., McCrae K.R. Immune thrombocytopenia in pregnancy. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2009; 23(6): 1299-316. doi:10.1016/j.hoc.2009.08.005.

Поступила 20.04.17 Принята к печати 27.06.17

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Меликян Анаит Левоновна, Пустовал Е.И., Цветаева Н.В., Птушкин В.В., Грицаев С.В.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Меликян Анаит Левоновна, Пустовал Е.И., Цветаева Н.В., Птушкин В.В., Грицаев С.В.

NATIONAL CLINICAL RECOMMENDATIONS FOR DIAGNOSIS AND THERAPY OF IDIOPATHIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA (PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA) IN ADULTS (2016)