CC BY
183
КЛИНИЧЕСКИМ СЛУЧАИ
Опыт ведения беременных с рефрактерной тромбсшитопенией
Тютюнник ВА, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии
Кан Н.Е., Чупрынин В.Д., Михайлова О.И., Виноградова М.А.
и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
В статье представлены классификация, этиология, патогенетические механизмы, принципы диагностики, современные методы лечения тромбоцитопении, в том числе иммунной. Важнейшими условиями успешного исхода беременности при иммунной тромбоцитопении являются ее планирование и адекватный курс терапии до наступления беременности, а также соблюдение принципов коллегиальности при ее ведении. Кроме того, в статье представлен случай наблюдения беременности с ее благоприятным исходом у женщины с иммунной тромбоцитопенией.
Ключевые слова:
тромбоцитопении,
беременность,
спленэктомия
Experience in management of pregnancy with refractory thrombocytopenia
Tyutyunnik V.L., Kan N.E., Chuprynin V.D., Mikhaiíova O.I., Vinogradova M.A.
V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Health care of the Russian Federation, Moscow
The article presents classification, etiology, pathogenetic mechanisms, principles of diagnosis, modern methods of treatment of thrombocytopenia. The most important condition for the successful outcome of pregnancy with immune thrombocytopenia is its planning and adequate course of therapy before pregnancy, and adherence to the principles of collegiality when it is administered. The article presents a case of observation of pregnancy with its favorable outcome of a woman with immune thrombocytopenia.
Keywords:
thrombocytopenia,
pregnancy,
splenectomy
Тромбоцитопения - это снижение числа тромбоцитов в периферической крови до <150 тыс./мл в отсутствие других отклонений при подсчете элементов у больных без клинических проявлений других заболеваний, способных вызвать тромбоцитопению (ВИЧ-инфекция, системные заболевания, лимфолей-козы, миелодиспластические заболевания, лечение некоторыми препаратами, наследственная тромбоци-топения). По степени тяжести тромбоцитопению разделяют на легкую (при количестве тромбоцитов от >100 до <150 тыс./мл), среднетяжелую (от >50 до <100 тыс./мл) и тяжелую (<50 тыс./мл) [1, 3, 27].
Причинами развития тромбоцитопении являются повышенное разрушение или потребление тромбоцитов, а также недостаточное образование последних. Тром-боцитопении могут быть наследственными (связанными с изменениями функциональных свойств тромбоцитов) и приобретенными: иммунными или в результате воздействия различных повреждающих факторов [1]. Наиболее часто диагностируют идиопатическую тромбоцитопени-ческую пурпуру (ИТП), на долю которой приходится до 90% всех тромбоцитопений [4, 8].
Тромбоцитопения может осложнять течение от 5 до 10% беременностей, при этом около 75% впервые выявленных случаев тромбоцитопении непосредственно связаны с беременностью [7, 16].
Основными причинами тромбоцитопении во время беременности являются гестационная тромбоцитопения, гипертензия, вызванная беременностью, НЕ1_1_Р-синдром, инфицирование ВИЧ, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, антифосфолипидный синдром, системные заболевания, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ДВС-синдром, гемолитико-уремический синдром, наследственная тромбоцитопения, дефицит фолатов, первичная дисфункция костного мозга [7, 15].
При выявлении любой тромбоцитопении, особенно ниже 80,0х109/л, у беременной требуется проведение обследования как при подозрении на ИТП [16].
ИТП - аутоиммунное заболевание, при котором вырабатываются антитела класса ^ к собственным мембранным гликопротеинам тромбоцитов. Для ИТП характерна деструкция тромбоцитов, происходящая в ретикулоэндотелиальной системе, преимущественно в селезенке, в результате распад тромбоцитов превалирует над их продукцией [27].
Первое описание «пятнистой геморрагической болезни» (morbus maculosus haemorrhagicus) было сделано ганноверским врачом P. Werlhof в 1735 г. (болезнь Верльгофа), в конце XIX в. заболевание было выделено как самостоятельная нозологическая форма. В 2008 г. Международным консенсусом по диагностике и лечению ИТП болезнь Верльгофа предложено называть первичной иммуннойтромбоцитопенией [11].
Ежегодная выявляемость ИТП составляет около 2 случаев на 100 тыс. взрослых [2]. Однако предполагаемый уровень заболеваемости ИТП, особенно у детей, трудно определить, так как не все пациенты обращаются за медицинской помощью и обследуются. Распространенность колеблется от 4,5 до 20 случаев на 100 тыс. населения. Мужчины болеют в 5-6 раз реже женщин. Чаще заболевают лица в возрасте от 20 до 40 лет - 54% больных, от 40 до 60 лет - 30% и совсем редко моложе 20 и старше 70 лет (5 и 11% соответственно). Триггерными факторами ИТП могут быть инфекции (чаще вирусные) - у 59%, беременность - у 19%, стресс - у 15%, хирургические манипуляции - у 4%, физическая нагрузка - у 2%, прививки -у 1% больных [13].
Этиология ИТП до конца не изучена, но среди конкретных механизмов болезни доказано влияние иммунных нарушений на Т-клеточном уровне и в продукции цитокинов, которые принимают участие в активации и дифференци-ровке В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. Последнее ведет к гиперпродукции аутоантител, направленных против гликопротеинов поверхностей тромбоцитов и вызывающих их повреждение. Это приводит к высвобождению новых антигенов, к которым формируются антитела с образованием иммунных комплексов, и образуется порочный круг. К сожалению, современные методы определения антитромбоцитарных аутоантител имму-ноферментными или иммунофлюоресцентными методами весьма трудоемки (в том числе из-за малого количества тромбоцитов) и информативны лишь 60-80% случаев.
Клинически проявления болезни зависят от степени тромбоцитопении. В основном это спонтанный или посттравматический кожный геморрагический синдром (единичная или генерализованная петехиальная сыпь и экхимозы), петехии и экхимозы на слизистых, носовые и десневые кровотечения, мено- и метроррагии, реже -желудочно-кишечные кровотечения и гематурия [22, 23].
Диагноз ИТП до сих пор является диагнозом исключения. Критерии диагностики: изолированная тромбоци-топения <100,0х109/л в двух анализах крови, визуальная оценка количества и морфологии тромбоцитов, повышенное или нормальное количество мегакариоцитов в миело-грамме, нормальные размеры селезенки, исключение других патологических состояний, вызывающих тромбоцитопению, антитромбоцитарные антитела в высоком титре [24]. Основными методами при диагностике являются: ■ сбор анамнеза: установление факторов, предшествующих развитию тромбоцитопении (инфекция, вакцинация, стресс, прием лекарственных препаратов), длительность кровотечений после хирургических вмешательств, тромбозы в течение жизни,
наличие сердечно-сосудистой патологии или других заболеваний, сопровождающихся тромбоцитопенией;
■ семейный анамнез: кровоточивость, тромбоцито-пения, тромбозы и болезни системы кроветворения у родственников;
■ физикальное обследование: интоксикация, лихорадка, гепато- и спленомегалия, увеличение лимфоузлов, соматическая патология [4, 21, 25];
■ лабораторные методы исследования:
1. Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов (в том числе по Фонио) и ретикулоцитов. Также обращают внимание на размер клеток и агрегаты тромбоцитов. При ИТП имеется только изолированная тромбоцитопения.
2. Биохимический анализ крови с определением всех основных параметров.
3. Цитологическое исследование костного мозга для исключения тромбоцитопении при миелопролифератив-ных заболеваниях. Проведение трепанобиопсии костного мозга показано при рецидивирующих и резистентных формах ИТП.
4. Проведение ПЦР-диагностики, а также диагностический мониторинг вирусов семейства простого герпеса, ВИЧ.
5. Диагностика Helicobacter pylori с помощью дыхательного теста или определения антигенов H. pylori в кале у больных с отягощенным язвенным анамнезом и/или клиническими проявлениями язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
6. Гемостазиограмма: активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое и тромбино-вое время, фибриноген, антитромбин III, фибринолитиче-ская активность, агрегация тромбоцитов с аденозиндифо-сатом, ристомицином и адреналином, скорость агрегации тромбоцитов, активность фактора XIII, растворимые комплексы фибрин-мономера, активность протеина С).
7. Молекулярно-генетические исследования (врожденные тромбофилии).
8. Ультразвуковые исследования (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенография органов грудной клетки.
9. Определение специфических антител к гликопро-теинам тромбоцитов: высокий титр подтверждает иммунный генез тромбоцитопении, но не является абсолютно информативным методом [12].
10. Антифосфолипидные антитела, оценка функции щитовидной железы, антинуклеарные антитела, антитела к нативной (двуспиральной) ДНК (для исключения системной красной волчанки).
Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, по характеру и выраженности геморрагического синдрома выделяют:
0 степень - отсутствие геморрагического синдрома;
1 степень - петехии и экхимозы (единичные);
II степень - незначительная потеря крови (мелена, гематурия, кровохарканье);
III степень - выраженная потеря крови (кровотечение, требующее переливания крови или кровезаменителей);
IV степень - тяжелая кровопотеря (кровоизлияния в головной мозг и сетчатку глаза, кровотечения, заканчивающиеся летальным исходом).
В клинической практике выделяются 3 формы [1, 5]:
■ легкая форма, протекающая почти без геморрагических проявлений или с периодическим синдромом (на коже), при которой количество тромбоцитов не снижается до <50,0х109/л, но периодически держится в диапазоне 100,0х109/л;
■ среднетяжелая форма, при которой 1 раз в 1-2 года наступает выраженная тромбоцитопения (20,0-30,0х109/л) с геморрагическим синдромом, иногда носовыми, десневыми и маточными кровотечениями, купирующимися общепринятыми методами терапии, которые проводят только во время обострения;
■ тяжелая форма, характеризующаяся практически непрерывно рецидивирующим течением на фоне различных видов терапии, развитием резистентности к терапевтическим и хирургическому методам лечения, превалированием побочного действия лечебных средств над их клинической результативностью, количеством тромбоцитов <10,0-20,0х109/л, лишь иногда, кратковременно - >50,0х109/л.
Основная цель терапии ИТП - достижение безопасного (купирующего геморрагический синдром) уровня тромбоцитов, а не коррекция числа тромбоцитов до нормальных показателей. Безопасным считается уровень тромбоцитов 30-50,0х109/л, что обеспечивает нормальное существование больного без спонтанной кровоточивости и не снижает качества жизни [3, 5].
Терапия больных с ИТП должна быть основана на индивидуальном подходе, который должен быть обусловлен не только уровнем тромбоцитов, но и выраженностью геморрагического синдрома, осложнениями от ранее проводимого лечения, планируемыми хирургическими вмешательствами.
Количество тромбоцитов 100,0х109/л полностью обеспечивает гемостаз и позволяет проводить оперативные вмешательства и родоразрешение без риска развития кровотечений. Критическим является содержание тромбоцитов <10,0х109/л. Безопасным считается уровень тромбоцитов >30-50х109/л, что обеспечивает нормальное существование пациента без геморрагического синдрома.
Показаниями к назначению лечения при впервые диагностированной ИТП являются геморрагический синдром и тромбоцитопения <30,0-50,0х109/л. Терапией первой линии являются [2, 3, 26]:
1. Глюкокортикостероиды (ГКС):
■ преднизолон в дозе 1 мг/кг массы тела внутрь в течение 2-4 нед. После купирования геморрагического синдрома и повышения количества тромбоцитов >50,0х109/л начинают постепенное снижение дозы препарата, далее назначается поддерживающая терапия малыми дозами (10-15 мг/сут), затем через день длительностью до 8 мес;
■ метилпреднизолон (в таблетках по 4 мг), дексаме-тазон (в таблетках по 0,5 мг) назначают в полном количественном соответствии таблеток при терапии преднизолоном.
2. Внутривенное введение высоких доз поливалентного иммуноглобулина, что обеспечивает более быстрое повышение количества тромбоцитов по сравнению ГКС. Гемостатический эффект наступает на 1-2-й день после введения. Курсовая доза препарата составляет 2 г на 1 кг массы тела. Разовая доза на 2-дневный курс: 1 г на 1 кг массы тела. Разовая доза на 5-дневный курс: 400 мг на 1 кг массы тела.
Терапией второй линии является спленэктомия, показаниями при впервые диагностированной ИТП: резистентность к терапии ГКС, непереносимость и противопоказания к лечению препаратами первой линии, необходимость получения быстрого эффекта в ургент-ных ситуациях при массивных кровотечениях (маточные, желудочно-кишечные, угроза кровоизлияния в мозг) и при тяжелых некупируемых обострениях ИТП у беременных женщин в 1-11 триместрах беременности [9].
Кроме того, при персистирующей и хронической ИТП в качестве терапии второй и третьей линии возможно применение ромиплостима, ритуксимаба, азатиоприна, циклофосфана и др. [18, 20]. Рефрактерность ИТП определяется неспособностью сохранения долгосрочного клинического эффекта после спленэктомии и не может быть диагностирована до нее. Рефрактерная ИТП характеризуется тяжелым течением и постоянной потребностью в специфической терапии [10].
Планирование беременности - одно из важнейших условий ее благополучного течения при ИТП. Начало беременности должно проходить в состоянии клинической компенсации, т.е. при отсутствии геморрагического синдрома и количестве тромбоцитов выше критического уровня (50,0х109/л) [13, 16, 17].
Женщинами с тяжелой, резистентной формой ИТП необходимо пройти адекватный курс терапии до беременности и планировать ее наступление на период ремиссии или клинико-гематологической компенсации заболевания. При тяжелых и рефрактерных формах ИТП беременность сопряжена с повышенным риском для матери и ребенка, о чем следует предупреждать пациентов. У беременных с ИТП в 2-3 раза возрастает частота развития таких осложнений, как угроза прерывания беременности в I и во II триместрах, самопроизвольные выкидыши, угроза преждевременных родов, ранний токсикоз и преэклампсия, при этом частота развития акушерских кровотечений обычно небольшая, однако она является основным жизнеугрожающим состоянием во время родов и в послеродовом периоде [11, 19].
При ИТП ретикулоэндотелиальная система матери разрушает комплексы тромбоциты-антитромбоцитарные антитела, и антитромбоцитарные антитела проникают через плаценту. Неонатальная иммунная тромбоцитопе-ния возникает в результате материнской иммунизации фетальными специфическими антигенами тромбоцитов. Тромбоцитопения у новорожденного отмечена у 20-30% детей, родившихся у женщин с ИТП. Тромбоцитопения чаще развивается у детей, родившихся у матерей с тяжелой формой ИТП, и чаще встречается среди маловесных детей. Число тромбоцитов у плода или новорожденного
не коррелирует с числом тромбоцитов у матери, уровнем антител или проведением у матери спленэктомии. Во время родов должны быть исключены мероприятия, увеличивающие риск геморрагических осложнений у плода (вакуум-экстракция и использование акушерских щипцов) [20, 24].
Следует помнить, что все беременные с ИТП должны совместно наблюдаться у акушера-гинеколога и гематолога, а перед родоразрешением - и анестезиолога.
При тромбоцитопении <80,0х109/л, особенно в III триместре беременности, необходим еженедельный контроль общего анализа крови. Цель назначения терапии -повышение количества тромбоцитов до минимального уровня, обеспечивающего безопасность вынашивания и родоразрешения. В течение первых двух триметров беременности показаниями к назначению терапии являются геморрагический синдром различной степени выраженности; количество тромбоцитов <20-30,0х109/л. Нет необходимости назначать специфическую терапию беременным при уровне тромбоцитов >50,0х109/л и отсутствии геморрагического синдрома. Основные препараты, применяемые для терапии беременных, те же, что и у женщин без беременности [6, 7, 9]. Это ГКС (преднизо-лон в меньших дозах, чем вне беременности), препараты человеческого иммуноглобулина, их сочетание, спленэк-томию проводят крайне редко. Ритуксимаб, циклоспорин и др. нецелесообразны из-за отсроченности их эффекта и отсутствия доказательств об их безопасности для плода. Препаратами первой линии у женщин с впервые диагностированной ИТП и рецидивах являются внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) и ГКС [5, 14]. ВВИГ вводят в однократной дозе 400 мг/кг массы тела. Суммарная доза определяется непосредственным эффектом, количество процедур варьирует от 2 до 5. При отсутствии эффекта на максимальной курсовой дозе ВВИГ, составляющей 2 г/кг массы тела, можно проводить спленэктомию трансторакальным доступом [19, 28]. Лечение ГКС направлено на купирование геморрагического синдрома и минимальное повышение тромбоцитов до безопасной концентрации >30,0х109/л в дозе 0,5 мг/кг или в малых дозах 10-30 мг преднизолона в сутки внутрь. Время развития ответа обычно варьирует от 3 до 7 дней. Перед родами возможно более выраженное снижение количества тромбоцитов, в связи с этим постепенное снижение дозы и отмена препарата рекомендованы только после родоразрешения под контролем количества тромбоцитов [26]. У беременных с тяжелой тромбоцитопенией (<10х109/л) и/или геморрагическим синдромом в комплекс терапии должен быть включен препарат человеческого иммуноглобулина в дозе 0,4-1 г/кг внутривенно. При этом продолжительность эффекта от введения не превышает 3 нед, и может потребоваться повторное введение для предотвращения геморрагических осложнений и достижения адекватного количества тромбоцитов к моменту родов. При увеличении кровопотери в родах или ближайшем послеродовом периоде в 1,5 раза больше физиологической и при отсроченных кровотечениях показано введение свежезамороженной плазмы в объеме >1000 мл. Кроме того, возможно
использование трансфузии тромбоконцентрата в комбинации с пульс-терапией метилпреднизолоном до 1 г/сут в течение 3 дней и введение иммуноглобулина [7, 9, 26].
Метод родоразрешения определяется только акушерскими показаниями, при этом для родоразрешения с минимальной кровопотерей необходима концентрация тромбоцитов >50,0х109/л. Обезболивание при помощи регионарных методов возможно при концентрации тромбоцитов >80,0х109/л [16].
При тяжелом течении заболевания необходим комплексный подход к терапии: плановое оперативное родо-разрешение в условиях трансфузиологической поддержки с симультанной спленэктомией [19, 28, 29]. Приводим наш опыт ведения беременной с тяжелой формой ИТП.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Пациентка, 38лет, поступила с диагнозом «Беременность 32-33 нед; поперечное положение плода; рубец на матке после операции кесарева сечения в 1999 и 2000 гг. Иммунная тромбоцитопения. Предлежание петель пуповины (УЗИ). Врожденный порок развития плода - аге-незия мозолистого тела, внутренняя гидроцефалия. Тромбофилические мутации (склонность к гиперфибри-ногенемии, обусловленная полиморфизмом гена фибриногена). Склонность к снижению фибринолитической активности крови, обусловленная генотипом PAI1 4G/4G. Дефект гена тромбоцитарного рецептора к коллагену. Дефект гена MTFHR. Гестационный сахарный диабет. Варикозное расширение вен нижних конечностей».
Из анамнеза известно, что диагноз иммунной тромбоцитопении установлен с 2007 г., при этом до 2010 г. пациентка получала лечение преднизолоном 1 мг/кг, после чего отмечалась стойкая ремиссия. Данная беременность, VII, наступила самостоятельно.
Предыдущие беременности: I (1992 г.) закончилась своевременными родами, родился мальчик массой 3800 г, послеродовый период осложнился эндометритом, трижды проводилось выскабливание стенок полости матки, после третьего выскабливания открылось кровотечение, потребовавшее переливания 1 дозы эритроцитарной массы. С 1993 г. был поставлен диагноз синдрома Ашермана, проводилась гистероскопия. II беременность (1996 г.) закончилась самопроизвольным выкидышем на сроке беременности 7-8 нед; III беременность (1999 г.) - экстренное кесарево сечение при сроке гестации 30 нед по поводу преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, была извлечена девочка массой 1700 г, которая умерла через 16 ч. При кесаревом сечении проводилось переливание 1 дозы плазмы. IV беременность (2000 г.) также закончилась экстренным кесаревым сечением при сроке беременности 34 нед по поводу преждевременной отслойки плаценты. Была извлечена девочка массой 2000 г, здорова. Через 1 мес после оперативных родов был поставлен диагноз гематометры, проводилось выскабливание стенок полости матки, во время которого потребовалось переливание 1 дозы плазмы. V-VI бере-
менности (2003, 2009 гг.) - неразвивающиеся беременности 6-7 нед - выскабливание стенок полости матки, без особенностей.
Данная беременность протекала в I триместре с угрозой прерывания, пациентка находилась на стационарном лечении, во II триместре - с анемией, по поводу чего получала препараты железа, до 28 нед терапии ГКС не получала, у гематолога не наблюдалась. Была госпитализирована при сроке беременности 28 нед в связи с угрожающими преждевременными родами, проводилось клинико-лабораторное обследование, начата терапия, направленная на пролонгирование беременности. Установлен диагноз гестационного сахарного диабета, начата инсулинотерапия. Неоднократно консультирована гематологом, был назначен преднизолон в дозе 40 мг/сут. Минимальный уровень тромбоцитов составлял 20х109/л.
Через 7 дней стационарного наблюдения развилась регулярная родовая деятельность. Уровень тромбоцитов составлял 1х109/л. Учитывая развитие регулярной родовой деятельности у повторнородящей с рубцом на матке после двух предыдущих операций кесарева сечения, предлежа-ние петель пуповины, отягощенный соматический анамнез, выполнено кесарево сечение в условиях реинфузии ауто-эритроцитов. Принимая во внимание хроническое течение иммунной тромбоцитопении и рефрактерность к терапии преднизолоном, было решено произвести симультанную лапароскопическую спленэктомию. Был извлечен жи-
вой недоношенный мальчик массой 2740 г, длиной 44 см. Оценка состояния по шкале Апгар 6/7 баллов. Общая кро-вопотеря составила 1200 мл, проведена реинфузия ауто-эритроцитов 300 мл с гематокритом 55%.
В послеоперационном периоде проводилась антибактериальная, утеротоническая терапия, пациентка наблюдалась гематологом, был назначен преднизолон в дозе 40 мг, на 2-е сутки после родоразрешения вводился солу-медрол в дозе 125 мг. На 10-е сутки пациентка была выписана домой после нормализации уровня тромбоцитов, ребенок был выписан на 16-е сутки.
Таким образом, данный опыт свидетельствует о необходимости преконцепционного консультирования для подтверждения состояния ремиссии, а также проведения подготовки с целью создания условий для вступления в беременность в благоприятной для вынашивания и родов ситуации. Беременность у женщин с ИТП может сопровождаться высоким риском возникновения осложнений, поэтому с ранних сроков пациентки должны быть под наблюдением специалистов лечебных учреждений высшего уровня. У подавляющего большинства течение заболевания во время беременности носит доброкачественный характер, однако иногда заболевание может приобретать тяжелое течение с рефрактерностью к терапии. Соблюдение алгоритма наблюдения за течением гестационного процесса способствует достижению благоприятного исхода беременности.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва: Тютюнник Виктор Леонидович - доктор медицинских наук, заведующий акушерским физиологическим отделением Кан Наталья Енкыновна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, руководитель акушерского обсервационного отделения E-mail: [email protected]
Чупрынин Владимир Дмитриевич - кандидат медицинских наук, заведующий хирургическим отделением E-mail: [email protected]
Михайлова Ольга Игоревна - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог акушерского отделения Виноградова Мария Алексеевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, врач-гематолог, транс-фузиолог отделения гравитационной хирургии крови E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА_
1. Ковалева Л.Г., Пустовая Е.И., Сафонова Т.И. Идиопати-ческая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) взрослых. Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) взрослых. Болезнь Верльгофа. М. : Нью Мун, 2014. [Kovaleva L.G., Pustovaya E.I., Safonova T.I. Idiopathic Trombocytopenic Purpura (ITP) in adults. Primary immune thrombocytopenia (ITP) in adults. Verlgof's Disease. Moscow: Nye Mun; 2014]. (in Russian)
2. Ковалева Л.Г., Сафонова Т.И., Пустовая Е.И., Колосова Е.Н. и др. Клинико-статистические данные и оценка различных методов терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры // Тер. арх. 2011. № 4. С. 60-65. [Kovaleva L.G., Safonova T.I., Pustovaya E.I., Kolosova E.N., Ryadnenko A.A. Clinical and statistic data and assessment of various
methods of therapy of idiopathic trombocytopenic purpura. Terapevticheskiy arkhiv. 2011; 4: 60--5]. (in Russian) 3. Лисуков И.А., Масчан А.А., Шамардина А.В., Чагоро-ва Т.В. и др. Иммунная тромбоцитопения: клинические проявления и ответ на терапию. Промежуточный анализ данных Российского регистра пациентов с первичной иммунной тробоцитопенией и обзор литературы // Онкогематология. 2013. № 2. С. 61-69. [Lisukov I.A., Maschan A.A., Shamardina A.V., Chagorova T.V., Davydkin I.L., Sycheva T.M., et al. Immune thrombocytopenia: clinical manifestations and response to therapy. Intermediate analysis of data of the Russian register of patients with primary immune thrombocytopenia and review of literature. Oncogematologiya. 2013; 2: 61--9]. (in Russian)
4. Мазуров А.В. Лабораторная диагностика иммунных тромбоцитопений // Физиология и патология тромбоцитов / под ред. А.В. Мазурова. М. : Литтерра, 2011. С. 220-222. [Mazurov A.V. Laboratory diagnostic of immune thrombocytopenias. In: Mazurov A.V., ed. Physiology and patology of platelets. Moscow: Litterra; 2011: 220--2]. (in Russian)
5. Масчан А.А., Румянцев А.Г., Ковалева Л.Г., Афанасьев Б.В. и др. Рекомендации Российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тробоцитопенией // Онкогематология. 2010. № 3. С. 36-45. [Maschan A.A., Rumyantsev A.G., Kovaleva L.G., Afanasiev B.V., Pospelova T.I., Zaritskiy A.Yu., et al. Recommendations of the Russian council of experts in diagnostics and treatment of patients with primary immune throbocytopenia. Oncogematologiya. 2010; 3: 36--45]. (in Russian)
6. Масчан А.А., Румянцев А.Г. Стимуляция продукции тромбоцитов: новый подход к лечению хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры // Онкогематология. 2009. № 1. С. 51-56. [Maschan A.A., Rumyantsev
A.G. Stimulation of platelet production: the new treatment approach to chronic immune thrombocytopenic purpura. Oncogematologiya. 2009; 1: 51--6]. (in Russian)
7. Петрухин В.А., Мареева М.Ю., Ковалева Л.Г., Мравян С.Р. Тромбоцитопении у беременных // Рос. вестн. акуш.-гин. 2011. Т. 11, № 2. С. 20-26. [V. A. Petruhin, M. Ju. Mareeva, L. G. Kovaleva, S. R. Mravjan. Trombocitopenii u beremennyh. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2011;11(2): 20-26]
8. Aledort L.M., Hayward C.P., Chen M.G., Nichol J.L. et al.; ITP Study Group. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and circulating antithrombopoietin antibodies // Am. J. Hematol. 2004. Vol. 76, N 3. P. 205-213.
9. Arnold D.M., Nazi I., Kelton J.G. New treatments for idiopathic thrombocytopenic purpura: rethinking old hypotheses // Expert Opin. Investig. Drugs. 2009. Vol. 18, N 6. P. 805-819.
10. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B. Multiagent induction and maintenance therapy for patients with refractory immune thrombocytopenic purpura (ITP) // Blood. 2007. Vol. 110, N 10. P. 3526-3531.
11. Cohen Y.C., Djulbegovic B., Shamai-Lubovitz O., Mozes
B. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet counts // Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160, N 11. P. 1630-1638.
12. Davoren A., Bussel J., Curtis B.R., Moghaddam M. et al. Prospеctive evaluation of a new platelet glycoprotein (GP)-specific assay (PakAuto) in the diagnosis of autoimmune thrombocytopenia (AITP) // Am. J. Hematol. 2005. Vol. 78, N 3. P. 193-197.
13. Fogarty P. Chronic ITP in adults: epidemiology and clinical presentation // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2009. Vol. 23, N 6. P. 1213-1221. doi: 10.1016/j.hoc.2009.08.004.
14. Gernsheimer T., McCrae K.R. Immune thrombocytopenic purpura in pregnancy // Curr. Opin. Hematol. 2007. Vol. 14, N 5. P. 574-580.
15. Gernsheimer T. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: mechanisms of pathogenesis // Oncologist. 2009. Vol. 14, N 10. P. 12-21.
16. Gernsheimer T., McCrae K.R. Immune thrombocytopenic purpura in pregnancy // Curr. Opin. Hematol. 2007. Vol. 14, N 5. P. 574-580.
17. Jiang Y., Mcintosh J.J., Reese J.A., Deford C.C. et al. Pregnancy outcomes following recovery from acquired thrombotic thrombocytopenic purpura // Blood. 2014 . Vol. 123, N 11. P. 1674-1680.
18. Keating G.M. Romiplostim. A review of its use in immune thrombocytopenia // Drugs. 2012. Vol. 72, N 3. P. 415-435.
19. Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications // Blood. 2004. Vol. 104, N 9. P. 2623-2634.
20. Kutuk M.S., Croisille L., Gorkem S.B., Yilmaz E. et al. Fetal intracranial hemorrhage related to maternal autoimmune thrombocytopenic purpura // Childs Nerv. Syst. 2014. Vol. 30, N 12. P. 2147-2150.
21. Lakshman S., Cuker A. Contemporary management of primary immune thrombocytopenia in adults // J. Thromb. Haemost. 2012. Vol. 10, N 10. P. 1988-1998. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04876.x.
22. Liebman H. Other immune thrombocytopenias // Semin. Hematol. 2007. Vol. 44, N 4. Suppl. 5. P. 24-34. doi: 10.1053/j.seminhematol.2007.11.004.
23. Liebman H.A., Stasi R. Secondary immune thrombocytopenic purpura // Curr. Opin. Haematol. 2007. Vol. 14, N 5. P. 557573. doi: 10.1097/MOH.0b013e3282ab9904.
24. Neunert C., Lim W., Crowther M., Cohen A. et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia // Blood. 2011. Vol. 117, N 16. P. 4190-4207.
25. Provan D., Stasi R., Newland A.S., Blanchette V.S. et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia // Blood. 2010. Vol. 115, N 2. P. 168-186. doi: 10.1182/ blood-2009-06-225565.
26. Stasi R., Brunetti M., Pagano A., Stipa E. et al. Pulsed intravenous high-dose dexamethasone in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura // Blood Cells Mol. Dis. 2000. Vol. 26, N 6. P. 582-586.
27. Thota S., Kistangari G., Daw H., Spiro T. Immune thrombocytopenia in adults: an update // Cleve. Clin. J. Med. 2012. Vol. 79, N 9. P. 641-650.
28. Vianelli N., Galli M., de Vivo A., Intermesoli T. et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases // Haematologica. 2005. Vol. 90, N 1. P. 72-77.
29. Yang R., Han Z.C. Pathogenesis and management of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: an update // Int. J. Hematol. 2000. Vol. 71, N 1. P. 18-24.
