CC BY
26УДК 547.541.3
Дурна Бабек гызы Агамалиева1, Вафа Гидаят гызы Бабаева2
1 Институт нефтехимических процессов Министерства науки и образования Азербайджана, Баку, Азербайджан
Автор, ответственный за переписку: Дурна Бабек гызы Агамалиева, [email protected]
ИМИДАЗОЛЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИФУНГАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Аннотация. Имидазолы и их производные нашли широкое применение в фармацевтической химии в качестве исходных компонентов для синтеза целого ряда лекарственных препаратов. Среди таких фармакологических препаратов особую группу составляют противогрибковые лекарственные средства. В работе показаны результаты исследований в области изучения антифунгальных свойств имидазолов и их производных
Ключевые слова: имидазолы, антифунгальные препараты, противогрибковые свойства, эконазол, миконазол
1 2 Durna B. Agamaliyeva , Vafa H. Babayeva
12 Institute of Petrochemical Processes of Ministry of Science and Education of Azerbaijan Republic, Baku, Azerbaijan
Correspondent author: Vafa H. Babayeva, [email protected]
BIOLOGICAL ACTIVITY OF IMIDAZOLES AND THEIR DERIVATIVES
Abstract. Heterocyclic compounds are key compounds in the synthesis of a number of drugs. Among such derivatives containing a heteroatom, imidazoles and their derivatives should be especially highlighted. Compounds of the imidazole group are highly bioactive and are widely used in pharmacochemistry and the pharmaceutical industry. This work examines and provides a scientific basis for the biological activity of imidazoles and their derivatives
Keywords: biological activity, antibacterial properties, imidazoles, drugs, gram-positive bacteria
Имидазолы вместе с триазолами составляют подгруппу азоловых противогрибковых препаратов, которые действуют путем ингибирования цитохрома Р450-зависимого фермента, ланостерол-14-а-деметилазы [1]. Помимо своего основного применения, если говорить о дополнительной противораковой функции, среди имидазолов на первый план вышли клотримазол, эконазол и кетоконазол. На основании полученных к настоящему времени результатов, несмотря на различные эффекты, нарушение гликолитического пути, блокирование притока Ca2+ и неспецифическое ингибирование ферментов CYP450 можно рассматривать как основные факторы, ответственные за противоопухолевую активность упомянутых препаратов. соответственно. Учитывая преимущества повторного использования лекарств с известной фармакологией по сравнению с исследованиями по разработке новых лекарств, требующими труда, времени и затрат, чрезвычайно важно и ценно продолжение выяснения различных механизмов действия этих противогрибковых препаратов на раковые клетки и извлечения из них пользы, особенно для повышения эффективность лекарств. В этом обзоре подробно обсуждались механизмы действия имидазольных противогрибковых препаратов на раковые клетки и, следовательно, их
потенциал для использования в лечении рака отдельно или в сочетании с традиционными терапевтическими средствами.
Так, в работе [2] эконазол был испытан в качестве антифунгального препарата в отношении различных патогенных грибов.
эконазол
Показано, что эконазол обладает более высокой активностью по сравнению с фунгизоном, часто используемым противогрибковым препаратом в медицинской практике.
Отмечается [3], что шесть противогрибковых соединений, производных имидазола, влияют на несколько аспектов развития Candida albicans, оказывая лишь относительно небольшую степень ингибирования скорости роста, измеряемой с точки зрения концентрации АТФ, тогда как амфотерицин B и 5-фторцитозин влияют на морфологию только тогда, когда они также существенно ингибируют рост грибов. ставка. При концентрации 10-8 М все протестированные азолы ингибировали образование ветвей C. albicans. В концентрациях 10-7 М и выше клотримазол и миконазол сильно подавляли появление новых выростов гиф из родительских дрожжевых клеток, тогда как ICI 153066 и итраконазол мало влияли на это явление, а кетоконазол и тиоконазол оказывали промежуточное действие. При самых высоких протестированных концентрациях (10-5 М) развитие гиф в конечном итоге останавливалось под действием азольных соединений, и гриб рос преимущественно в форме почкующихся дрожжевых клеток; однако ни один из азольных противогрибковых препаратов не предотвратил первоначальное появление очевидно нормальной зародышевой трубки. Противогрибковые препараты оказывали свое морфологическое действие только тогда, когда они присутствовали в культуральной среде: удаление соединений после воздействия ими на C. albicans приводило к возвращению к нормальному росту.
Синтезированы новые производные бис-имидазола и определена их противогрибковая и антимикобактериальная активность [4]. Почти все соединения продемонстрировали активность от умеренной до хорошей против двух клинических изолятов Candida albicans 3038 и Candida glabrata 123. Те же соединения показали интересную уничтожающую активность против эталонного штамма Mycobacterium Tuberculosis H 37 Rv. Процедуры стыковки в сочетании с молекулярно-динамическим моделированием в рамках теории MM/PBSA были применены для прогнозирования режима связывания всех соединений в кармане связывания 14а-стеролдеметилазы цитохрома P450 (14DM) C. Albicans. Результаты, полученные in silico, показали, что активные соединения могут взаимодействовать в активном центре белка и что значения их свободной энергии связывания согласуются с соответствующими экспериментальными значениями активности.
Серия бензимидазольного типа флуконазолов синтезирована и охарактеризована с помощью спектров ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ИК, МС [5]. Антимикробная активность всех синтезированных соединений подтверждена в условиях in vitro с использованием метода двукратных серийных разведений. Соединение, названное 3,5-
бис(трифторметил)фенилбензимидазолами, продемонстрировало сравнимую и даже более сильную противогрибковую эффективность по сравнению с препаратами сравнения, такими как хлоромицин, норфлоксацин и флуконазол. Авторами получено 27 аналогов бензимидазола. В этой работе авторы попытались качественно соотнести противогрибковую активность ряда бензимидазолов с точки зрения их вычисленных глобальных квантово-
механических дескрипторов на основе ДПФ. Эффекты замен на экспериментальную активность полученных соединений объясняются с использованием глобальных дескрипторов. Локальные дескрипторы использовались для обозначения сайт-селективности и механистических путей биоактивных молекул. Наконец, модели QSAR были получены с помощью k ближайших соседей и подходов генетического программирования (GP).
Грибковые инфекции вызывают тяжелые и опасные для жизни осложнения, особенно у людей с ослабленным иммунитетом. Противогрибковые средства, воздействующие на клеточные механизмы и клеточные мембраны, включая азолы, используются в клинической практике для лечения местных и системных грибковых инфекций. Однако постоянное воздействие клинически используемых противогрибковых препаратов при лечении грибковых инфекций приводит к развитию множественной лекарственной устойчивости за счет адаптации различных видов внутренних и внешних механизмов. Уникальный химический состав мембран грибов представляет собой привлекательную цель для открытия противогрибковых препаратов, поскольку грибковым клеткам трудно модифицировать мембранные мишени для возникновения устойчивости к лекарствам [6]. В этой работе авторы обсудили доступные противогрибковые препараты с подробным механизмом их действия и описали различные механизмы противогрибковой резистентности. Они также сделали упор на исследованиях взаимосвязи структура-активность противогрибковых агентов, нацеленных на мембраны, и классифицировали противогрибковые агенты на основе их основного каркаса с подробными фармакологическими свойствами.
Имидазолы являются одним из наиболее перспективных и активно разрабатываемых направлений современной противогрибковой химиотерапии, обладающим широким спектром и высокой активностью [7]. Они имеют относительно простое молекулярное ядро, поддающееся множеству структурных модификаций. Эти агенты обладают рядом полезных свойств, таких как отличная биодоступность, хорошая проницаемость тканей, а также относительно низкая частота побочных и токсических эффектов. Они оказались эффективными при лечении различных инфекционных заболеваний. Эта статья представляет собой попытку рассмотреть терапевтический потенциал имидазолов как противогрибковых средств с обновленными сведениями об их разработке.
В последние годы использование противогрибковых препаратов в медицине возросло, особенно с появлением эпидемии СПИДа [8]. Усилия были сосредоточены на разработке новых, менее токсичных и более эффективных противогрибковых препаратов с новым механизмом действия. Целью данного исследования был синтез некоторых новых производных бензимидазола, бензотриазола и аминотиазола и оценка их активности против некоторых видов Candida, Aspergillus и дерматофитов. Целевые соединения были синтезированы реакцией бензимидазола и бензотриазола с бромалканами, а также реакцией амидного производного аминотиазола с 2-пиперазино-1-этанолом в эффективном растворителе в присутствии бромида тетраэтиламмунима или триэтиламина в качестве катализатора. Химические структуры всех новых соединений подтверждены спектрофотометрическими методами. Противогрибковую активность новых соединений оценивали методом микроразведения в бульоне, рекомендованным CLSI. Среди исследованных соединений наибольшую противогрибковую активность проявили 1-нонил-Ш-бензо^]имидазол и 1-децил-Ш-бензо^]имидазол. Из исследованных синтетических соединений различных категорий производные бензимидазола продемонстрировали лучшую противогрибковую активность, чем производные бензотриазола, а аналог пиперазина не оказывал значительного противогрибкового действия.
N Н
бензмидазол
Используемые в настоящее время противогрибковые препараты различаются по спектру активности, эффективности, терапевтическому индексу, развитию резистентности и способу применения [9]. Важным фактором полезности соединения является механизм, с помощью которого оно воздействует на структуру и функцию грибковой клетки. Органеллы-мишени установлены для большинства противогрибковых препаратов. Полиены необратимо связываются с клеточными мембранами. Изменение проницаемости этих структур предшествует метаболическим нарушениям и гибели клеток. Гризеофульвин разрушает веретено и цитоплазматические микротрубочки, влияя на деление клеток и рост кончиков гиф. Флуцитозин дезаминируется до 5-фторурацила, который затем фосфорилируется и включается в РНК; синтез белка, следовательно, нарушается. Альтернативным объяснением является механизм действия через ингибирование синтеза ДНК. Производные имидазола ингибируют биосинтез эргостерола - основного стерина в мембранах грибов. Эти агенты также влияют на синтез триглицеридов и фосфолипидов. Изменения активности окислительных и пероксидативных ферментов, приводящие к внутриклеточному накоплению токсичных концентраций перекиси водорода, могут способствовать наблюдаемому разрушению субклеточных органелл и некрозу клеток. Производные имидазола ингибируют трансформацию бластоспор Candida albicans в инвазивную мицелиальную форму. Это ингибирование, вероятно, облегчает задачу защитных клеток хозяина и может быть основным фактором, ведущим к устранению инфекции.
В работе [10] синтезироваты новые антимикобактериальные и противогрибковые препараты, которые действуют путем связывания со стерол-14-альфа-деметилазой (14DM), и охарактеризованы взаимодействием лекарственного средства с белком-мишенью с помощью компьютерного молекулярного моделирования. Сконструированы и синтезированы различные серии производных имидазола и триазола, имеющих азометиновую связь с пиридин-2-карбоксамидразоном. Молекулярно-динамическое моделирование стерина 14DM (оксидазы со смешанными функциями, участвующего в синтезе стерола в эукариотических и прокариотических организмах) в комплексе с новыми производными азола было проведено как для квалификации, так и для количественной оценки взаимодействий белок-лиганд. МИК соединений оценивали с помощью эталонного анализа и с помощью недавно разработанного анализа микроразведения резазурина (MRA). Галогенированные производные показали хорошую активность с МИК-90 1 мг/л против 33 видов Candida. клинических штаммов; большинство соединений также обладали ингибирующей активностью в отношении эталонных и клинических штаммов Mycobacterium Tuberculosis с МИК в диапазоне 4-64 мг/л. Исследования молекулярного моделирования показали, что новые активные соединения могут взаимодействовать в активном центре как грибковой, так и микобактериальной цитохром Р450-зависимой стерол-14-альфа-деметилазы и что рассчитанные значения свободной энергии связывания согласуются с соответствующими значениями МИК. Комбинированный экспериментальный и вычислительный подход может быть полезен при разработке таргетных лекарств, что дает ценную информацию для синтеза и прогнозирования активности ингибиторов второго поколения.
Для борьбы с ростом заболеваемости грибковыми инфекциями, устойчивыми к лекарственным препаратам, разработан и синтезирован ряд производных 2-(замещенных дитиокарбамоил) -N- [4-((Ш-имидазол-1-ил)метил)фенил]ацетамида [11]. Все
синтезированные соединения охарактеризованы спектрами ИК, 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР, МС и элементным анализом. Тесты на противогрибковую активность проводились против четырех различных штаммов грибов. Исследования молекулярного докинга были проведены для изучения механизма действия грибковой ланостерол-14а-деметилазы, цитохрома P450-зависимого фермента. Проведены исследования ADME и установлена связь между активностью и физико-химическими свойствами целевых соединений. Большинство конечных соединений проявляли значительную активность против Candida albicans и Candida krusei со значением МИК 50 12,5 мкг/мл. Результаты анти-Candida активности in vitro, исследования докинга и прогнозирования ADME показали, что ^тезированные соединения
обладают потенциальной анти-Candida- активностью и свидетельствуют о наиболее активном производном (2-пирролидинтиокарбонилтио- N- [4-((1 H -имидазол-1-
ил)метил)фенил]ацетамид^, который может быть дополнительно оптимизирован в качестве ведущего соединения.
В статье [12] используются искусственные нейронные сети (ИНС) для прогнозирования противогрибковых свойств солей четвертичного аммония в
отношении Candida albicans. Противогрибковая активность, выраженная как минимальная ингибирующая концентрация (МПК) роста микроорганизмов, была определена экспериментально методом серийных разведений для серии из 140 новых производных имидазола. Затем были построены трехмерные модели тестируемых соединений и химическая информация была преобразована в полезное число с помощью вычислительной химии. На следующем этапе были разработаны модели нейронных сетей для решения задач регрессии и классификации. Обе модели характеризовались высокой прогностической способностью . Качество регрессионной модели определялось на основе уровня корреляции между теоретически рассчитанной активностью и активностью, определенной экспериментально (R2 = 0,91 для обучающей выборки, R2 = 0,88 для тестовой выборки и R2 = 0,91 для проверки). Модель классификации дифференцировала соединения на активные и неактивные с точностью классификации 91,67% для обучающего набора, 88,57% для тестового набора и 95,24% для проверочного набора. Искусственные нейронные сети — это инструмент прогнозирования с впечатляющими свойствами обучения и возможностями нелинейной обработки информации. ИНС обладает потенциалом сократить время и затраты на открытие новых противомикробных веществ и поддержать исследования в области фармацевтических разработок.
В работе [13] описан простой трехкомпонентный синтез ряда производных 3-[(4,5-дифенил-2-замещенный арил/гетерил)- Ш-имидазол-1 -ил] -Ш-1,2,4-триазол-5-карбоновой кислоты М(1-15). Бензил, ароматические альдегиды и 3-амино-1,2,4-триазол-5-карбоновую кислоту кипятили с обратным холодильником в этаноле, используя нитрат церрик-аммония (CAN) в качестве катализатора, с получением указанных соединений с хорошими выходами. Соединения оценивали на предмет их противогрибковой и антибактериальной активности in vitro. Было обнаружено, что соединения М1, М9 и М15 равносильны против Candida albicans по сравнению с флуконазолом. Соединения М2, М5 и М14 проявили более высокую активность в отношении Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli и Streptococcus pyogenes соответственно по сравнению с ампициллином. Было проведено докинг-исследование вновь синтезированных соединений, и результаты показали хороший режим связывания в активных центрах фермента цитохрома P450 ланостерин-14а-деметилазы C. albicans. Результаты противогрибковой активности in vitro и исследования докинга показали, что синтезированные соединения обладают потенциальной противогрибковой активностью и могут быть в дальнейшем оптимизированы и разработаны в качестве лидирующих соединений.
Возможность применения производных имидазола в качестве антифунгальных препаратов также обсуждалась в работах [14,15].
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Yardimci B.K. Imidazole Antifungals: A Review of Their Action Mechanisms on Cancerous Cells // International Journal of Secondary Metabolite. 2020. Vol. 7. N 3. pp. 139-159.
2. Wyler R., Murbach A., Mohl H. An Imidazole Derivative (Econazole) as an Antifungal Agent in Cell Culture Systems // In vitro. 1979. Vol. 15. N 10. pp. 745-750.
3. Odds F.C., Cockayne A., Hayward J. Effects of imidazole- and triazole-derivative antifungal compounds on the growth and morphological development of Candida albicans hyphae // J. Gen. Microbiol. 1985. Vol. 131. N 10. pp. 2581-2589.
4. Zampieri D., Mamolo G., Luciano V. Synthesis, antifungal and antimycobacterial activities of new bis-imidazole derivatives, and prediction of their binding to P45014DM by molecular docking and MM/PBSA method // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2007. Vol. 15. N 23. pp. 7444-7458.
5. Dhail S., Chakrabort A. Qsar Study of Derivatives for Antifungal Evaluation of Novel Benzimidazole Type of Fluconazole Analogues Invoking Quantum Mechanical Descriptors // Organic and Medicinal Chemistry. 2018. Vol. 7. N 1. pp. 1-7.
6. Mehta D., Saini V., Bajaj A. Recent developments in membrane targeting antifungal agents to mitigate antifungal resistance // RSC Medicinal Chem. 2023. Vol. 14. N 9. Pp. 1603-1628
7. Rani N., Sharma A., Kumar G. Imidazoles as Potential Antifungal Agents: A Review // Mini Reviews in Medicinal Chemistry. 2013. Vol. 13. N 11. pp. 1625-1655.
8. Khabnadideh S., Rexaei Z., Pakshir K. Synthesis and antifungal activity of benzimidazole, benzotriazole and aminothiazole derivatives // Res. Pharm. Sci. 2012. Vol. 7. N 2. Pp. 65-72.
9. Borgers M. Mechanism of action of antifungal drugs, with special reference to the imidazole derivatives // Rev. Infect. Dis. 1980. Vol. 2. N 4. pp. 520-534.
10. Banfi E., Scialino G., Zampieri D. Antifungal and antimycobacterial activity of new imidazole and triazole derivatives. A combined experimental and computational approach // J. Antimicrob. Chemother. 2006. Vol. 58. N 1. pp. 76-84.
11. Altindag F., Saglik B., Cevik U. Novel imidazole derivatives as antifungal agents: Synthesis, biological evaluation, ADME prediction and molecular docking studies // Phosphor, Sulfur, and Silicon and the Related Elements . 2019. Vol. 194. N 9. pp. 887-894.
12. Badura A., Krysinski J., Nowaczyk A. Application of artificial neural networks to the prediction of antifungal activity of imidazole derivatives against Candida albicans // Chemometric and Intelligent Laboratory Systems. 2022. Vol. 222. N 3. pp. 104501-104507.
13. Pratima A., Ghodke M., Kalam F. CAN catalyzed one-pot synthesis and docking study of some novel substituted imidazole coupled 1,2,4-triazole-5-carboxylic acids as antifungal agents // Chinese Chemical Letters. 2015. Vol. 26. N 1. pp. 108-112.
14. Ozkay Y., Osmaniye D., Levent S. Novel Imidazole Derivatives as Antifungal Agents: Synthesis, Biological Evaluation, ADME Prediction and Molecular Docking Studies // Proceedings. 2017. Vol. 1. N 6. pp. 663-667.
15. Galczynska K., Clepluch K., Madej L. Selective cytotoxicity and antifungal properties of copper(II) and cobalt(II) complexes with imidazole-4-acetate anion or 1-allylimidazole // Scientific Reports. 2019. Vol. 9. pp. 9777-9779.
REFERENCES
1. Yardimci B.K. Imidazole Antifungals: A Review of Their Action Mechanisms on Cancerous Cells // International Journal of Secondary Metabolite. 2020. Vol. 7. N 3. Pp. 139-159.
2. Wyler R., Murbach A., Mohl H. An Imidazole Derivative (Econazole) as an Antifungal Agent in Cell Culture Systems // In vitro. 1979. Vol. 15. N 10. pp. 745-750.
3. Odds F.C., Cockayne A., Hayward J. Effects of imidazole- and triazole-derivative antifungal compounds on the growth and morphological development of Candida albicans hyphae // J. Gen. Microbiol. 1985. Vol. 131. N 10. pp. 2581-2589.
4. Zampieri D., Mamolo G., Luciano V. Synthesis, antifungal and antimycobacterial activities of new bis-imidazole derivatives, and prediction of their binding to P45014DM by molecular docking and MM/PBSA method // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2007. Vol. 15. N 23. pp. 7444-7458.
5. Dhail S., Chakrabort A. Qsar Study of Derivatives for Antifungal Evaluation of Novel Benzimidazole Type of Fluconazole Analogues Invoking Quantum Mechanical Descriptors // Organic and Medicinal Chemistry. 2018. Vol. 7. N 1. pp. 1-7.
6. Mehta D., Saini V., Bajaj A. Recent developments in membrane targeting antifungal agents to mitigate antifungal resistance // RSC Medicinal Chem. 2023. Vol. 14. N 9. pp. 16031628.
7. Rani N., Sharma A., Kumar G. Imidazoles as Potential Antifungal Agents: A Review // Mini Reviews in Medicinal Chemistry. 2013. Vol. 13. N 11. pp. 1625-1655.
8. Khabnadideh S., Rexaei Z., Pakshir K. Synthesis and antifungal activity of benzimidazole, benzotriazole and aminothiazole derivatives // Res. Pharm. Sci. 2012. Vol. 7. N 2. pp. 65-72.
9. Borgers M. Mechanism of action of antifungal drugs, with special reference to the imidazole derivatives // Rev. Infect. Dis. 1980. Vol. 2. N 4. pp. 520-534.
10. Banfi E., Scialino G., Zampieri D Antifungal and antimycobacterial activity of new imidazole and triazole derivatives. A combined experimental and computational approach // J. Antimicrob. Chemother. 2006. Vol. 58. N 1. pp. 76-84.
11. Altindag F., Saglik B., Cevik U. Novel imidazole derivatives as antifungal agents: Synthesis, biological evaluation, ADME prediction and molecular docking studies // Phosphor, Sulfur, and Silicon and the Related Elements . 2019. Vol. 194. N 9. pp. 887-894.
12. Badura A., Krysinski J., Nowaczyk A. Application of artificial neural networks to the prediction of antifungal activity of imidazole derivatives against Candida albicans // Chemometric and Intelligent Laboratory Systems. 2022. Vol. 222. N 3. pp. 104501-104507.
13. Pratima A., Ghodke M., Kalam F. CAN catalyzed one-pot synthesis and docking study of some novel substituted imidazole coupled 1,2,4-triazole-5-carboxylic acids as antifungal agents // Chinese Chemical Letters. 2015. Vol. 26. N 1. pp. 108-112.
14. Ozkay Y., Osmaniye D., Levent S. Novel Imidazole Derivatives as Antifungal Agents: Synthesis, Biological Evaluation, ADME Prediction and Molecular Docking Studies // Proceedings. 2017. Vol. 1. N 6. pp. 663-667.
15. Galczynska K., Clepluch K., Madej L. Selective cytotoxicity and antifungal properties of copper(II) and cobalt(II) complexes with imidazole-4-acetate anion or 1-allylimidazole // Scientific Reports. 2019. Vol. 9. pp. 9777-9779.
Информация об авторах В.Г. Бабаева - старший научный сотрудник лаборатории «Изучение антимикробных свойств и биоповреждений» ИНХП Министерства науки и образования Азербайджана;
Д.Б. Агамалиева - кандидат химических наук, зав. лабораторией «Ингибиторы коррозии и консервационные материалы» ИНХП Министерства науки и образования Азербайджана.
Information about authors V.H. Babayeva - senior researcher of laboratory "Study of antimicrobial properties and biodamages" Institute of Petrochemical Processes of the Ministry of Sciences and Education of Azerbaijan;
D.B. Agamaliyeva - candidate of chemical sciences, head of laboratory «Corrosion inhibitor and conservation liquids» Institute of Petrochemical Processes of the Ministry of Sciences and Education of Azerbaijan.
