CC BY
4
Раздел 1.4.3. Органическая химия
УДК 547.541.2 DOI: 10.17122/bcj-2022-4-15-27
Г. Э. Гаджиева (к.х.н., в.н.с.)
ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ НОРБОРНЕНСОДЕРЖАЩИХ ОСНОВАНИЙ МАННИХА
Институт Нефтехимических Процессов им. акад. Ю.Г. Мамедалиева, лаборатория «Исследование антимикробных свойств и биоповреждений» AZ 1025, Республика Азербайджан, г. Баку, пр. Ходжалы, 30; e-mail: gulsum.mete@mail.ru
G. E. Hajiyeva
FUNGICIDE ACTIVITY OF NORBORNENE CONTAINED MANNICH BASES
Institute of Petrochemical Processes 30, Prospekt Khodzhaly Str., AZ 1025, Baku, Azerbaijan Republic; e-mail: gulsum.mete@mail.ru
Представлен обзор результатов научных исследований в области фунгицидной активности оснований Манниха, полученных на основе трехкомпо-нентной реакции аминометилирования. Показано, что аминометоксипроизводные (основания Манниха) обладают высокой фунгицидной активностью в отношении различных грибковых патогенов. Также представлены результаты собственных исследований автора. Показано, что норборненсодер-жащие основания Манниха, синтезированные на основе норборненилметанола, формальдегида и вторичных алифатических аминов, обладают достаточно высокой фунгицидной активностью в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida и оказывают на них более быстрое губительное воздействие по сравнению с широко известными в медицинской практике контрольными препаратами.
Ключевые слова: вторичные алифатические амины; норборненилметанол; основания Манниха; противогрибковые препараты; реакция аминомети-лирования; фунгициды; фунгицидность.
Основания Манниха являются продуктами реакции аминометилирования и обладают высокой биологической активностью. Отмечается, что отдельные основания Манниха проявляют различную фармакологическую активность, такую как противораковая, противомикробная, противогрибковая, противосудорожная, противомалярийная, обезболивающая и противовоспалительная 1. Используя фармакологическую концепцию, первые основания Манниха были синтезированы с использованием альдегидов, кетонов и вторичных аминов алифатической, ароматической, циклической и гетероциклической структуры с использованием со-
Дата поступления 01.06.22
A review of the results of scientific research in the field of studying the fungicidal activity of Mannich bases obtained on the basis of a three-component aminomethylation reaction is presented. It has been shown that aminomethoxy derivatives (Mannich bases) have a high fungicidal activity of various fungal pathogens. The results of the author's own research are also presented. It has been shown that norbornene-containing Mannich bases synthesized on the basis of norbornenylmethanol, formaldehyde and secondary aliphatic amines have a sufficiently high antifungal activity against yeast-like fungi of the genus Candida, and also have a more rapid destructive effect on them compared to control drugs widely known in medical practice.
Key words: antifungality; antifungals; aminomethylation reaction; fungicides; Mannich bases; norbornenylmethanol; secondary aliphatic amines.
ответствующей реакции Манниха. В данной работе представлены результаты исследований по выявлению фунгицидной активности оснований Манниха, в том числе результаты собственных работ автора по изучению фунгицидных свойств нор-борненсодержащих оснований Манниха.
Так, в работе 2 отмечается, что такие гидро-ксинафтохиноны, как лавсон (2-гидрокси-1,4-на-фтохинон), оказались эффективными противогрибковыми средствами. Эти соединения тестировали на противогрибковую активность в отношении стандартных и клинических штаммов дрожжей методом микроразведений в бульоне. Среди синтетических производных лавсона серия оснований Манниха - 2-гидрокси-3-((2-гидрокси-
фенил)(пирролидин-1-ил)метил)нафталин-1,4-дион, 2-гидрокси-3-(((4-нитрофенил)амино) (фенил )метил)нафталин-1,4-дион и 2-гидрокси-3-((2-гидроксифенил)((4-нитрофенил)амино)ме-тил)нафталин-1,4-дион показали высокую активность в отношении Candida albicans ATCC 10231, с минимальными ингибирующими концентрациями (МИК) и минимальными фунгицидными концентрациями (МФЦ) в диапазоне от 20 до 330 и от 80 до 330 мкг/мл, соответственно. Эти данные позволяют предположить, что 2-гидрокси-3-((2-гидроксифенил)(пирролидин-1-ил)метил)наф-талин-1,4-дион, 2-гидрокси-3-(((4-нитрофенил)-амино)(фенил)метил)нафталин-1,4-дион и 2-гидрокси-3-((2-гидроксифенил)((4-нитрофе-нил)-амино)метил)нафталин-1,4-дион имеют потенциал в качестве ведущих соединений против грибковых инфекций человека. Реакции получения оснований Манниха на основе лавсона представлены на схеме 1.
В работе 3 сообщается, что 3-(2-пиридил)-3-иминоизатин, 1-пиперидинометил-3-(2-пири-дил)-3-иминоизатин и 1-ацетил-3-(2-пиридил)-3-иминоизатин влияют на прорастание спор Alternaria alternata, A. carthemi, Curvularia lunata, Fusarium oxysporum f.sp.cieri и F. udum и на развитие мучнистой росы (Erysiphe pisi) на горохе в тепличных условиях, а также на рост E. pisi на срезанных листьях гороха. Прорастание спор ингибиро-
валось в последовательности: 1-ацетил-3-(2-пири-дил)-3-иминоизатин > 1-пиперидинометил-3-(2-пиридил)-3-иминоизатин > 3-(2-пиридил)-3-ими-ноизатин соответственно. Влияние на развитие мучнистой росы и прорастание E. pisi также меняется в последовательности: 1-пиперидинометил-3-(2-пи-ридил)-3-иминоизатин > 1-ацетил-3-(2-пиридил)-3-иминоизатин > 3-(2-пиридил)-3-иминоизатин.
Синтезирован ряд новых оснований Манни-ха на основе 3-(4,6-дизамещенных-2-тиометилпи-римидил)-4-амино-5-меркапто-1,2-4-триазолов (схема 2) 4. Некоторые из синтезированных оснований Манниха были испытаны на наличие противогрибковой и антибактериальной активности, причем большинство из этих соединений проявляли значительную активность. Данные о фунги-цидной активности синтезированных соединений представлены в табл. 1
Таблица 1 Изучение фунгицидных свойств синтезированных оснований Манниха, содержащих триазольный фрагмент
Соединения Диаметр зоны ингибирования, мм
A.niger C. albicans
50 мкг 100 мкг 50 мкг 100 мкг
19a 6 (0.03) 9 (0.01) 5(0.05) 8 (0.06)
19b 4(0.04) 8 (0.03) 6 (0.02) 9 (0.04)
20a 5(0.01) 12 (0.06) 5 (0.02) 11 (0.05)
20 b 4(0.02) 12 (0.04) 6 (0.05) 12 (0.03)
Клотримазол 9(0.04) 14 (0.03) 8 (0.01) 13 (0.01)
Схема 1. Синтез новых оснований Манниха на основе лавсона
Схема 2. Синтез оснований Манниха, содержащих триазольный фрагмент
Замещенные ароматические амины были использованы в синтезе оснований Манниха - 1-фе-ниламинометил-нафталин-2-ола (21) и (2-{[2-гидроксиэтил)амино]метил}фенил)фенилперок-сиангидрида (22) 5. В их ИК-спектрах были отмечены пики, обусловленные функциональными группами -ОН, -СО и -МИ. Высокие температуры плавления при 134 оС (21) и 122 оС (22) и зна-
чения Rf подтвердили чистоту соединений. Оба соединения практически нерастворимы в воде, но растворимы в органических растворителях. Они показали умеренную противомикробную активность в отношении Escherichia coli, Klebsiellae pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonellae typhi, Aspergillus niger, Candida albicans, Penicillum notatum и Rhizopus stolonifer, но значительный
ингибирующий эффект наблюдался в отношении Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis по сравнению со стандартами, гентамицином и тиоконазолом для бактерий и грибков соответственно. Таким образом, эти основания Манниха могут служить исходными реагентами в синтезе противомикробных агентов (схема 3).
■ СН,0 I п N
Min Med II
\ /
Схема 3. Синтез фенолсодержащего основания Манниха
В работе 6 описан синтез нового ряда производных 6-хлорметил-3-гидрокси-2-замещенного 4Н-пиран-4-она (хлорокоевой кислоты), их антибактериальные, противогрибковые и противовирусные свойства были протестированы in vitro.
HO -о хлорокоевая кислота
С точки зрения активности (МИК: 8 мкг/мл) полученные соединения были более активны в отношении Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis. Эти соединения проявляли высокую активность в отношении Candida albicans и C. parapsilosis со значением МИК 8 мкг/мл. Установлено, что соединение, содержащее 3-хлор-фенильный фрагмент, является наиболее активным соединением в отношении РНК-вируса PI-3.
В попытке разработать сильное противомик-робное средство был синтезирован ряд оснований Манниха на основе 2,5-дизамещенных индолов. (схема 4) с целью исследования их противомик-робной активности 7. Все соединения показали значительную активность в отношении грамполо-жительных бактерий: S. aureus, B. subtilus, грамот-рицательных бактерий: E. coli, P. aeruginosa и штаммов грибов: C. albicans, A. niger методом пробирочного разведения. Соединения N-((2-(4-бромфенил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил)метил)^-фе-нилбензоламин и ^бензил^-((2-(4-бромфенил)-18 Башкирский химический
5-нитро-1Н-индол-3-ил)метил)(фенил)метанамин оказались лучшими противомикробными агентами.
Таблица 2 Изучение фунгицидной активности синтезированных оснований Манниха (28э-^
Соединения Диаметр зоны ингибирования, мм
A. niger NCCS 1196 C. albicans NCCS 3471
28a 11 13
28b 14 12
28c 10 16
28d 17 19
28e 9 11
28f 12 14
28g 8 10
28h 14 16
Кетоконазол 22 25
Реакция аминометилирования проходит через стадии a, b, c при следующих условиях:
a - в среде уксусной кислоты при нагревании на водяной бане в течение 5-6 ч; после этого смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч.
b - в среде диметилформамида в присутствии льда и перемешивании в течение 2 ч.
c - в среде толуола при перемешивании в течение 0.5 ч при комнатной температуре.
Сообщается 8, что производные 1,3,4-оксадиазола обладают широким спектром таких биологических активностей, как противогрибковая, антибактериальная, противовирусная и противотуберкулезная.
В последние годы большое внимание привлекали основания Манниха, содержащие 1,3,4-оксадиазольное кольцо, и сообщалось, что многие подобные соединения, содержащие гетероциклический каркас, обладают особой биологической активностью 9. Тем не менее, в этой работе указывалось, что не было сообщений о молекулярном каркасе, состоящем из основания Манниха на основе 1,3,4-оксадиазола, несущего пиримидиновый фрагмент. Благодаря этим наблюдениям из 5-арил-1,3,4-оксадиазол-2-тиона на основе исходного 1,3,4-оксадиазола, формальдегида и замещенного ами-нопиримидина был по реакции Манниха синтезирован ряд производных, содержащих пиримидино-вый фрагмент. Производные 5-арил-1,3,4-оксадиазол-2-тиона получали из ароматических кислот в качестве исходного сырья путем последующих стадий этерификации, гидразинолиза и циклизации. Исследована их биологическая активность в отношении четырех растительных патогенов, содержащих Gibberll nicotiancola, Gibberlla saubinetii, Fusarium oxysporium f. sp. niveum, Pythium solani. Предварительные результаты показали, что большинство соединений проявляют относительно лучшую фунгицидную активность по сравнению с триазолоном. журнал. 2022. Том 29. №4
R=F, X=O (27a, 28a); R=Cl, X=O (27b, 28b); R=Br, X=O (27c 28c);
R=CF3, X=O (27d, 28d); R=F, X=NCH3 (27e, 28e); R=Cl, X= NCH3 (27f, 28f);
R=Br, X= NCH3 (27g, 28g); R=CF3, X= NCH3 (27h, 28h).
Схема 4. Синтез новых оснований Манниха, содержащих 2,5-дизамещенный индольный фрагмент Фунгицидная активность синтезированных оснований Манниха 29-34
Таблица 3
Соединение Диаметр зоны ингибирования, мм
Candida albicans Fusarium solani A. niger
Концентрация, мкг/мл Концентрация, мкг/мл Концентрация, мкг/мл
20 40 60 20 40 60 20 40 60
Ципрофлоксацин - 8.00 8.20 - - - - - -
29 - 11.54 11.32 - - 8.42 - - 8.14
30 - 13.26 14.34 - - 8.22 - - 8.02
31 - 13.44 15.74 - - 8.64 - - 8.66
32 - 8.12 13.64 - - 8.66 - - 8.22
33 - 12.02 14.12 - - 8.28 - - 8.44
34 - 14.44 16.64 - - 8.26 - - 8.62
Миконазол нитрат 23.22 28.04 32.08 24.04 26.48 30.16 20.34 26.42 28.24
В работе 10 описан синтез шести аналогов оснований Манниха 29-34 на основе ципрофлокса-цина, которые были получены с помощью реакции с участием исходного ципрофлоксацина, формальдегида и азотсодержащих компонентов - пи-перазина, морфолина, изатина, индола, имидазола и ацетофенона соответственно - для исследования их фунгицидной активности. Антимикробная активность была протестирована методом дисковой диффузии. Антимикробную активность аналогов 29-34 по сравнению с исходным препаратом оценивали в отношении трех грамположитель-ных, восьми грамотрицательных штаммов бактерий и трех различных штаммов грибов. Синтезированные соединения показали различные антимикробные профили, среди которых производные 29, 30 и 33 обладали повышенной активностью. Кроме того, было обнаружено, что большинство
производных демонстрировали противогрибковую активность в отношении Candida albicans.
ципрофлоксацин
Результаты исследований фунгицидной активности синтезированных оснований Манниха показаны в табл. 3
В работе 11 синтезирован ряд 3-замещенных-4-(5-нитро-2-фурфурилиден)амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов и их оснований Манниха. Вышеупомянутые соединения также подвергали скринингу на их противогрибковую активность в отношении C.albicans, показавшему их высокую антифунгальную активность.
Сообщается 12, что антимикробные агенты широко используются для лечения инфекционных заболеваний, но у большинства микроорганизмов постепенно выработалась резистентность к этим медикаментам. Чтобы преодолеть эту проблему и уменьшить побочные эффекты, можно использовать множество подходов, и реакция Манниха является одним из них. В этой работе цинхофен , нерастворимое в воде соединение, обладающее антимикробной активностью. содержащий карбоксильную группу, был преобразован в амид (-CONH2) и использован для синтеза оснований Манниха. Сначала цинхофен был синтезирован синтезом Добнеара, затем он был преобразован в хлорид цинхофена с использованием оксалилхло-рида. Хлорид цинхофена превращали в амид с использованием аммиака. Основания Манниха 3539 на базе цинхофена были синтезированы реакцией амида цинхофена с формальдегидом и вторичным амином. Антибактериальный скрининг синтезированных соединений проводили в отношении E. coli, P. aureoginosa, S. aureus и антифун-гальную активность в отношении C. albicans и A. niger по чашечному методу. Результаты исследований представлены в табл. 4.
R.
R'
OH
OH
хинолоны
цинкофен
Таблица 4
Результаты испытаний антифунгальной активности синтезированных соединений
Соединение Концентрация, мкг/мл; аминный компонент Диаметр зоны ингибирования, мм
C. albicans A. niger
35 250; морфолин 19.5 19.0
36 250; пиперидин 20.2 21.4
37 250; дигексиламин 18.4 15.4
38 250; диметиламин - -
39 250; диэтиламин - -
Контроль 100 15.7 16.3
Конденсацией сукцинимида, 4-хлорбензаль-дегида и мочевины синтезировано новое основание Манниха 1-((4-хлорфенил)(2,5-диоксопир-ролидин-1-ил)метил)мочевина 13. Его противо-микробная активность протестирована в отношении Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и грибов Aspergillus niger и Candida albicans с использованием метода диффузии в лунки агара. Сообщается о высокой антифунгальной активности полученного соединения.
В работе 14 два новых основания Шиффа и Манниха, а именно 1-морфолинометил-3(1'-Ы-дитиооксамид)иминоизатин (40) и 1-дифенила-минометил-3-1'-К-дитиооксамид)иминоизатин (41) получали реакцией конденсации нового основания Шиффа 3-(1'-Ы-дитиооксамид)иминои-затина с морфолином или дифениламином соответственно в присутствии формальдегида. Были получены комплексы металлов с этими двумя ли-гандами. Все комплексы имели октаэдрическую геометрию, за исключением комплексов палладия, которые были квадратно-плоскими. Биологическую активность полученных соединений тестировали в отношении трех видов грибов. Результаты испытаний показаны в табл. 5.
Таблица 5
Результаты испытаний антифунгальной активности синтезированных соединений
Диаметр зоны ингибирования, мм
Соединение Candida Candida Candida
tropicalis glabrata albicans
40 24 25 14
41 11 - 10
Кетоконазол 14 16 12
(50 мкг)
По реакции фенил/метил-2-[(5-арил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имино]-4-тиазолидинонов с формальдегидом и морфолином или пирролиди-ном синтезированы новые основания Манниха 15. Антибактериальная активность новых соединений в отношении Staphylococcus aureus ATCC 6538, Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, Escherichia coli ATCC 8739, Klebsiella pneumoniae ATCC 4352, Pseudomonas aeruginosa ATCC 1539, Salmonella typhi, Shigella flexneri и Proteus mirabilis, а также противогрибковая активность в отношении Candida 10 AT проверены методом дисковой диффузии. Эти соединения оказались активными в отношении S. aureus ATCC 6538 (МИК: 312.5; 39; 19.5; 39; 156 и 78 мкг/мл соответственно), а также в отношении S. flexneri (МИК: оба 312.5 мкг/мл). Минимальные ингибирующие концентрации этих соединений определяли методом микроразведения.
Реакцией Манниха синтезирован также ряд 2-(фенил)-2-(морфолин-4-ил)^-фенилацетами-дов 42-48 (схема 5) 16.
Синтезированные соединения исследовали на антибактериальную активность в отношении различных штаммов бактерий и сравнивали со стандартным ципрофлоксацином в концентрации 100 мкг/мл и на противогрибковую активность в отношении различных штаммов грибов и сравнивали с клотримазолом в концентрации 100 мкг/мл. Результаты исследований показаны в табл. 6.
Я = Н (43), -С1 (44), -ОН (45), (46), -ОСН3 (47), -^СН3)2 (48)
Схема 5. Синтез производных 2-(фенил)-2-(морфолин-4-ил)-^фенилацетамидов (42-48)
Таблица 6
Результаты испытаний антифунгальной активности синтезированных соединений
Соединение Диаметр зоны ингибирования, мм
A. niger C. albicans C. neoformans M. audouinit
42 7 8 - -
43 — 8 7 9
44 10 6 5 6
45 - 6 8 25
46 12 25 10 6
47 - 8 6 -
48 - 6 13 12
Клотримазол 22 24 25 26
Сообщается 17, что растущее клиническое значение резистентных к лекарствам грибковых и бактериальных патогенов придает дополнительную актуальность микробиологическим исследованиям и разработке новых противомикробных соединений. С этой целью методом конденсации был синтезирован новый ряд оснований Манниха, таких как ^[(дизамещенный-амино)метил]^-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)бензамид на основе конденсации 4H-1,2,4-триазол-4-ил)бензамида с формальдегидом и вторичным амином. Все соединения были проверены in vitro на их антибактериальную и противогрибковую активность. Было обнаружено, что некоторые из этих соединений обладают сильной антибактериальной и противогрибковой активностью.
Новые синтезированные основания Манниха были охарактеризованы на основе УФ-видимо-го, FT-IR, FT-Raman, JH ЯМР, 13C ЯМР, 2D ЯМР, масс-спектральных методов и элементного анализа 18. Антибактериальные и противогрибковые исследования были проведены для оснований Ман-ниха против группы из пяти патогенных бактери-
альных штаммов, а именно Staphylococcus aureus, Klebsiello Pneumonia, Bacillus anthracis, Escherichia coli и Bacillus cereus, и противогрибковой активности против панели из пяти патогенных грибковых штаммов. а именно, Aspergillus fumigates, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger. В качестве стандартов использовали гентамицин и тетрациклин.
В работе 19 исследована противомикробная и противогрибковая активность ряда 5-нитро-3-фе-нилиминоиндол-2(3Н)-онов и их 1-пиперидино-метильных аналогов (N-основания Манниха). Синтезы осуществляли из 5-нитроиндол-2,3-дио-на путем конденсации с соответствующим анилином с последующим образованием N-основания Манниха.
Наблюдалось ингибирование роста грампо-ложительных бактерий с незначительной активностью или отсутствием активности в отношении грамотрицательных бактерий. Противогрибковая активность была незначительной.
Ряд новых N-оснований Манниха гетероциклического 1,3,4-тиадиазола был синтезирован в
результате реакции конденсации 1,3,4-тиадиазола, содержащего ароматический вторичный амин, с ароматическими альдегидами и циклическими соединениями, с использованием реакции Манниха 20. Все синтезированные соединения были получены в диапазоне выходов 41-83.3 %. Существенные структурные особенности, ответственные за взаимодействие с рецепторным участком, устанавливаются в рамках предполагаемого фармакофора. Определена антибактериальная активность синтезированных соединений in vitro в отношении двух грамположительных бактерий, а именно S. aureus и B. subtilis, и грамотрицательные, а именно E. coli и K. pneumoniae, чашечным методом с использованием стандартного препарата ципрофлоксацина. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) изменялись в пределах 1.56-200 мкг/мл. Противогрибковую активность синтезированного соединения in vitro также оценивали чашечным методом в отношении грибов A. niger и C. albicans в сравнении со стандартным препаратом флуконазолом. Некоторые соединения показали превосходную активность против обоих грибов. Результат показал, что соединения достаточно активны в отношении исследуемых патогенов и нетоксичны.
5-[4-(фениламино)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин 49
Синтезированы различные пиримидины, связанные с 1,3,4-тиадиазолманновыми основаниями, и определена их биологическая активность 21. С использованием 3-фенилпропиолальдегида и гидрохлорида ацетамидина были с хорошим выходом синтезированы новые соединения. Показано, что некоторые из этих соединений обнаруживают высокую биологическую активность. Для антибактериальных исследований были использованы Staphylococcus aureus ATCC 9144, Bacillus cereus ATCC 11778, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 2853, для противогрибковых - Aspergillus niger ATCC 9029 и Aspergillus fumigatus ATCC 46645.
Сообщается 22, что ядро триазола в последнее десятилетие привлекло большое внимание вследствие его высокой и разносторонней биологической активности. Фармакологическое применение триазолов широко известно и хорошо подтверждено научными результатами. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы синтезировать новые основания Манниха из основания Шиффа, 22 Башкирский химический
несущего ядро 1,2,4-триазола, для изучения их антимикробной активности. Основания Манниха тестировали против различных штаммов бактерий (грамположительных и грамотрицательных), а также против грибковых штаммов. Синтезированные основания Манниха показали активность от хорошей до умеренной в отношении тестируемых бактериальных и грибковых штаммов.
Бактериальная и грибковая резистентность почти ко всем противомикробным агентам наблюдалась у болезнетворных бактерий и грибов 23. Ряд 3-({4-[замещенный бензилиденамино]-1-(морфо-лин-4-илметил)-5-тиоксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-три-азол-3-ил}метил)-2(3Н)-бензотиазолонов получали реакцией Манниха морфолина в присутствии формальдегида с использованием микроволнового излучения с выходом от 50 до 98 %. Все синтезированные соединения были протестированы на антибактериальную активность в отношении грампо-ложительных и грамотрицательных бактерий, их клинических изолятов и противогрибковую активность в отношении видов Candida in vitro. Многие из этих соединений проявляли мощную противогрибковую активность, в то время как одно из них (МИК: 32 мкг/мл) имело активность, сравнимую с ампициллином и гентамицином (МИК: 4 мкг/мл) в отношении E. faecalis.
Ряд 2,3-дигидро-2-оксо-1,3-дизамещенных индолов был получен по реакции 2,3-дигидро-2-оксо-3-замещенных индолов с 2-[(2,6-дихлорфе-нил)амино]фенилуксусной кислотой в присутствии формальдегида 24. Все синтезированные соединения были испытаны на их антибактериальную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и противогрибковую активность. Некоторые из них проявляли умеренную антибактериальную активность в отношении B. subtilis, умеренную антибактериальную активность в отношении P. aeruginosa, а два соединения показали хорошую противогрибковую активность в отношении P. notatum.
Четыре основания Манниха на основе ряда сопряженных стирилкетонов были исследованы
на противогрибковую активность 25. Эти соединения были разработаны как тиол-алкилаторы и имели два центра атаки клеточными тиолами. Наиболее сильнодействующие соединения обладают гидрофобными, притягивающими электроны заместителями в арильных кольцах и, как правило, имеют значения минимальной ингибирую-щей концентрации (МПК) 0.2-25 мкМ против различных грибов. Однако, ни одно из четырех соединений не ингибировало рост ряда бактерий (МИК > 100 мкМ). Значения минимальной фун-гицидной концентрации (МФК) для них в целом были либо одинаковыми, либо в два раза превышали значения МПК для грибов. Одно соединение продемонстрировало быстрое, зависимое от концентрации ингибирование роста Candida albicans B311, а его токсичность для нормальных клеток человека была намного ниже, чем концентрация этого соединения, необходимая для инги-бирования роста грибов. Таким образом, данный класс соединений имеет потенциал для дальнейшего развития в качестве потенциальных противогрибковых агентов.
Птеролактам (5-метоксипирролидин-2-он) представляет собой гетероцикл, встречающийся в природе в растениях 26. В попытке идентифицировать противогрибковые агенты была синтезирована серия новых амидных оснований Манниха, полученных из птеролактама, и их противогрибковая активность была оценена на панели из девяти штаммов грибов и трех видов дрожжей non albicans Candida, которые продемонстрировали пониженную чувствительность к распространенным противогрибковым препаратам. Треть целевых соединений проявляла противогрибковую активность от хорошей до высокой, по крайней мере, в отношении одного штамма с ЕС50 ниже, чем у контрольного противогрибкового агента. N,N'-аминаля. Полученные из птеролактама соединения оказались потенциальными реагентами для получения фунгицидов.
Развитие резистентности к современным противогрибковым препаратам стимулирует поиск новых эффективных агентов. В работе 27 разработаны и синтезированы некоторые основания Манниха, полученные из ацетофенона, (50-57) и 2-ацетилтиофена (58), для оценки их противогрибковой активности (схема 6). Разработанные химические структуры содержат а,^-ненасыщен-ные кетоновые фрагменты, ответственные за биологическую активность оснований Манниха. Арильная часть представляла собой C6H5 (50); 4-СН3С6Н4 (51); 4-СН3ОС6Н4 (52); 4-ClC6H4 (53); 4-FC6H4 (54); 4-BrC6H4 (55); 4-HOC6H4 (56); 4-NO2C6H4 (57); и C4H3S(2-an) (58). Разра-
ботанные соединения были синтезированы традиционным методом нагревания, а также с использованием микроволнового облучения, чтобы сравнить эти методы по времени реакции и выходам, и найти оптимальный метод синтеза, который может быть применен в дальнейших исследованиях.
Для теста на противогрибковую активность использовали 15 видов грибов. Амфотерицин В был использован в качестве эталонного противогрибкового соединения. Соединения 50-55 и 59, которые обладали более мощной (в 2-16 раз) противогрибковой активностью в отношении некоторых грибов, чем эталонное соединение амфотери-цин В, могут быть модельными соединениями для дальнейших исследований по разработке новых противогрибковых средств.
Аг: С6Н5 (50); 4-СН3С6Н4 (51); 4-СН3ОС6Н4 (52); 4-С1С6Н4 (53); 4-ЕС6Н5 (54); 4-ВгС6Н4 (55); 4-НОС6Н4 (56); 4^О2С6Н4 (57); С4Щ8(2-у1) (58)
Схема 6. Строение ацетофенон-содержащих оснований Манниха
Результаты исследований фунгицидной активности синтезированных соединений показаны в табл. 7.
Таблица 7
Результаты испытаний антифунгальной активности синтезированных соединений
Грибы Диаметр зоны ингибирования, мм
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Alternaría alternata 11 26 18 9 21 14 - - 16
Aspergillus fumigatus - 14 13 - 12 11 - - 9
Aspergillus niger 8 8 10 - - 10 - - 10
Clodosporum herbarum 7 19 7 9 13 10 - 8
Fusarium monifolia 13 21 14 10 18 20 - - 15
Fusarium proliferatum 11 21 13 9 18 14 - - 17
Fusarium solani 13 19 10 12 20 16 - - 17
Mucor sp 13 18 17 - 16 - - - 17
Peacilomyces sulpherolloides 20 34 18 12 26 26 10 10 23
Penicillum expansum (lemon) - 10 7 - 9 10 - - 8
Penicillum expansum (Clinic) - 21 14 - 15 19 - - 12
Penicillum italicum 14 32 28 26 40 50 12 10 38
Phoma sp - 9 9 - 9 10 - - 0
Таким образом, основания Манниха обладают высокой фунгицидной активностью, поэтому нами был осуществлен синтез норборненсодержа-щих оснований Манниха и изучены их антифун-гальные свойства 28-36. Для синтеза целевых
Таблица 8
Изучение фунгицидных свойств синтезированных оснований Манниха
Время экспозиции, мин Исследуемые соединения
67 68 69 70 71 72
1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4
5 + - - +
15 +
30
45
60
Примечание: (+) - рост; (-) - отсутствие роста
^oh
+ch2o + hnr
2 60
2
61-66
59
-h2o
4 8 10
1 67-72
nr2
где Я = С2Н5 (61, 67); С3Н7 (62, 68); С4Н9 (63, 69); ¿-С4Н9 (64, 70); С5НИ (65, 71); С6Н13 (66, 72)
Схема 7. Синтез норбоненсодержащих оснований Манниха на основе норборненилметанола, формальдегида и алифатических аминов
соединений была использована трехкомпонентная реакция Манниха с участием норборненилметанола, формальдегида и алифатических аминов по схеме 7.
Определены физико-химические показатели синтезированных соединений.
Анализ антибактериальной и антифунгальной активности провели на следующих соединениях:
5-(М,М-Диэтиламинометоксиметил)бицикло-[2.2.1]-гепт-2-ен (67);
5-(М,М-Дипропиламинометоксиметил)бицик-ло[2.2.1]-гепт-2-ен (68);
5-(М,М-Дибутиламинометоксиметил)бицик-ло[2.2.1]-гепт-2-ен (69);
5-(М,М-Дипентиламинометоксиметил)бицик-ло[2.2.1]-гепт-2-ен (71);
5-(М,М-Дигексиламинометоксиметил)бицик-ло[2.2.1]-гепт-2-ен (72).
Фунгицидную активность полученных соединений изучали дисперсионно-контактным методом, т.е. методом серийных разведений. В качестве тест-культуры использовали дрожжеподобные
грибы Candida albicans. В качестве питательной среды использовали среду Сабуро для грибов. Длительность инкубации в термостате для грибов 1-10 дней при 28 оС. Степень разведения соединений составила 1:100, 1:200, 1:400 и 1:800 соответственно. Высевы делались через 5, 15, 30, 45, 60 мин (для соединений 67-72). Результаты испытаний представлены в табл. 8.
Таким образом, из табл. 8 видно, что синтезированные соединения обладают высокой активностью в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida. Кроме того, для сравнения были проведены испытания с контрольными препаратами, находящими широкое применение в медицинской практике (этанол, риванол, карболовая кислота, фурациллин). Показано, что синтезированные норборненсодержащие основания Манниха обладают более высокой антифунгальной активностью в отношении грибов Candida по сравнению с контрольными препаратми. В связи с этим синтезированные соединения были рекомендованы для применения в качестве фунгицидных препаратов.
3
Литература
1. Rossiqnol T., Kocsis B., Bouquet O., Kustos I. Antifungal activity of fused Mannich ketones triggers an oxidative stress response and is Capl-dependent in Candida albicans // PLOS ONE.- 2013.- V.4, №2.-Pp.2142-2157.
2. Fillio J.F., Roldi L., M. Delarmelina, R. Fiorot Synthesis, in vitro Antifungal Activity and Molecular Modeling Studies of New Mannich Bases Derived from Lawsone // Journal of the Brazilian Chemical Society.- 2016.- V.27, №11.- Pp.2127-2140.
3. Sarma B.K., Srivastava I.S., Prithiviraj B., Singh U.P., Pandeva S.N. Effect of Mannich bases on some plant pathogenic fungi // Folia Microbiologica.- 1998.-V.43.- Pp.393-398.
4. Lingappa B., Girisha K.S., Kalluraya B., Rai S. Regioselective reaction: Synthesis of novel Mannich bases derived from 3-(4,6-disubstituted-2-thiomethylpy-rimidyl)-4-amino-5-mercapto-1,2-4-tri azoles and their antimicrobial properties // Indian Journal of Chemistry Section B.- 2008.- V.47, №12.- Pp.1858-1864.
5. Sahoo S., Patwari P., Kumar M., Maliikarjuna C. Synthesis and Biological Activity of Certain Mannich Bases Derivatives from 1, 2, 4-Triazoles // Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences.- 2013.-V.9, №4.- Pp.51-60.
6. Oloyede G., Fisayo-Bambi, Nwachukwu T. Spectroscopic Properties and Antimicrobial Activity of Synthesized Mannich Bases: 1-phenylaminomethyl-naphthalen-2-ol and (2-{[2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)Phenyl Peroxyanhydride // American Journal of Drug Discovery and Development.- 2014.- V.4, №2.-Pp.113-120.
7. Aytemir M., Ozcelik B. Synthesis and biological activities of new Mannich bases of chlorokojic acid derivatives // Medicinal Chemistry Research.-2011.- V.20, №4.- Pp.443-452.
8. Kapoor A., Amandeep K. Synthesis, characterization, antibacterial, antifungal evaluation of novel Mannich bases of 2,5-disubstiututed indoles // Der Pharma Chemica.- 2016.- V.8, №12.- Pp.247-253.
9. Shen S. Xiaohong S., Yuanfa L., Bang C. Synthesis and Biological Activity of 1,3,4-Oxadiazole Mannich Bases Containing Pyrimidine Ring // Chem. J. Chinese Universities.- 2014.- V.35, №7.- Pp.1427-1432.
10. Rabbani M.G., Islam M.R. Synthesis and Characterization of Some Mannich Base Analogues of Ciprofloxacin: Antibacterial, Antifungal and Cytotoxic Activities // Journal of Scientific Research.- 2021.- V.13, №2.- Pp.545-559.
11. Shivananda M.K., Prakash S.M. Antifungal activity studies of some Mannich bases carrying nitrofuran moiety // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research.- 2011.- V.3, №2.- Pp.303-307.
12. Chourasia A.J., Jumade P.P., Kharabe U.V., Mude D. Synthesis of newer Mannich bases of quinoline derivative for antimicrobial activity // International Journal of Chemical Science.- 2009.- V.7, №3.-Pp.1518-1530.
13. Abdullahi M.R., Rajeswari S. Synthesis, characterization and biological activity of new Mannich base 1-((4-chlorophenyl)(2,5-dioxopyrrolidin-1-YL) methyl) urea / Abstracts of 39th CSN Annual International Conference, Workshop and Exhibition, Rivers State University of Science and Technology.- 2016.- Port Harcourt, Nigeria.- Pp.26-29.
References
1. Rossiqnol T., Kocsis B., Bouquet O., Kustos I. [Antifungal activity of fused Mannich ketones triggers an oxidative stress response and is Capl-dependent in Candida albicans]. PLOS ONE, 2013, vol.4, no.2, pp.2142-2157.
2. Fillio J.F., Roldi L., M. Delarmelina, R. Fiorot [Synthesis, in vitro Antifungal Activity and Molecular Modeling Studies of New Mannich Bases Derived from Lawsone]. Journal of the Brazilian Chemical Society, 2016, vol.27, no.11, pp.2127-2140.
3. Sarma B.K., Srivastava I.S., Prithiviraj B., Singh U.P., Pandeva S.N. [Effect of Mannich bases on some plant pathogenic fungi]. Folia Microbiologica, 1998, vol.43, pp.393-398.
4. Lingappa B., Girisha K.S., Kalluraya B., Rai S. [Regioselective reaction: Synthesis of novel Mannich bases derived from 3-(4,6-disubstituted-2-thiomethylpy-rimidyl)-4-amino-5-mercapto-1,2-4-tri azoles and their antimicrobial properties]. Indian Journal of Chemistry Section B, 2008, vol.47, no.12, pp.1858-1864.
5. Sahoo S., Patwari P., Kumar M., Maliikarjuna C. [Synthesis and Biological Activity of Certain Mannich Bases Derivatives from 1, 2, 4-Triazoles]. Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2013, vol.9, no.4, pp.51-60.
6. Oloyede G., Fisayo-Bambi, Nwachukwu T. [Spectroscopic Properties and Antimicrobial Activity of Synthesized Mannich Bases: 1-phenylaminomethyl-naphthalen-2-ol and (2-{[2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)Phenyl Peroxyanhydride]. American Journal of Drug Discovery and Development, 2014, vol.4, no.2, pp.113-120.
7. Aytemir M., Ozcelik B. [Synthesis and biological activities of new Mannich bases of chlorokojic acid derivatives]. Medicinal Chemistry Research, 2011, vol.20, no.4, pp.443-452.
8. Kapoor A., Amandeep K. [Synthesis, characterization, antibacterial, antifungal evaluation of novel mannich bases of 2,5-disubstiututed indoles]. Der Pharma Chemica, 2016, vol.8, no.12, pp.247-253.
9. Shen S. Xiaohong S., Yuanfa L., Bang C. [Synthesis and Biological Activity of 1,3,4-Oxadiazole Mannich Bases Containing Pyrimidine Ring]. Chem. J. Chinese Universities, 2014, vol.35, no.7, pp.1427-1432.
10. Rabbani M.G., Islam M.R. [Synthesis and Characterization of Some Mannich Base Analogues of Ciprofloxacin: Antibacterial, Antifungal, and Cytotoxic Activities]. Journal of Scientific Research, 2021, vol.13, no.2, pp.545-559.
11. Shivananda M.K., Prakash S.M. [ Antifungal activity studies of some mannich bases carrying nitrofuran moiety]. Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 2011, vol.3, no.2, pp.303-307.
12. Chourasia A.J., Jumade P.P., Kharabe U.V., Mude D. [Synthesis of newer Mannich bases of quinoline derivative for antimicrobial activity] International Journal of Chemical Science, 2009, vol.7, no.3, pp.1518-1530.
13. Abdullahi M.R., Rajeswari S. [Synthesis, characterization and biological activity of new Mannich base 1-((4-chlorophenyl)(2,5- dioxopyrrolidin-1-YL) methyl) urea]. Abstracts of 39th CSN Annual International Conference, Workshop and Exhibition, Rivers State University of Science and Technology, 2016, Port Harcourt, Nigeria, pp.26-29.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25
26
27
28
26
Abdulqhani A., Abbas N. Synthesis characterization 14. and biological activity study of new Schiff and Mannich bases and some metal complexes derived from isatin and dithiooxamide // Bioinorg. Chem. Applied.- 2011.- №3.- Pp.706262-706271. Kocabalkanli A., Ates O., Otuk G. Synthesis of Mannich 15. Bases of Some 2,5-Disubstituted 4-Thiazolidinones and Evaluation of Their Antimicrobial Activities // Archiv der Pharmazie.- 2001.- V.334, №2.- Pp.35-39.
Idhayadhulla A., Surendra R., Kumar A., Abdul J. 16. Nasser Synthesis of some Mannich base derivatives and their antimicrobial activity study // Arabian Journal of Chemistry.- 2014.- V.7, №6.- Pp.994-999.
Singh A., Wahi A.K. Synthesis, characterization and 17. antimicrobial activity of some new Mannich bases derived from 4-amino triazoles // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences.-2011.- V.2, №2.- Pp.896-903.
Nadu T. Synthesis, characterization, antibacterial and 18. antifungal activities of some Mannich bases // Biology Engineering.- 2013.- №4.- Pp.213-217.
Daisley R.W., Shah V.K. Synthesis and antibacterial 19. activity of some 5-nitro-3-phenyliminoindol-2(3H)-ones and their N-Mannich bases // J. Pharm. Sci.-1984.- V.73, №3.- Pp.403-407.
Sharma P., Singh D.C. Synthesis, characterization and 20. biological evaluation of some novel-Mannich bases of heterocyclic 1,3,4-thiadiazole // Journal of Drug Delivery and Therapeutics.- 2019.- V.9, №4.- Pp.220-228.
Prabhakar V., Sudhakar K. Synthesis, characterization 21. and biological evaluation of novel pyrimidine linked 1,3,4-thiadiazole Mannich-base derivatives for their antimicrobial activities // International Journal of Pharmaceutical and Clinical Research.- 2019.- V.11, №3.- Pp.101-110.
Deo P. S., Rawat R., Shakya B. Synthesis, 22. Characterization and Antimicrobial Evaluation of Mannich Bases of 4-(Furan-2-yl-methyleneamino)-3-(2-hydroxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole-5-thione // Journal of Nepal Chemical Society.- 2021.- V.42, №1.- Pp.6-15.
Dundar Y., Onurdag F., Onkol T. Synthesis and 23. biological evaluation of some 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazoles bearing Mannich base // Bioorganic and Medicinal Chemistry Reports.- 2019.- №1-2.-Pp.32-37. 24.
Ravichandran V., Mohan I.S., Kumar K.S. Synthesis and antimicrobial activity of Mannich bases of isatin and its derivatives with 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl-acetic acid // ARKIVOC.- 2007.- №14.- Pp.51-57. 25.
Manavathu E.K., Vashishtha S.C., Alanqaden G.J., Bimmock J.R. In vitro antifungal activity of some Mannich bases of conjugated styryl ketones // Canadian J. Microbiol.- 1998.- V.44, №1.- Pp.44-49. 26. Dascalu E., Ghinet A., Lipka E., Furman C. Design, synthesis and antifungal activity of pterolactam-inspired amide Mannich bases // Fitotherapia.-2020.- V.143.- Pp.104581-104587. 27.
Mete E., Gul H., Bilqiner S., Algul O. Synthesis and antifungal evaluation of 1-aryl-2-dimethyl-aminomethyl-2-propen-1-one hydrochlorides // Molecules.- 2011.- V.16, №6.- Pp.4660-4671. 28.
Hajiyeva G.E., Mammadbayli E.H., Ibrahimli S.I. Norbornene containing Mannich bases on the base of aliphatic amines // Azerbaijan Chemical Journal.-2018.- №3.- Pp.50-56.
Abdulqhani A., Abbas N. [Synthesis characterization and biological activity study of new Schiff and Mannich bases and some metal complexes derived from isatin and dithiooxamide]. Bioinorg. Chem. Applied, 2011, no.3, pp.706262-706271. Kocabalkanli A., Ates O., Otuk G. [Synthesis of Mannich Bases of Some 2,5-Disubstituted 4-Thiazolidinones and Evaluation of Their Antimicrobial Activities]. Archiv der Pharmazie, 2001, vol.334, no.2, pp.35-39.
Idhayadhulla A., Surendra R., Kumar A., Abdul J. Nasser [Synthesis of some Mannich base derivatives and their antimicrobial activity study] Arabian Journal of Chemistry, 2014, vol.7, no.6, pp.994-999.
Singh A., Wahi A.K. [Synthesis, characterization and antimicrobial activity of some new Mannich bases derived from 4-amino triazoles]. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences, 2011, vol.2, no.2, pp.896-903.
Nadu T. [Synthesis, characterization, antibacterial and antifungal activities of some Mannich bases]. Biology Engineering, 2013, no.4, pp.213-217.
Daisley R.W., Shah V.K. [Synthesis and antibacterial activity of some 5-nitro-3-phenyliminoindol-2(3H)-ones and their N-Mannich bases]. J. Pharm. Sci, 1984, vol.73, no.3, pp.403-407.
Sharma P., Singh D.C. [Synthesis, characterization and biological evaluation of some novel Mannich bases of heterocyclic 1,3,4-thiadiazole]. Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 2019, vol.9, no.4, pp.220-228.
Prabhakar V., Sudhakar K. [Synthesis, characterization and biological evaluation of novel pyrimidine linked 1,3,4-thiadiazole mannich-base derivatives for their antimicrobial activities]. International Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 2019, vol.11, no.3, pp.101-110.
Deo P. S., Rawat R., Shakya B. [Synthesis, Characterization and Antimicrobial Evaluation of Mannich Bases of 4-(Furan-2-yl-methyleneamino)-3-(2-hydroxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole-5-thione]. Journal of Nepal Chemical Society, 2021, Vol.42, no.1, pp.6-15.
Dundar Y., Onurdag F., Onkol T. [Synthesis and biological evaluation of some 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazoles bearing Mannich base]. Bioorganic and Medicinal Chemistry Reports, 2019, no.1-2, pp.32-37. Ravichandran V., Mohan I.S., Kumar K.S. [Synthesis and antimicrobial activity of Mannich bases of isatin and its derivatives with 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-phenylacetic acid]. ARKIVOC, 2007, no.14, pp.51-57.
Manavathu E.K., Vashishtha S.C., Alanqaden G.J., Bimmock J.R. [In vitro antifungal activity of some Mannich bases of conjugated styryl ketones]. Canadian J. Microbiol., 1998, vol.44, no.1, pp.44-49. Dascalu E., Ghinet A., Lipka E., Furman C. [Design, synthesis and antifungal activity of pterolactam-inspired amide Mannich bases]. Fitotherapia, 2020, vol.143, pp.104581-104587.
Mete E., Gul H., Bilqiner S., Algul O. [Synthesis and antifungal evaluation of 1-aryl-2-dimethyl-aminomethyl-2-propen-1-one hydrochlorides]. Molecules, 2011, vol.16, no.6, pp.4660-4671 . Hajiyeva G.E., Mammadbayli E.H., Ibrahimli S.I. [Norbornene contain Mannich bases on the base of aliphatic amines]. Azerbaijan Chemical Journal, 2018, no.3, pp.50-56.
29. Hajiyeva G.E., Mammadbayli E.H., Ibrahimli S.I. Norbornene containing Mannich bases on the basis of cyclic amines // Processes of Petrochemistry and oil Refining.- 2017.- V.18, №4.- Pp.331-340.
30. Hajiyeva G.E., Mammadbayli E.H., Ibrahimli S.I. Synthesis and properties of Mannich bases on the basis of norbornenylmethanol, aliphatic amines and benzaldehyde // Processes of Petrochemistry and oil Refining.- 2020.- V.21, №1.- Pp.36-44.
31. Hajiyeva G.E. Synthesis of Mannich bases based on norbornenylmethanol, cyclic amines and benzaldehyde and their antimicrobial activity // Azerbaijan Chemical Journal.- 2019.- №3.- Pp.68-74.
32. Гаджиева. Г.Э. Аминометоксипроизводные норбор-ненилметанола как ингибиторы биокоррозии // Практика противокоррозионной защиты.- 2020.-Т.25, №1.- С.31-38.
33. Гаджиева Г.Э., Мамедбейли Э.Г., Ибрагимли С.И. Исследование антимикробной активности амино-метоксипроизводных бицикло-[2.2.1]гепт-2-ена на основе алифатических аминов // Гяджинское отделение НАНА «Сборник известий».- 2018.- №4 (74).- С.62-67.
34. Гаджиева Г.Э. О взаимосвязи оптической и фармакологической активности веществ // Труды молодых ученых.- 2014.- №9.- С.28-31.
35. Гаджиева Г.Э. Биологически активные производные норборнена: синтез бицикло(2.2.1)-гепт-5-ен-содержщих оснований Манниха // Химия в интересах устойчивого развития.- 2021.- №4.- С.201-221.
36. Гаджиева Г.Э. Ионные жидкости в реакциях амино-метилирования // Процессы нефтехимии и нефтепереработки.- 2020.- №4.- С.234-241.
29. Hajiyeva G.E., Mammadbayli E.H., Ibrahimli S.I. [Norbornene containing Mannich bases on the basis of cyclic amines]. Processes of Petrochemistry and oil Refining, 2017, vol.18, no.4, pp.331-340.
30. Hajiyeva G.E., Mammadbayli E.H., Ibrahimli S.I. [Synthesis and properties of Mannich bases on the basis of norbornenylmethanol, aliphatic amines and benzaldehyde]. Processes of Petrochemistry and oil Refining, 2020, vol.21, no.1, pp.36-44.
31. Hajiyeva G.E. [Synthesis of Mannich bases based on norbornenylmethanol, cyclic amines and benzaldehyde and their antimicrobial activity]. Azerbaijan Chemical Journal, 2019, no.3, pp.68-74.
32. Hajiyeva G.E. Aminometoksiproizvodnye norbornenil-metanola kak ingibitory biokorrozii [ Aminomethoxy derivatives of norbornenylmethanol as biocorrosion inhibitors]. Praktika protivikorrozionnoy zashity [Practice of anticorrosion protection], 2020, vol.25, no.1, pp.31-38.
33. Hajiyeva G.E., Mammadbayli E.H., Ibrahimli S.I. Issledovanie antimikrobnoy aktivnosti aminometoksi-proizvodnykh bitsiklo[2.21 ]-hept-2-ena na osnove alifaticheskikh aminov [Study of the antimicrobial activity of aminomethoxy derivatives of bicyclo-[2.2.1]hept-2-ene based on aliphatic amines]. Gandzhinskoe otdelenie NANA Sbornik izvestiy [Gyazha branch of ANAS «Collection of news»], 2018, no.4 (74), pp.62-67.
34. Hajiyeva G.E. О vzaimosvyazi opticheskoy I farmako-logicheskoy aktivnosti veshestv [On the relationship between the optical and pharmacological activity of substances]. Trudy molodykhuchenykh [Proceedings of young scientists], 2014, no.9, pp.28-31.
35. Hajiyeva G.E. Biologicheski aktivnye proizvodnye norbornena: sintez bitsiklo[2.21]-hept-5-en-soderzhashikh osnovaniy Mannikha [Biologically active derivatives of norbornene: synthesis of bicyclo(2.2.1)-hept-5-ene-containing Mannich bases]. Khimiya v interesax ustoychivogo razvitiya [Chemistry for Sustainable Development], 2021, no.4, pp.201-221.
36. Hajiyeva G.E. Ionnye zhidkosti v reaktsiyax aminometiliro-vaniya [Ionic liquids in aminomethylation reactions]. Protsessy neftekhimii i neftepererabotki [Processes of petrochemistry and oil refining], 2020, no.4, pp.234-241.
