IGA-НЕФРОПАТИЯ И ЦЕЛИАКИЯ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ВОЗМОЖНОСТИ БЕЗГЛЮТЕНОВОЙ ДИЕТЫ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Гастроэнтерология. Гепатология

IgA-нефропатия и целиакия: патогенетическая взаимосвязь заболеваний и возможности безглютеновой диеты

М. Е. Манцаева*

А. Г. Борисов*' **, кандидат медицинских наук М. А. Смирнова*, кандидат медицинских наук А. А. Стремоухов*' доктор медицинских наук, профессор * ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия ** ФГБУГВКГ им. акад. Н. Н. Бурденко, Москва, Россия

Резюме. По данным мировой литературы IgA-нефропатия чаще всего рассматривается как идиопатическая форма первичного гломерулонефрита, однако в ряде случаев заболевание может носить вторичный характер и быть патогенетически связанным с патологией печени (цирроз любой этиологии), легких (саркоидоз и др.), системными и аутоиммунными заболеваниями (геморрагический васкулит, системная красная волчанка и др.), а также с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, целиакия). В контексте возможного улучшения исходов нефропатии, а также новых терапевтических подходов особое внимание вызывает ассоциация ^Л-нефропатии с целиакией, принимая во внимание имеющиеся данные о потенциальных патогенетических связях между этими заболеваниями, где глютен у части пациентов, по-видимому, является триггерным фактором в развитии гломерулонефрита. По данным мировой литературы распространенность целиакии в общей популяции составляет 0,5-1% в зависимости от географического региона и увеличивается до 4% у пациентов с ^Л-нефропатией. Влияние целиакии на клиническое течение ^Л-нефропатии, изучение возможных патогенетических механизмов взаимосвязи, перспективы и возможности аглютеновой диеты в лечении ^Л-нефропатии определяют актуальность темы обзора.

Ключевые слова: ^Л-нефропатия, целиакия, безглютеновая диета, хронический гломерулонефрит.

Для цитирования: Манцаева М. Е., Борисов А. Г., Смирнова М. А., Стремоухов А. А. ^А-нефропатия и целиакия: патогенетическая взаимосвязь заболеваний и возможности безглютеновой диеты // Лечащий врач. 2021; 8 (24): 18-24. БО!: 10.51793/08.2021.24.8.003

IgA nephropathy and celiac disease: pathogenetic relationship of diseases and the possibility of a gluten-free diet

M. E. Mantsaeva*, A. G. Borisov* **, M. A. Smirnova*, A. A. Stremouhov* 1 * Russian Medical Academy of continuous education, Moscow, Russia Burdenko Main Military Clinical Hospital, Moscow, Russia

Abstract. According to the world literature IgA nephropathy is most often considered as an idiopathic form of primary glomerulonephritis, however, in some cases, the disease can be secondary and pathogenetically associated with liver diseases (cirrhosis of any etiology), lung diseases (sarcoidosis, etc.), systemic and autoimmune diseases (hemorrhagic vasculitis, systemic lupus erythematosus, etc.), as well as inflammatory bowel diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, celiac disease). In the context of possible improvement in the outcomes of nephropathy, as well as new treatment methods the association of IgA nephropathy with celiac disease is particularly noteworthy. There is evidence of potential pathogenetic links between these diseases, where gluten in some patients is probably a trigger factor in the development of glomerulonephritis. According to the world literature, the prevalence of celiac disease in the general population is 0,5-1%, depending on the geographical region, and increases to 4% in patients with IgA nephropathy. The influence of celiac disease on the clinical course of IgA nephropathy, the study of possible pathogenetic mechanisms of the relationship, the prospects and possibilities of the gluten-free diet in the treatment of IgA nephropathy determine the relevance of the review topic. Keywords: IgA nephropathy, celiac disease, gluten-free diet, chronic glomerulonephritis.

For citation: Mantsaeva M. E., Borisov A. G., Smirnova M. A., Stremouhov A. A. IgA nephropathy and celiac disease: pathogenetic relationship of diseases and the possibility of a gluten-free diet // Lechaschy Vrach. 2021; 8 (24): 18-24. DOI: 10.51793/OS.2021.24.8.003

контактная информация: astremo@bk.ru

ХяЛ-нефропатия (^АК) - это морфологическая форма хронического гломерулонефрита, характеризующаяся пролиферацией мезанги-альных клеток, увеличением мезанги-ального матрикса с отложением в мезан-гиуме иммунных комплексов (ИК), содержащих преимущественно ^А, С3-фракцию комплимента, в меньшей степени ^О и IgM [1]. В настоящее время является самой распространенной формой первичного гломерулонефрита во всем мире и одной из главных причин терминальной почечной недостаточности [2]. Диагноз ^АК выставляется в 25-50% наблюдений при проведении прижизненного морфологического исследования почек [2, 3]. В североамериканских и европейских когортах соотношение мужчин и женщин среди пациентов составляет 2:1, пик заболеваемости приходится на второе и третье десятилетия жизни [4]. В качестве инициирующего заболевание фактора рассматривается продукция «патогенного» ^А с последующим формированием иммунных комплексов, имеющих повышенное сродство к мезангиальным клеткам почечных клубочков, что в последующем приводит к формированию депозитов ^А в мезангиуме. Следующим этапом в развитии ^АК является взаимодействие ^А1-депозитов с клетками мезангиума, в результате чего происходит их пролиферация и увеличенный синтез мезан-гиального матрикса. Взаимодействие ИК, содержащих аберрантный ^А1, с рецепторами на мезангиальных клетках ведет к воспалительным и фибро-тическим изменениям, которые проявляются увеличением секреции компонентов экстрацеллюлярного матрикса и провоспалительных цитокинов, а также экспрессией специфических рецепторов к ^А1 [5, 6]. У большинства пациентов с ^АК (70-80%) в мезангиуме выявляется депонирование сывороточного ^А1, имеющего дефект галакто-зилирования. Агалактозилированные О-гликаны выступают как аутоанти-гены, в ответ на которые продуцируются антигликановые антитела класса ^в. Образовавшиеся крупные ^А-содержащие макромолекулы неэффективно выводятся из циркуляции за счет ретикуло-эндотелиальной системы, в результате чего фильтруются и депонируются в мезангиуме почечных клубочков [7, 8]. Прямое действие иммунных комплексов на мезангиальную ткань вместе с повышенной активностью провоспалительных и профибротических медиаторов ведет не только к развитию

мезангиальной пролиферации, но и повреждению подоцитов и эпителия проксимальных канальцев, что морфологически проявляется сегментарным склерозом и тубулоинтерстициальным фиброзом, а клинически — увеличением уровня протеинурии (ПУ), снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и повышением цифр артериального давления (АД) [5]. Клинические проявления, ответ на проводимую терапию и прогноз крайне вариабельны: от изолированной бессимптомной микрогематурии до быстропрогрессирующе-го гломерулонефрита [9, 10]. Гематурия разной степени выраженности (в 40-50% случаев макрогематурия) может быть изолированной или сочетаться с про-теинурией. ПУ обычно небольшая (< 1 г/сут), изолированной бывает редко, однако возможно развитие выраженной ПУ с формированием нефротического синдрома на разных стадиях заболевания. Артериальная гипертензия чаще наблюдается при высокоактивном течении гломерулонефрита в дебюте или при обострении нефрита, а также развивается при формировании нефросклеро-за. Повышение уровня ^А в сыворотке крови отмечается более чем в 50% случаев и, как правило, не коррелирует с тяжестью болезни [3, 11]. Диагноз заболевания устанавливается на основании прижизненного морфологического исследования почек с применением иммунофлюоресцентного исследования (основа диагностики ^АК) и электронной микроскопии. Специфического (этиологического) лечения первичной ^АК в настоящее время не существует, основная цель терапии — отсрочить начало заместительной почечной терапии [3]. Опубликовано достаточно работ, указывающих на положительное воздействие ингибиторов ангиотензинпре-вращающего фермента (иАПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АГ11) у больных ^А-нефропатией. Эти препараты в основном приводят к снижению выраженности ПУ и замедляют прогрессирование хронической почечной недостаточности [12, 13].

Пациентам с персистирующей ПУ > 1 г/сут, несмотря на 3-6-месячное оптимальное поддерживающее лечение иАПФ/БРА (блокаторами рецепторов ангиотензина II), а также адекватный контроль АД и СКФ более 50 мл/ мин/1,73 м2, предлагается проведение 6-месячного курса монотерапии кор-тикостероидами. При отсутствии ответа на монотерапию тактика дальнейшего иммуносупрессивного лечения не опре-

делена, соответствующие рандомизированные клинические исследования не проводились.

У больных с ^АК при СКФ < 30 мл/ мин/1,73 м2 предлагается не использовать иммуносупрессивные препараты за исключением случаев ^А-нефропатии с полулуниями и быстрым снижением функции почек [3]. Клинические проявления ^АК не отличаются при идиопа-тическом и вторичном вариантах заболевания, в этой связи дифференциальная диагностика этих форм базируется на исключении всех возможных вторичных причин развития ^А^ к которым относятся заболевания печени, легких и бронхов, злокачественные новообразования, инфекции и паразитарные заболевания, системные и аутоиммунные заболевания, патология кишечника (в том числе целиакия) [3].

В работе В. А. Добронравова и соавт. (2019) представлено первое крупное когортное национальное исследование, которое позволило получить детальные сведения о клинико-морфологических и прогностических аспектах ^АК в российской популяции. Данные свидетельствует о том, что ^АК в России, как и других регионах мира, является наиболее частой патологией, выявляемой при детальной клинико-морфологической диагностике. Средняя за период исследования частота новых случаев ^АК среди всех индикационных биопсий и морфологически подтвержденных первичных иммунных гломерулопатий составила 20,5% и 31,7% соответственно, а доля вновь выявленных случаев болезни достигла 41,5% (в период с 2014 по 2019 гг.), представляя почти каждый четвертый случай среди биопсий почки, выполненных по всем показаниям. Нельзя исключить действие внешних, популяционных факторов, которые могут быть связаны с изменением образа жизни населения. Высокая доля воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у больных ^АК (48%) требует дополнительных исследований, сфокусированных на уточнении нозологических форм, влияния пищевых факторов, которые могут лежать в основе характерных для ^АК изменений иммунной системы слизистых оболочек ЖКТ, и влияния этих факторов на клиническое течение ^АК [14].

В контексте возможного улучшения исходов нефропатии и новых терапевтических подходов особый интерес вызывает ^АК как расстройство, связанное с нарушениями обмена глютена.

Интерес гастроэнтерологов и нефрологов к сочетанию целиакии и ^ЛК в последние десятилетия значительно возрос. Почки могут вовлекаться в патологический процесс при целиакии как в связи с тяжелыми метаболическими нарушениями, так и в качестве ассоциированного заболевания [15]. В мировой литературе имеются данные о различных вариантах поражения почек у пациентов с целиакией, включая ^Л-нефропатию, диабетическую нефропатию, мембранозную нефро-патию, мембранозно-пролифератив-ный гломерулонефрит, нефротический синдром, связанный с мальабсорбци-ей, оксалатную нефропатию и ассоциацию целиакии с хронической болезнью почек и терминальной почечной недостаточностью [16]. К. 'ЩагпргеесИа и соавт. (2016) проведен систематический обзор, который продемонстрировал риск развития заболеваний почек у больных целиакией. Анализ показал, что такие пациенты имеют повышенный риск развития И^АК, диабетической нефропатии, терминальной почечной недостаточности по сравнению с теми, кто хорошо переносит глютен. Относительный риск ^ЛК составил 2,62 (95% ДИ 1,27-5,42). Относительный риск терминальной стадии почечной недостаточности составил 2,57 (95% ДИ 2,033,24). Для диабетической нефропатии относительный риск составил 1,49 (95% ДИ 1,09-2,02) [17].

Целиакия: особенности клинического течения у взрослых

Целиакия — заболевание тонкой кишки аутоиммунной природы, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на введение глютена — белка злаковых, содержащегося в пшенице, ржи и ячмене, у лиц, генетически предрасположенных к данному заболеванию [18, 19]. По мере изучения этой патологии стало ясно, что спектр клинических проявлений целиакии достаточно широк, начиная от отсутствия каких-либо симптомов и заканчивая выраженным синдромом нарушенного всасывания в кишечнике [20]. И хотя длительное время целиакия считалась болезнью детского возраста, в настоящее время целиакия у детей и взрослых рассматривается как единое заболевание.

Клинические проявления целиакии у взрослых можно разделить на два типа: классический с преобладающим симптомом в виде диареи и скрытый, при

котором желудочно-кишечные симптомы не выступают на первый план. Последняя группа включает пациентов с внекишечными симптомами целиакии, может проявляться аутоиммунными заболеваниями или злокачественными поражениями. Этот клинический тип включает также бессимптомное течение и выявляется при скриннинго-вых исследованиях. Классическая форма целиакии чаще встречается у детей, в то время как у взрослых чаще выявляют малосимптомные и атипичные формы.

Анализ литературы показывает, что целиакия может проявляться в разных возрастных периодах. У части больных она дебютирует в возрасте старше 50 лет и характеризуется широким спектром клинических симптомов — от классических, с синдромом нарушенного всасывания II или III степени тяжести, до атипичных, проявляющихся отдельными симптомами поражения того или иного органа или системы [21]. В последних случаях заболевание обычно проявляется внекишечными симптомами, например, железодефицитной анемией, остеопенией или остеопорозом, аллергическими заболеваниями, бесплодием, психическими и неврологическими расстройствами и другой патологией [22]. Предлагается выделять потенциальную форму целиакии, которая по существу является предболезнью. Для нее характерно повышение титра антиглиади-новых антител, антител к эндомизию и тканевой трансглутаминазе при сохранении нормальной структуры слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) и отсутствии клинических симптомов нарушенного всасывания. Сущность этой формы еще окончательно не определена, но признается реальной в связи с очень высоким риском появления клинико-морфологических признаков целиакии в дальнейшем [23].

Диагностика целиакии у взрослых достаточно сложна, особенно это касается скрытых форм, которые встречаются гораздо чаще манифестных. Идентификация заболевания основывается на результатах клинического обследования, положительных серологических тестах, эндоскопическом и морфологическом исследованиях [24]. В СОТК в ответ на прямое токсическое воздействие глютена происходит сдвиг трансформации межэпителиальных Т-лимфоцитов в естественные киллеры, изменяется фенотип энтероцитов и активируются дендритные клетки, усиливается продукция ИЛ-15, который повышает распознавание белко-

вых молекул. Развитие адаптивного ответа связано с антигенспецифической активацией Т-лимфоцитов, провоспа-лительными цитокинами, повреждающими эпителиоциты слизистой оболочки кишки, в результате к выработке специфических антител стимулируются В-лимфоциты: к глиадину, тканевой трансглутаминазе, деамидированным пептидам глиадина, структурам СОТК (кальретикулину, эндомизию). Антитела различной специфичности из ткани и локальных иммунных органов попадают в системную циркуляцию и выявляются в сыворотке крови при иммунологических исследованиях. Антитела IgA к тканевой трансглутаминазе и эндомизию обладают высокой чувствительностью и специфичностью — 98% и 98% против 95% и 99% соответственно. Антитела IgA к деамидированным пептидам глиадина уступают в этом отношении: чувствительность и специфичность соответствует 88% и 90%. В настоящее время исследования антител IgA или IgG против собственного глиадина не проводятся, так как не являются ни чувствительными, ни специфичными для целиакии [25]. Диагноз целиакии наряду с положительными результатами серологии должен подкрепляться данными гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, полученных при эндоскопии, что считается «золотым стандартом». При эндоскопии отмечаются фестончатые складки и их уплощение, трещины, мозаич-ность рисунка. При морфологическом исследовании биоптатов, полученных при биопсии нескольких зон средней и дистальной трети двенадцатиперстной кишки, проксимального отдела тонкой кишки, основными критериями являются гиперрегенераторная атрофия (укорочение ворсинок или даже полное «облысение» слизистой, удлинение крипт), выраженная лимфоплазмо-цитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки [23]. Диагноз целиакии обычно устанавливается при обнаружении атрофии ворсинок, т. е. на третьей стадии по Marsh. В то же время необходимо учитывать, что у многих больных целиакией имеет место глютенчувствительное воспаление проксимального отдела тонкой кишки без атрофии ворсинок [26].

Основным и единственным методом лечения целиакии является строгое соблюдение безглютеновой диеты (БГД) всю жизнь. Примерно у 80% больных улучшение состояния наблюдается

после перехода на БГД через несколько недель. У других улучшение наступает более медленно, в течение 2 и более месяцев. Одним из критериев эффективности лечения больных целиакией считается снижение уровня антиглиа-диновых антител, антител к эндомизию и тканевой трансглутаминазе под влиянием БГД. Гистологическая картина слизистой оболочки тонкой кишки нормализуется обычно через 3-6 месяцев [27]. Следует подчеркнуть, что гиперчувствительность к глютену у больных целиакией сохраняется в течение всей жизни. Прогноз глютеновой энтеропа-тии в значительной степени зависит от возможности возникновения при этом заболевании рака кишечника. При несоблюдении БГД у больных целиакией в 40-100 раз по сравнению с популяцией в целом повышается риск развития рака или лимфомы толстой кишки. Нелеченая целиакия у большинства больных приводит к тяжелому синдрому мальабсорбции и смерти от прогрессирующей дистрофии или интеркуррент-ных инфекций [28].

Что объединяет IgAN и целиакию?

IgA, который доминирует в мезанги-альных отложениях при IgAN, вырабатывается в основном мукоза-ассоции-рованной лимфоидной тканью (мшша-associated lymphoid tissue (MALT)) и является наиболее преобладающим иммуноглобулином в слизистых оболочках [29]. Известно, что основным клиническим признаком IgAN является появление гематурии различной степени выраженности, часто совпадающей с инфекцией верхних дыхательных путей, поэтому изначально интерес был сосредоточен на орофарингеальной и тонзиллярной ассоциированной лимфоидной ткани. Однако уже тогда сообщалось об ассоциации IgAN с кишечными расстройствами [30]. Было продемонстрировано, что пациенты с целиакией и воспалительными заболеваниями кишечника имеют повышенную частоту встречаемости IgAN [31]. На экспериментальных моделях IgAN предполагалась, что пищевые аллергены, в частности глю-тен, могут играть определенную роль в развитии IgAN [32]. В связи с тем, что патогенетические связи между IgAN и целиакией в тот момент были недостаточно доказаны, роль воспаления миндалин представлялась более актуальной в патогенезе IgAN, в том числе для оправдания тонзиллэктомии как метода эрадикации антигенов и лимфоидной ткани, продуцирующих IgA. При этом

роль кишечника и MALT в развитии IgAN была затенена и не рассматривалась в течение нескольких десятилетий [33]. Недавние исследования заставили ученых пересмотреть старые теории о роли дисрегулируемой MALT, в которых генетическая предрасположенность, дисбактериоз кишечника и реакция на пищевые компоненты могут играть определенную роль в развитии и про-грессировании IgAN [34]. Emansipator и соавт. (1983) впервые изучили влияние пищевых антигенов на мышиной модели IgAN и обнаружили, что отложение IgA может быть индуцировано добавлением в рацион экзогенных антигенов, включая овальбумин, ферритин селезенки лошади и бычий Y-глобулин, что подразумевает связь между перораль-ной иммунизацией, потерей перораль-ной толерантности, образованием ИК и отложением IgA [32].

Coppo и соавт. (1989) изучали влияние глютена и его субкомпонента — глиадина на развитие отложений IgA в почечных клубочках у мышей BALB/c. Мыши с рождения были помещены на БГД. Позже часть мышей продолжали кормить теми же продуктами, часть перевели на глютенсодержащую диету, остальных — на диету с повышенным содержанием глиадина. Мыши, которые находились на глютенсодержащей и обогащенной глиадином диетах, демонстрировали повышенный уровень антиглиадиновых антител в сыворотке и в клубочковых депозитах, значительно большее отложение IgA, что указывает на участие глиадина в формировании иммунных отложений [35]. Позже этими же авторами выдвинута гипотеза о существовании тесной взаимосвязи между заболеваниями кишечника и IgAN. Суть ее заключалась в том, что нарушенная иммунологическая толерантность могла способствовать аномальному ответу на микробиоту, приводя к нарушению целостности кишечного барьера, в том числе к увеличению абсорбции пищевых аллергенов и бактериальных токсинов, приводящему к активации MALT и субклиническому воспалению кишечника. Это могло вызвать аномальный ответ на пищевые аллергены или условно-патогенную флору, который сопровождался синтезом аберрантно гликозилированных полимеров IgA1, попадавших в конечном счете в кровоток и откладывавшихся в почках в составе депозитов [36]. В контексте данной гипотезы было изучено влияние БГД и диеты с исключением мяса и яиц. Исследование было неконтроли-

руемым, период наблюдения составлял от года до четырех лет. В группу входили 29 пациентов с диагностированной IgAN, у которых отмечалась персисти-рующая гематурия, ПУ и высокий уровень IgA без клинических признаков целиакии. Через 6 месяцев соблюдения БГД у всех пациентов зафиксированы нормальные уровни IgA и избирательно большее снижение подкласса IgA2, свидетельствующее о том, что источником IgA являются слизистые. Колебаний IgA не наблюдалось во время диеты, исключающей другие пищевые компоненты, такие как мясо или яйца. Помимо снижения IgA, отмечалось уменьшение ПУ и гематурии в течение года, однако уровень креатинина, СКФ, скорость прогрессирования хронической болезни почек оценены не были [36]. Исследования in vitro также предполагали оценку вклада глиадина. Было обнаружено, что глиадин связывается с мезангиальными клетками посредством лектиновых (сахарозависимых) взаимодействий. Данные связи вызывают активацию мезангиальных клеток и выработку цитокинов (ФНО-а и простагландин Е2) в той же степени, что и полимерный IgA [37]. Обнаружение антиглиадиновых антител, которое коррелировало с повышенным уровнем IgA в сыворотке крови больных IgAN, объяснялось гиперреактивностью IgA-продуцирующих В-клеток, ассоциированных с атрофией слизистой оболочки. Кроме того, обнаруживались антитела к эндомизию IgA и IgG. Эти исследования показали роль пищевых антигенов, в частности глиадина, в развитии IgAN: они способны откладываться в составе депозитов IgA в мезангии почек, причем IgA способны фиксироваться на мезан-гиальных клетках, образуя лектиновые связи, опосредованные глиадином [38, 39]. Согласно одной серии наблюдений, которая включала 223 пациента, у 4% с IgAN была диагностирована целиакия согласно данным медицинской документации или диагноз устанавливался в период клинического наблюдения. К слову, предполагаемая распространенность целиакии в популяции — 0,5-1% [40].

Ранее были выявлены противоречия данных о связи между IgAN и субклинической целиакией, так как диагноз был выставлен на основании серологических тестов, где за основу были взяты антитела к глиадину. Несмотря на то, что глиадин является антигеном, ответственным за развитие целиакии, антитела к нему не являются специфическими и могут повышаться при других заболеваниях,

таких как аутоиммунный гепатит, били-арный цирроз, и других воспалительных заболеваниях кишечника, при этом повышение антител к глиадину может наблюдаться у здоровых людей. Поэтому на сегодняшний день чувствительными и специфичными серологическими маркерами целиакии являются антитела к эндомизию и тканевой трансглютами-назе. Актуальная гипотеза о потенциально патогенетических связях между IgAN и целиакией заключается в том, что усиленный или чрезмерный воспалительный ответ на глютен вызывает повышенную кишечную проницаемость, что приводит к высвобождению антигенов в системный кровоток, стимулируя выработку дегли-козилированного IgA, который в свою очередь откладывается в мезангии [41].

Повышенная проницаемость кишечника с нарушением плотных соединений эпителиальных клеток, возможно, вследствие повышенной чувствительности к антигенам при IgA-нефропатии или другим триггерам, включая стресс, инфекцию или химическое повреждение, приводит к увеличению абсорбции пищевых антигенов, включая глютен, из просвета кишечника. Апикальный и базолатеральный ретротранспорт пищевых антигенов через кишечный барьер происходит в сочетании с секреторным IgA. Глютеновые пептиды интактно проникают в подслизистую оболочку тонкой кишки, где фермент трансглу-таминаза-2, также называемый тканевой трансглутаминазой, дезамидирует их. Дезамидированный глиадин поглощается антиген-презентирующими клетками (дендритными клетками или макрофагами) и взаимодействует с CD4+ Т-лимфоцитами. Это приводит к клеточному (Thi) иммунному ответу с продукцией провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-а (ФНО), интерферон-у (ИФН-y), который вызывает атрофию слизистой оболочки, апоп-тоз эпителиальных клеток и дальнейшее увеличение проницаемости кишечника; и к гуморальному (Th2) иммунному ответу, который приводит к продукции антител В-лимфоцитами, находящимися в MALT, включая антитела IgA и IgG к глиадину и тканевой трансглута-миназе. Антитела IgA к глиадину высвобождаются в кровоток и образуют ИК с растворимым рецептором CD89 (sCD89) и глиадином. В конечном счете иммунные комплексы IgA откладываются в мезангиуме, что приводит к усилению экспрессии рецептора трансферрина и тканевой трансглутаминазы-2, активации мезангиальных клеток, продукции

псергжденис кпубОЧ(№В

Рис. Потенциальная патогенетическая связь между IgAN и целиакией. Адаптировано из [41] /

Potential pathogenetic link between IgA nephropathy (IgAN) and celiac disease. Adapted from [41]

цитокинов и повреждению клубочков (рис.) [41, 42].

Аргумент против этой гипотезы состоит в том, что до настоящего времени не было убедительных доказательств того, что пищевые антигены могут быть обнаружены в циркулирующих иммунных комплексах или в биоптатах клубочков у человека [41]. Однако на основании данной гипотезы K. Papista и соавт. (2015) провели экспериментальное исследование, в котором использовали двойную трансгенную мышиную модель IgAN (a1Kl-CD89), экспрессирующую человеческий IgA1 и CD89. Комплексы IgA1-CD89 образовывались и откладывались в мезангии, вызывая гематурию, ПУ и снижение почечной функции. Для данного фенотипа требовалось взаимодействие IgA1— CD89 с другими рецепторами IgA1, транс-феррином-1 (TfR1/CD71) и трансглутами-назой-2 — ферментом, который усиливает отложение комплексов и участвует в других моделях почечного фиброза. Мыши на протяжении трех поколений получали БГД с целью развития чувствительности к глютену. Это привело к уменьшению, хотя и не полному отсутствию, мезанги-ального IgA1, уменьшению экспрессии трансферрина-1 и трансглутаминазы-2, уменьшению клубочковой воспалительно-клеточной инфильтрации (CD11b+ и CD3+ клетки), уменьшению гематурии и снижению числа комплексов IgA1— sCD89 в сыворотке крови и биоптатах почек. Воздействие глютена у этих сенсибилизированных мышей приводило к повреждению кишечника, проявля-

ющемуся воспалением и атрофией ворсинок, повышением числа комплексов IgA1—sCD89, мезангиальным отложением IgA1 и повышением сывороточных антител IgA1 к глиадину, что коррелировало с уровнем ПУ Интересно, что была также обнаружена корреляция между уровнем антиглиадиновых антител у пациентов с IgAN и ПУ Соответственно, раннее введение БГД мышам a1KI-CD89Tg в возрасте 3 недель предотвратило типичное развитие мезангиального отложения IgA1 и гематурии [38]. По нашим наблюдениям, крупные когортные контролируемые исследования, отражающие влияние БГД на клиническое течение IgAN, на сегодняшний день в популяции не проводились. В мировой литературе имеются единичные клинические случаи, которые представляют научный интерес с позиции эффективности БГД в схеме проводимой терапии [43-45].

Так, I. Habura и соавт. (2019) описывают случай 24-летнего мужчины с морфологически подтвержденной IgAN. Отмечались выраженная ПУ, гипопротеинемия, гематурия и повышение АД. Целиакия заподозрена по причине необъяснимого повышения печеночных трансаминаз и железодефицитной анемии. Антитела IgA и IgG к глиадину и эндомизию были положительными, а гистологическая картина слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки соответствовала 3В стадии по Marsh. Пациенту назначены БГД, иАПФ и железо per os. В течение 6 месяцев соблюдения назначенного лечения отмечалось улучшение клинико-лабораторных показателей: снижение ПУ, гематурии, нормализация АД, а также снижение титров антител к глиадину и эндомизию [46]. R. Costa и соавт. (2018) показали связь между целиакией и IgAN c точки зрения иммуноопосредованного глютенинду-цированного патогенеза при отсутствии атрофии ворсин слизистой двенадцатиперстной кишки и отрицательных серологических тестах.

Мужчина, 39 лет, обратился за медицинской помощью в связи с обострением хронического заболевания. В анамнезе — муковисцидоз, ассоциированный с сахарным диабетом. В лабораторных исследованиях обращало на себя внимание повышение креатинина, макрогематурия и умеренная ПУ. По результатам морфологического исследования биопта-та почки диагностирована IgAN. Ввиду наличия жалоб со стороны ЖКТ выполнена эндоскопия с биопсией слизистой двенадцатиперстной кишки. Патологии не обнаружено. Выявлены аллели HLA-DQ2; антитела к эндомизию и тканевой

трансглутаминазе были отрицательными [47]. Авторы впервые определили отложения тканевой трансглутаминазы-2 в биоптатах почек и двенадцатиперстной кишки по методике, описанной Karponay—Szabo и соавт. [48]. Данному пациенту была назначена шестимесячная стероидная терапия, в результате чего отмечалась ремиссия нефропатии. Учитывая, что отложения тканевой трансглутаминазы являются предикторами предстоящей энтеропатии, через год повторно была проведена эндоскопия, где по результатам гистологического исследования выявлены изменения двенадцатиперстной кишки, соответствующие 2-й стадии по Marsh. Антитела к тканевой трансглутаминазе были отрицательными. Пациенту назначена БГД [47]. По нашему мнению, интерес данного клинического случая заключается в том, что, несмотря на эффективность терапии нефропатии глюкортикоидами, прогрессировала энтеропатия, что потребовало назначения БГД.

Для изучения распространенности нарушения обмена глютена среди пациентов с IgAN нами было проведено пилотное исследование, в котором

приняли участие 30 пациентов. У 17% больных была ассоциирована

с нарушением обмена глютена, заболевание протекало с более выраженной ПУ и сниженной СКФ, что потребовало включения БГД в качестве дополнительного метода лечения [49]. Особый научный интерес вызывают данные клинического наблюдения пациента с 1яАК, у которого было выявлено нарушение обмена глютена по результатам серологической диагностики. На фоне соблюдения БГД в течение 6 месяцев отмечалось снижение содержания антител к тканевой трансглютаминазе и деамидированным пептидам глиадина. Отмечалась тенденция к уменьшению ПУ и гематурии. Нарастания почечной недостаточности отмечено не было [50].

Выводы

На основании имеющихся данных предполагается, что скрининг пациентов с З^АКТ, предъявляющих жалобы со стороны ЖКТ или без них, на предмет целиакии с помощью серологических тестов целесообразен. Помимо данных мировой литературы, свидетельствующих о существовании потенциальных

патогенетических связей между IgAN и нарушением обмена глютена, мы обладаем собственными данными, которые подтверждают этот факт. Является ли глютен провоцирующим фактором в развитии гломерулонефрита или неким образом усугубляет течение болезни, остается предметом для изучения. Имеющиеся данные подтверждают, что ограничение глютена благоприятно влияет на течение нефропатии. Несмотря на это необходимы дополнительные клинические исследования в крупных когортах с соответствующими контрольными группами. Важность изучения этого вопроса заключается в оценке своевременного выявления и лечения различных клинических форм целиакии в качестве возможной профилактики прогрессирования поздних стадий заболеваний почек у таких пациентов. О перспективах БГД, влиянии ее на дальнейшее течение IgAN будет сообщено в следующих выпусках журнала. Ш

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов,

о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

1/11 Московский Городской Съезд педиатров V II с межрегиональным и международным участием

«ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ В ПЕДИАТРИИ»

6-8 октября 2021 года | МВЦ «Крокус Экспо», павильон 3, зал №20 | г. Красногорск, ул. Международная, д. 20

НАУЧНАЯ ПРОГРАММА СЪЕЗДА

Современная Московская детская поликлиника. Роль первичного звена в ранней диагностике хронических прогрессирующих заболеваний. Недоношенные дети. Новые возможности и технологии. Динамическое наблюдение в различные возрастные периоды.

Мультидисциплинарный подход в детской аллергологии, дерматологии и косметологии. Объединенный взгляд педиатра, аллерголога, дерматолога, гастроэнтеролога, диетолога.

Детские инфекционные заболевания. Современные подходы к диагностике и лечению.

Коронавирусная инфекция у детей. Клинический опыт и научный анализ. Противовирусные препараты и антибиотикотерапия. Когда лечить и кого лечить? Вакцинация и иммунитет.

Часгоболеющие дети (ЧБД). Где миф, а где реальность? Что лечим? 3-я Московская научно-практическая конференция «Детская кардиология. Достижения и перспективы».

Ожирение и метаболический синдром как медико-социальная проблема. Заболевания органов пищеварения. От новорожденного к подростку. Рациональное сбалансированное питание как основа здоровья детей. Сахарный диабет и ребенок. Современные возможности и доступность высокотехнологической медицинской помощи. Школы для родителей. Пограничные проблемы в педиатрии и детской хирургии. Детская нефроурология. От мочевого синдрома до трансплантологии.

Лор-патология в практике врача-педиатра.

Патология нервной системы у детей. Объединение усилий неонатологов, педиатров, неврологов, нейрохирургов, кардиологов, эндокринологов. Детская онкогематология на современном этапе. Клинические маски ревматологических заболеваний у детей. Хронические бронхолегочные заболевания в детском возрасте. Неотложные состояния у детей в амбулаторной и стационарной практике. Современные подходы, преемственность, роль педиатра скорой медицинской помощи.

Инвалидизирующие состояния у детей. Преемственность в оказании медицинской помощи.

Роль общественных и волонтерских организаций в укреплении и сохранении здоровья детского населения.

Современные методы гигиены и ухода за детьми раннего возраста. Непрерывное медицинское образование детских врачей в системе Московского здравоохранения (передовой опыт в отечественной и мировой практике). Статус «Московский врач». Квалификационные категории. Современные требования и возможности подготовки.

Система добровольного медицинского страхования в педиатрической практике. 1Т-технологии на службе здоровья детей.

Игрушки и ребенок. Роль родителей и детского врача в правильном и безопасном выборе.

ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ГОРОДА МОСКВЫ

ДЕТСКАЯ ГОРОДСКАЯ | КЛИНИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА ИМЕНИ З.А. БАШЛЯЕВОЙ

КОНГРЕСС-ОПЕРАТОР: AHO ДПО «Институт непрерывного медицинского образования» Москва, Чонгарский бульвар, д. 9

КОНТАКТЫ:

Тел, +7 (495) 174-70-01 pediatr@inmo.org.ru | www.pediatr-mos.ru

Литература/References

1. Barratt J., Feehally J. IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 7 (16): 2088-2097.

2. Manno C. и др. A Novel Simpler Histological Classification for Renal Survival in IgA Nephropathy: A Retrospective Study // Am. J. Kidney Dis. 2007; 6 (49): 763-775.

3. Шилов Е. М. Нефрология. Клинические рекомендации / Под ред. Е. М. Шилова, А. В. Смирнова, Н. Л. Козловской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 816 с. [Shilov Ye. M. Nefrologiya. Klinicheskiye rekomen-datsii / Pod red. Ye. M. Shilova, A. V. Smirnova, N. L. Kozlovskoy. [Clinical guidelines]

M.: GEOTAR-Media, 2016. P. 816.]

4. Soares M. F. An update on pathology of IgA nephrop-athy // J. Bras. Nefrol. 2016; 4 (38): 435-440.

5. Комиссаров К. С., Юркевич М. Ю., Зафранская М. М., Пилотович В. С. Современные представления о патогенезе иммуноглобулин А-нефропатии // Нефрология. 2014; 2 (18): 47-54. [Komissarov K. S., Yurkevich M. Yu., Zafranskaya M. M., Pilotovich V. S. Sovremennyye predstavleniya o patogeneze immunoglobulin A-nefropatii [Modern concepts of the pathogenesis of immunoglobulin A-nephropathy] Nefrologiya. 2014; 2 (18): 47-54.]

6. Feehally J., Allen A. C. Structural features of IgA molecules which contribute to IgA nephropathy // J. Nephrol. 1999; 2: 59-65.

7. Hiki Y. и др. Underglycosylation of IgAl hinge plays a certain role for its glomerular deposition in IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 4 (10): 760-769.

8. Yeo S. C., Cheung C. K., Barratt J. New insights into the pathogenesis of IgA nephropathy // Pediatr. Nephrol. 2018; 5 (33): 763-777.

9. Lemley K. V. и др. Prediction of early progression in recently diagnosed IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 1 (23): 213-222.

10. Wyatt R. J., Julian B. A. MEdical progress: IgA nephropathy // N. Engl. J. Med. 2013; 25 (368): 2402-24014.

11. Дадык Е. А. и др. IgA-нефропатия: морфологическая характеристика, особенности клинического течения и прогноз // Вестник неотложной и восстановительной медицины.

2008; 2 (9): 171-178.

[Dadyk Ye. A. i dr. IgA-nefropatiya: morfologich-eskaya kharakteristika, osobennosti klinicheskogo techeniya i prognoz [IgA-nephropathy: morphological characteristics, clinical course features and prognosis] Vestnik neotlozhnoy i vosstanovitel'noy meditsiny. 2008; 2 (9): 171-178.]

12. Laville M., Alamartine E. Treatment options for IgA nephropathy in adults: A proposal for evidence-based strategy // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 8 (19): 1947-1951.

13. Maixnerova D. и др. Markers for the progression of IgA nephropathy // J. Nephrol. 2016; 4 (29): 535-541.

14. Добронравов В. А. и др. Иммуноглобулин А-нефропатия в российской популяции: кли-нико-морфологическая презентация и отда-

ленный прогноз // Нефрология. 2019; 6: 45-60. [Dobronravov V. A. i dr. Immunoglobulin A-nefropatiya v rossiyskoy populyatsii: kliniko-morfologicheskaya prezentatsiya i otdalennyy prognoz [Immunoglobulin A-nephropathy in the Russian population: clinical and morphological presentation and long-term prognosis] Nefrologiya. 2019; 6: 45-60.]

15. Малкоч А. В., Бельмер С. В. Нефропатии при целиакии // Лечащий Врач. 2012; 8: 19-21. [Malkoch A. V., Bel'mer S. V. Nefropatii pri tseliakii [Nephropathy in celiac disease] The Lechaschi Vrach Journal. 2012; 8: 19-21.]

16. Boonpheng B., Cheungpasitporn W., Wijarnpreecha K. Renal disease in patients with celiac disease // Minerva Med. 2018; 2: 126-140.

17. Wijarnpreecha K. и др. Celiac disease and the risk of kidney diseases: A systematic review and meta-analysis // Dig. Liver Dis. 2016; 12 (48): 1418-1424.

18. Сабельникова Е. А. и др. Целиакия у пожилых // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010; 12 (173): 48-53.

[Sabel'nikova Ye. A. i dr. Tseliakiya u pozhilykh [Celiac disease in the elderly] Eksperimental'naya i kliniches-kaya gastroenterologiya. 2010; 12 (173): 48-53.]

19. Лазебник Л. Б., Ткаченко Е. И., Орешко Л. С. и соавт. Рекомендации по диагностике и лечению целиакии взрослых // Клиническая гастроэнтерология. 2015; 5 (117): 3-12. [Lazebnik L. B., Tkachenko Ye. I., Oreshko L. S.

i soavt. Rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu tseliakii vzroslykh [Recommendations for the diagnosis and treatment of celiac disease in adults] Klinicheskaya gastroenterologiya. 2015; 5 (117): 3-12.]

20. Крумс Л. М., Парфёнов А. И. Современная концепция целиакии // Русский медицинский журнал. 2003; 2: 81-85.

[KrumsL. M., Parfenov A. I. Sovremennaya kontseptsiya tseliakii [The modern concept of celiac disease] RMJ. 2003; 2: 81-85.]

21. Cабельникова Е. А. Глютенчувствительная целиакия (обзор литературы) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008; 4: 39-49. [Cabel'nikova Ye. A. Glyutenchuvstvitel'naya tseliakiya (obzor literatury) [Gluten-sensitive celiac disease (literature review)] Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2008; 4: 39-49.]

22. Admou B. и др. Atypical celiac disease: From recognizing to managing // Gastroenterol. Res. Pract. 2012; 12 (10): 90-96.

23. Парфёнов А. И., Крумс Л. М., Сабельникова Е. А. Современная концепция, дефиниция и классификация целиакии / Материалы

V съезда научного общества гастроэнтерологов России. 2005. С. 473-475. [Parfenov A. I., Krums L. M., Sabel'nikova Ye. A. Sovremennaya kontseptsiya, definitsiya i klassifi-katsiya tseliakii [Modern concept, definition and classification of celiac disease] Materialy V s"yezda nauchnogo obshchestva gastroenterologov Rossii. 2005. p. 473-475.]

24. Парфёнов А. И., Сабельникова Е. А., Нейман К. П. и др. Целиакия и печень

(обзор) // Тер. архив. 2006; 1: 70-73. [Parfenov A. I., Sabel'nikova Ye. A., Neyman K. P. i dr. Tseliakiya i pechen' (obzor) [Celiac disease and liver (review)] Ter. arkhiv. 2006; 1: 70-73]

25. The Russian consensus on diagnosis and treatment of coeliac disease in children and adults // Alm. Clin. Med. 2016; 6 (44): 661-668.

26. Парфёнов А. И., Сабельникова Е. А., Крумс Л. М. и др. Глютенчувствительная целиакия и профилактика аутоиммунных и онкологических заболеваний // Тер. архив. 2007; 2: 5-11. [Parfenov A. I., Sabel'nikova Ye. A., Krums L. M.

i dr. Glyutenchuvstvitel'naya tseliakiya i profilak-tika autoimmunnykh i onkologicheskikh zabole-vaniy [Gluten-sensitive celiac disease and prevention of autoimmune and oncological diseases] Ter. arkhiv. 2007; 2: 5-11.]

27. Shumilov P. V. и др. Modern understanding of celiac disease pathogenetic mechanisms: Defining role in course clinical variants // Pediatr. Zhurnal im G. N. Speranskogo. 2016; 6 (95): 110-121.

28. Максимов В. А., Далидович К. К., Чернышев А. Л., Куликов А. Г., Неронов В. А. Диагностика

и лечение заболеваний органов пищеварения М.: АдамантЪ, 2016. 848 с. [Maksimov V. A., Dalidovich K. K., Chernyshev A. L., Kulikov A. G., Neronov V. A. Diagnostika i lechenie zabolevanii organov pischevareniya [Diagnostics and treatment of diseases of the digestive system] M.: Adamant, 2016. 848]

29. Wyatt R. J., Julian B. A. Mеdical progress: IgA nephropathy // N. Engl. J. Med. 2013; 25 (368): 2402-2414.

30. Helin H., Mustonen J., Reunala T., Pasternack A. IgA nephropathy associated with celiac disease and dermatitis herpetiformis // Arch Pathol Lab Med. 1983; 6: 324-327.

31. Welander A. и др. Increased risk of IgA nephropathy among individuals with celiac disease // J. Clin. Gastroenterol. 2013; 8 (47): 678-683.

32. Emancipator B. S. N., Gallo G. R., Lamm M. E. Experimental IgA nephropathy induced by oral immunization // J Exp Med. 1983; 2 (157): 572-582.

33. Tomino Y. Diagnosis and treatment of patients with IgA nephropathy in Japan // Kidney Res. Clin. Pract. 2016; 4 (35): 197-203.

34. Coppo R. The Gut-Renal Connection in IgA Nephropathy // Semin. Nephrol. 2018; 5 (38): 504-512.

35. Coppo R. и др. Gluten-induced experimental IgA glomerulopathy // Lab Invest. 1989; 4: 499-506.

36. Coppo R. The intestine-renal connection in IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2015; 3 (30): 360-366.

37. Coppo R., Roccatello D., Amore A. et al. Effects of a gluten-free diet in primary IgA nephropathy // Clin Nephrol. 1990; 33: 72-86.

38. Papista C. и др. Gluten exacerbates IgA nephropathy in humanized mice through gliadin-CD89 interaction // Kidney Int. 2015; 2 (88): 276-285.

Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/