CC BY
49
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
DOI: 10.26347/1607-2499202001-02065-073
ИДИОПАТИЧЕСКАЯ
ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА У ПОЖИЛЫХ
В статье приведены литературные данные и собственный опыт авторов по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у пожилых больных.
Ключевые слова: идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, заболевания крови у пожилых, клинические рекомендации в гериатрии
Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: работа выполнена в рамках финансирования исследовательских программ организаций, в которых работают авторы.
Для цитирования: Воробьев П.А., Мишина С.В., Попека В.И.. Поднебесова В.И., Краснова Л.С. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у пожилых. Клиническая геронтология. 2020; 26 (1-2): 65-73. DOI: 10.26347/16072499202001-02065-073.
П.А. Воробьев1, С.В. Мишина2, В.И. Попека , В.И. Поднебесова2, Л.С. Краснова1,3
1 ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств», кафедра гематологии и гериатрии, Российская Федерация, 125080 Москва, Волоколамское шоссе,
д. 11
2 ФГБУЗ «Медико-санитарная часть № 154 Федерального медико-биологического агентства», Российская Федерация, 141292 Московская область, г. Красноармейск, микрорайон «Северный», д. 1а
3 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени
И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации», кафедра общей врачебной практики, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 1
IDIOPATHIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA IN THE ELDERLY
The article presents the literature data and the authors' experience in the diagnosis and treatment of the idiopathic thrombocytopenic purpura in the elderly patients. The article is written to help a practitioner.
Keywords: idiopathic thrombocytopenic purpura, blood diseases in the elderly, clinical recommendations in geriatrics
The authors declare no conflict of interest.
Funding: the study is funded within the research programs, that the authors are participating in.
For citation: Vorobyev PA; Mishina SV, Popeka VI, Podnebesova VI,
Krasnova LS. Idiopathic thrombocytopenic purpura in the elderly. Clin Gerontol. 2020;
26 (1-2): 65-73. DOI: 10.26347/1607-2499202001-02065-073.
Prof. Vorobyev PA , Mishina SV2, Popeka VI2, Podnebesova VI2, Krasnova LS3
1 Moscow State University of Food Production, Department of Hematology and Geriatrics, Russian Federation, 125080 Moscow, Volokolamskoye Shosse, 11
2 Health Unit No. 154 of the Federal Medical and Biological Agency, Russian Federation, 141292, Moscow Region, Krasnoarmeysk, Severny District, 1a.
31.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), General Medicine Department, Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya Str. 8, bld. 1
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), первичная иммунная тромбоцито-пения, болезнь Верльгофа - «беспричинная» тромбоцитопения, основным признаком болезни является существенное снижение числа - вплоть до полного исчезновения - тромбоцитов в крови. ИТП обусловлена иммунным разрушением кровяных пластинок и их предшественников - ме-гакариоцитов - за счет фиксации на их мембране иммунных комплексов, что приводит к разрушению клеточной оболочки в одних случаях и невозможности пройти, нагруженным иммунными комплексами тромбоцитами, макрофагаль-ный «барьер» с открытом кровотоке селезенки -в других.
В ходе написания работы авторами, наряду со справочной литературой, было проведено изучение современных клинических рекомендаций по проблеме: рекомендации Национального гематологического общества [1], базе данных NICE [2], российский рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ [3]. Приведенные ниже рассуждения основаны на личном опыте авторов и изучении приведенных нормативных документов.
ИТ П является многоликим заболеванием (возможно - проявлением многих заболеваний), имеющим как разнообразные триггерные факторы (инфекции, операции, беременность, прививки и др., но в большинстве случаев причину не удает -ся установить), формы течения заболевания (острая, первично-хроническая, рецидивирующая), так и методы лечения, прогноз. В целом, ИТП относят к прогностически благоприятным заболеваниям, хотя эффективность терапии у разных больных существенно различается.
ИТ П встречается во всех возрастных группах примерно с одинаковой частотой. Общая распространенность - 1,5-4 человека на 100 тысяч населения. Такое двукратное различие, вероятно, связано с большим объемом когорты больных, у которых диагноз не был установлен из-за отсутствия клинических проявлений. Наш анализ 26 больных, находящихся под наблюдением областного гематолога в Орловской области (население 736 тыс человек, соответственно частота ИТП - примерно 3,7 на 100 тыс), показал, что в группе моложе 10 лет - 2 больных, в возрасте 10-20 лет - 3, 20-30 лет - 4, 30-40 - 2, в возрасте 40-50 - 5, 50-60 - 4 и старше 60 - 6 человек. Обращает на себя внимание, что число больных с
возрастом если и нарастает (эффект накопления в пожилом возрасте), то незначительно, что может свидетельствовать, что под наблюдением гематолога остаются лишь больные с неудовлетворительным клиническим эффектом терапии.
Однозначной классификации заболевания нет. ИТП делят на острую форму и первично-хроническую. Об острой форме говорят в тех случаях, когда имеется временная связь с провоцирующим фактором, такая ситуация характерна для молодых пациентов. В случае если причинного фактора выявить по анамнезу не удается, говорят о первично-хронической форме, имея в виду, что первое обострение заболевания имело место в прошлом и прошло не заметно для пациента. Хорошо известно, что снижение уровня тромбоцитов в крови даже до 30-20 х 109/л не сопровождается геморрагическим синдромом, и такая тромбоцитопения диагностируется только при исследовании уровня тромбоцитов. А это исследование обычно делают при наличии тех или иных показаний, в первую очередь - геморрагического синдрома.
По течению заболевание разделяют на острое, когда, быстро возникнув, заболевание быстро - до 3 мес - исчезает; хроническое, когда симптоматика сохраняется свыше 3 мес, рецидивирующее, если число тромбоцитов нормализуется и вновь снижется. Обсуждается и резистентная форма, когда не удается достигнуть эффекта применением той или иной технологии, или гормо-нозависимая форма, когда снижение дозы гормонов приводит к рецидиву заболевания.
Клиническая картина ИТП разнообразна - от отсутствия каких-либо внешних проявлений болезни до тяжелых, жизнеугрожающих кровотечений и кровоизлияний: желудочно-кишечных, геморрагического инсульта. Истинную частоту клинических проявлений установить невозможно. Клиническое проявление глубокой тромбо-цитопении - диапидезный тип кровоточивости: вследствие исчезновения ангиотрофической функции тромбоцитов вместе с самими тромбоцитами, сосудистая стенка становится проницаемой для эритроцитов, которые оказываются в экстравазальном пространстве. Легко образуются синяки: или спонтанно, или при небольших механических повреждениях. Иногда они могут быть весьма обширными, но редко образуют гематомы (плюс-ткань), чаще ткани пропитывают-
ся кровью. Положительный симптом щипка -образование кровоизлияния на месте сильного сдавления тонкой кожи в нижней части предплечья. Характерно десенное и носовое кровотечение, обычно необильное.
Выделяют 5 степеней геморрагического синдрома:
0 - геморрагический синдром отсутствует;
1 - единичные или множественные петехии;
2 - экхимоз или кровотечение с умеренной кровопотерей;
3 - кровотечение из слизистых оболочек с обильной кровопотерей без клинических последствий;
4 - кровотечение из слизистых оболочек или паренхиматозные кровоизлияния со снижением уровня гемоглобина.
Важно наличие кровоизлияний на лице, так как они могут быть предвестником кровоизлияния в мозг (последнее обычно результат травмы головы, «спонтанные» инсульты бывают редко, если это не пожилой человек).
При физикальном исследовании отсутствуют какие-либо специфические симптомы. Увеличе -ние лимфоузлов, гепатоспленомегалия не характерны. Основным диагностическим критерием является наличие изолированной глубокой тром-боцитопении. Иногда используется тест на обнаружение антител к тромбоцитам, однако он не определяет ни диагностику, ни в выбор лечебной тактики. Морфологическое исследование костного мозга не имеет большого диагностического значения для ИТП, однако используется для исключения других заболеваний крови, в первую очередь - острого лейкоза, миелодиспластичес-кого синдрома, апластической анемии. Однако в первом случае уже в крови можно ожидать появления бластных клеток, а во втором - трехрост-ковой цитопении, а не изолированной моноростковой, скорость развития цитопении обычно не высока. Следует отметить, что наличие или отсутствие в цитологическом препарате мегакари-оцитов не является ни диагностическим, ни дифференциально-диагностическим признаком: их можно не обнаружить по разной причине, включая разрушение имеющимися антителами мембраны тромбоцитов.
Авторам неоднократно приходилось наблюдать тромбоцитопению у больных с ВИЧ-инфекцией. Отсутствие в медицинской документации
данных об исследовании на ВИЧ не позволяет исключить инфекционно-зависимую природу заболевания. Глубокая тромбоцитопения может быть признаком синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома), но при последнем иной тип кровоточивости - смешанный гематомно-петехиальный. При ДВС-синдроме нарушения гемостаза касаются двух его компонентов - тромбоцитарного и плазменного, соответственно и кровоточивость иная: образование синяков, гематом, кровотечения из слизистых оболочек (желудочно-кишечный тракт, маточные и др.), хотя возможны и следы мелкоточечного диапедеза. При дифференциальной диагностике с ДВС-синдромом помогает причинно-следственная связь ДВС-синдрома с тяжелыми инфекциями, сепсисом, травмами, опухолями и др. Менее значимы лабораторные индикаторы ДВС-синдрома: продукты паракоагуля-ции (РФМК, в меньшей степени Б-димер), так как их уровень может быть повышен и при геморрагическом синдроме на фоне ИТП. Более информативно исследование нарушений фибринолиза, характерных для ДВС-синдрома и не характерных для ИТП.
Терапия ИТП традиционна и на протяжении многих десятилетий не подвергается принципиальной ревизии. Следует отметить, что отсутствуют исследования, доказывающие эффективность тех или иных методов терапии; рандомизированных исследований мало, и они проводятся на небольших группах пациентов. Это связано с тем, что больные с ИТП не концентрируются в гематологических клиниках, они попадают в поле зрения специалистов часто в связи с неэффективностью обычной терапии или при развитии осложнений. Поэтому все терапевтические рекомендации в мире, проанализированные нами, основаны на консенсусе специалистов.
Терапия делится на терапию 1-й, 2-й линии и терапию, применяемую при неэффективности 1-й и 2-й линии. Нет различий в терапии в зависимости от формы заболевания - острая или первично-хроническая. Показание к началу терапии -снижение числа тромбоцитов менее 30 х 10/л. Мы опрашивали 5 экспертов в России относительно показаний к началу терапии, и все они сошлись во мнении, что критическим значением является именно этот уровень тромбоцитов [1]. Терапию необходимо начинать и при уровне
тромбоцитов в пределах 30-50 х 109/л, но при наличии геморрагического синдрома. Для принятия решения имеет значение и время, в течение которого имеет место тромбоцитопения: если пациент долгое время живет с уровнем тромбоцитов 1-20 х 10 /л и без геморрагических осложнений, то активная терапия нецелесообразна. Как минимум нет доказательств профилактического эффекта терапии относительно выраженного геморрагического синдрома в описанной ситуации. Таким образом, врач вынужден принимать решения в условиях неопределенности и с учетом большого числа разнообразных факторов, среди которых будут иметь значение и возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний (например, сахарный диабет является формальным относительным противопоказанием для применения глюкокортикостероидов) и др.
К 1-й линии терапии относят применение глюкортикостероидов в высоких дозах (сопоставимых с 1 мг преднизолона на 1 кг массы тела в сутки в рот или в виде пульс-терапии (1000 мг, например, метипреда, внутривенно 2-3 раза через день)). В рекомендациях встречаются разные схемы проведения пульс-терапии. Если имеются абсолютные противопоказания к применению кортикостероидов, то можно использовать переливание внутривенного человеческого иммуноглобулина. Эффективность его оценивается никак не меньше 65-70%. При выраженном геморрагическом синдроме показано введение максимальных доз кортикостероидов. Стероиды не противопоказаны при желудочно-кишечном кровотечении в этом случае, хотя обычно это - противопоказание .
Терапия проводится не менее, чем до получения эффекта по числу тромбоцитов (более 30 х 109/л) или стойкого отсутствия геморрагического синдрома при более низких показателях. Эффективность может быть достигнута в любой промежуток времени, в том числе и сразу. Если нет эффекта в течение месяца от начала терапии стероидами, необходимо менять тактику лечения. Увеличение дозы кортикостероидов дополнительного эффекта обычно не дает.
При достижении эффекта дозу стероидов можно редуцировать сразу. Чем быстрее это произойдет, тем меньше осложнений. Так как курс терапии короткий, то это можно сделать, не ожидая синдрома отмены. Мы используем схему
уменьшения дозы вдвое еженедельно. Таким образом получается «схема ухода от стероидов» за 1,5 месяца: 100, 50, 25, 12, 5, 2,5 мг, полная отмена. Перед каждым снижением дозы, если отсутствует геморрагический синдром, оценивают уровень тромбоцитов и принимают решение о продолжении редуцирования дозы, остановке процесса или возврате к большим дозам. Далее уровень тромбоцитов оценивается раз в месяц; если нет снижения, то мы рекомендуем делать исследование раз в несколько месяцев. Колебания в показателе уровня тромбоцитов в крови клинического значения не имеют, если уровень не снижается ниже критического порога, обсужденного выше.
Приводим результат опроса 5 экспертов-гематологов о терапии ИТП [2], проведенный нами в 2010 г. (таблица).
Мы наблюдали больного Д., 70 лет, в МСЧ № 154 ФМБА, до того считавшего себя здоровым. Весной 2019 г. ему был выполнен анализ крови и никаких изменений в нем не было. В начале июня 2019 г. у больного появились по всему телу мелкоточечные кровоизлияния и крупные синяки (рисунок). Больной консультировался дерматологом, терапевтом и лишь через 3 дня от начала заболевания ему был проведен общий анализ крови: была глубокая тромбоцитопения до 7 х 10 /л (13.06.19), гемоглобин 114 г/л, лейкоциты 3,3 х 109/л. Был экстренно госпитализирован и начато лечение преднизолоном 30 мг внутривенно. После назначения гормонов новых геморрагических эпизодов не было, симптом щипка - слабоположительный. Уровень тромбо-
Показатели ведения больных
Показатель Значение
Уровень тромбоцитов — индикатор начала терапии 30^109/л
1-я линия лечения Гормонотерапия
2-я Иммуноглобулин человеческий в/в
3-я Ритуксимаб
Пороговое значение уровня тромбоцитов при смене терапии 30^109/л
Время до смены тактики лечения при отсутствии ответа на лечение 4 недели
Пациенты, рефрактерные к терапии кортикостероидами, % 30
цитов увеличился до 13 х 109/л (17.06.19), одновременно была увеличена доза преднизолона до 100 мг в сутки в таблетках. Уровень тромбоцитов составил 20 х 109/л (24.06.19) и 14 х 109/л (25.06.19), одновременно снизился уровень гемоглобина до 87 г/л при числе лейкоцитов 3,5 х 109/л. Показатели насыщения гемоглобином эритроцитов - на нижней границе нормы. В пунктате из гребня подвздошной кости - малоклеточный костный мозг, бластные клетки отсутствуют. Учитывая наличие панцитопении, обсуждалось наличие апластической анемии, однако против нее говорило внезапное развитие глубокой тром-боцитопении при отсутствии выраженной лейкопении и анемии, связь анемии с геморрагическим синдромом, в том числе - из желудочно-кишечного тракта. Лечение преднизолоном продолжалось, и в конце июля уровень тромбоцитов достиг 80 х 109/л, нормализовались показатели красной крови. Преднизолон был отменен. Таким образом, диагноз идиопатической тромбо-цитопении остался наиболее вероятным.
В предшествующие десятилетия при неэффективности терапии кортикостероидами широко применяли цитостатики: азатиоприн, цикло-фосфамид, винкристин. В настоящее время в зарубежных публикациях отсылки к этим препаратам отсутствуют. В целом применение этих препаратов обычно относят к методам подготовки к спленэктомии при отсутствии эффекта глю-кортикостероидов. Описан хороший эффект плаз-мафереза, что соответствует и нашему опыту, однако его эффект, вероятно, временный, и процедура скорее используется как дополнение к стероидной терапии. Если позитивного эффекта гормонотерапии достичь не удалось или при редукции дозы наблюдается рецидив, обсуждается вопрос спленэктомии.
Спленэктомия - это 2-я линия терапии при неэффективности предыдущей. Обычно селезенку удаляют через минидоступ, непосредственно перед операцией значительно увеличивают дозу стероидов (например - в 2 раза от исходной или проводят пульс-терапию). Спленэктомия эффективна не менее, чем у 50% больных. Неэффективность или рецидив заболевания может быть связан с добавочной селезенкой, что не такая уж редкость. Мы наблюдали пациентку, у которой через 11 лет после удаления селезенки при рецидиве тромбоцитопении добавочные селезенки
размером в несколько сантиметров были обнаружены во всей брюшной полости. Больной была выполнена повторная эндоскопическая множественная спленэктомия с хорошим клиническим эффектом.
Следует помнить о возможном быстром увеличении числа тромбоцитов сразу после спле-нэктомии. Оценивать уровень тромбоцитов после операции следует по часам, так как исчезновение «кладбища тромбоцитов», которым является этот орган, в условиях гиперпродукции тромбоцитов может сопровождаться тромбозом. Обычно через несколько дней уровень тромбоцитов нормализуется, но в первое время могут понадобиться антиагреганты для профилактики.
Таким образом, у 80-85% пациентов не менее можно достичь эффекта при обычной, «традиционной» терапии, важнейший показатель кото -рой - отсутствие геморрагического синдрома, а не уровень тромбоцитов. Мы наблюдали пациента с хорошей компенсацией геморрагического синдрома при уровне тромбоцитов, близком к нулю.
Для терапии ИТ11 используется большой спектр препаратов. Все они применяются не по показаниям (off label), но описываются как клинически эффективные. Среди них таргетный препарат ритуксимаб (мабтера), довольно широко назначаемый в российской практике лечения различных заболеваний с аутоиммунным компонентом, моноклональный анти-КЪ0(Б)-иммуно-глобулин G, иммуносупрессоры микофенолата мофетил и циклоспорин А, антибактериальный препарат от проказы дапсон, синтетический анд-роген даназол. Однако хороших «доказательных» исследований по их применению нет, они описываются лишь в отдельных случаях, что не позволяет рекомендовать их в широкую практику.
Последнее десятилетие характеризуется активным внедрением двух новых препаратов - ро-миплостим (энлейт) и элтромбопаг (револейд), специфически стимулирующих пролиферацию мегакариоцитов из клеток-предшественников. Оба препарата модифицируют влияние тромбо-поэтина. Они относятся к группе препаратов тар-гетной терапии и направлены на воздействие на специфические белки в клетках. Ромиплостим -рекомбинантный препарат, модифицирует проведение сигнала от рецептора тромбопоэтина путем активации внутриклеточной транскрипции.
Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецептора тромбопоэтина и активирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоэтина. Результат действия этих препаратов - значительное усиление пролиферации и дифференцировки ме-гакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга с образованием большего числа тромбоцитов. Показание к их назначению - либо неэффективность всех предыдущих этапов терапии, включая спленэктомию, либо невозможность выполнить последнюю.
По нашим данным (ретроспективное исследование типичной практики в Орловской области), число больных, получающих лечение этими препаратами, неоправданно высоко - более 50%, при этом у 14 больных, получавших эти препараты, хороший эффект (стабильно высокие цифры уровня тромбоцитов) был получен у 5 (36%), у 7 (50%) - эффект сомнителен (колебания уровня тромбоцитов от нормальных показателей до низких наблюдались как до начала терапии, так и на ее фоне) и отсутствие эффекта по лабораторным данным - у 2 (около 14%) пациентов. Впрочем, у больных с «отсутствием эффекта» не было геморрагического синдрома, несмотря на уровень тромбоцитов ниже 20 х 109/л, что расценивалось гематологом как клиническая ремиссия.
Есть ли какие-то особенности ИТП у пожилых больных? Судя по литературным описаниям и нашим наблюдениям, существенных - нет. У пожилых более вероятны кровотечения - инсульт и желудочно-кишечные, что связано с более частым поражением сосудистого русла этих бассейнов. У пожилых больше противопоказаний к активной гормональной терапии из-за обычной для этого возраста полиморбидности. Сложнее решать у пожилых и вопрос с оперативным лечением.
Ь. В122оП и соавт. [3] ретроспективно оценили течение заболевания у 178 пожилых пациентов с ИТП, 82 мужчины и 96 - женщин (средний возраст 72 года), получавших лечение в 19811998 гг.: 66 из 178 пациентов (37%) начали терапию при постановке диагноза; тогда как у 11 из 112 не леченных поначалу пациентов (9,8%) необходимость в терапии возникла во время наблюдения. Низкая доза преднизолона была терапией 1-й линии у всех пациентов (средняя суточная доза 0,43 мг/кг), у 49 из 77 пролеченных
пациентов (63,6%) был хороший ответ, у 14 из них (28,6%) - рецидив заболевания. Авторы пришли к выводу, что преднизолон в низких дозах является подходящим начальным лечением для пожилых людей.
Позже ретроспективное исследование проведено М.С. Moragues [4]: 44 пациента с ИТП старше 65 лет, которые проходили лечение в 19952014 гг. Средний возраст составлял 77 лет (от 70 до 84 лет), средний возраст при постановке диагноза - 69 лет (65-75 лет). Соотношение мужчин и женщин составляло 0,91, индекс коморбидности Чарлсона был выше 2 у 40,9%. У 27,8% был сахарный диабет с поражением органов-мишеней; у 11,4% - коронарная болезнь сердца; 9,8% - имели солидную метастатическую опухоль, заболевания периферических сосудов, ХОБЛ; 5% -сердечную недостаточность, язву желудка, це-реброваскулярные заболевания, умеренно тяжелые заболевания печени или почек; 1,6% - заболевания соединительной ткани, деменцию, ге-миплегию.
Среднее количество тромбоцитов при постановке диагноза составляло 28 х 109/л (в пределах 8-74 х 107л). Диагноз был основан на наличии бессимптомной тромбоцитопении у 43% пациентов, у остальных был геморрагический синдром: у 18,8% выраженное кровотечение, у 6 (13,63%) - желудочно-кишечное кровотечение, у 1 (2,2%) - гематурия и у 47,7% - незначительное кровотечение 8 (18,18%) кровоподтеки, у 7 (15,9%) кровотечение из слизистой оболочки и у 7 (15,89%) - геморрагические высыпания и носовые кровотечения).
Наблюдали без применения активной терапии 11 пациентов (25%), у них была достигнута спонтанная ремиссия. Кортикостероидная терапия (преднизолон 0,5-1 мг/кг) как начальное лечение использована у 13 пациентов (29,5%), 15,9% получали внутривенные иммуноглобулины (1 г/кг 2 дня) и у 1 (8,2%) была комбинированная терапия. Ответ получен у 75,6% пациентов, 7 (16%) пациентов получили лечение 2-й линии (1 - спле-нэктомия, 3 - ромиплостим, 1 - элтромбопаг, 1 -ритуксимаб, 1 - азатиоприн). Из 3 пациентов, получавших ромиплостим, 2 достигли хорошего эффекта, а третьему потребовалась замена терапии на элтромбопаг для достижения клинического эффекта. Пациент, который получал лечение 2-й линией с помощью элтромбопага, по-
лучал ритуксимаб, а пациент, получавший ритук-симаб, потерпел неудачу и нуждался в терапии ромиплостимом; пациент, получавший азатиоп-рин, находится в частичной ремиссии, но все еще получает лечение. Результат - 84,1% ответов при наблюдении в среднем 66 мес (от 27 до 100 мес). Смена терапии происходила при неэффективности предшествующей терапии на протяжении примерно месяца, 3-й линией последовательного перебора терапии было назначение ритуксимаба, а пороговым значением, которое врачи считали неэффективностью предшествующей терапии, был уровень тромбоцитов ниже 30 х 10/л.
Авторы описывают единичное сосудистое событие - тромбоз глубоких вен с легочной эмболией у пациента с дополнительными тромбоэм-болическими факторами риска. Авторы не обнаружили никаких инфекций, гипергликемии или гипертонического криза, которые потребовали бы госпитализации или специального наблюдения. У 5 пациентов (11,4%) развились новообразования (гепатоцеллюлярная карцинома, новообразование прямой кишки, аденокарцинома поджелудочной железы и гюртле-клеточная карцинома). 3 пациента умерли: 2 - из-за прогрес-сирования новообразования и 1 - из-за острой почечной недостаточности. В работе делается вывод, что низкие и промежуточные дозы корти-костероидов (0,5-1,0 на 1 кг массы тела) являются хорошим вариантом лечения у пожилых пациентов 1-й линии. В их наблюдениях частота серьезных кровотечений у пожилых больных с ИТП явно выше, чем у более молодых пациентов.
E. Anders и соавт. [5] публикуют ретроспективное исследование 41 пациента старше 65 лет с ИТП. Средний возраст составил 76,7 года (в диапазоне 65-91), 21 (51%) был старше 75 лет и 27 - женщины. Первоначальные проявления болезни включали бессимптомную тромбоцито-пению, диагностированную при рутинном анализе крови, или небольшие кожные проявления геморрагического синдрома в 27 случаях (66%); выраженные синяки на коже или висцеральное кровотечение в одном или нескольких местах в 14 (34%). Среднее количество тромбоцитов было 34,4 х 109/л (диапазон от 1 до 120 х 109/л). Спонтанная ремиссия и полный ответ на терапию зарегистрированы у 8 пациентов (20%), а у 33 (80%) было хроническое течение заболевания на момент написания статьи. Во время долго-
срочного наблюдения было 3 смерти. Через 6 мес частота ответа составила 35% с применением кортикостероидов, 50% при спленэктомии и 40% при использовании даназола. Побочные эффекты зарегистрированы у 100% пожилых пациентов с ИТП, причем 60 и 50% были вызваны кортикостероидами и даназолом соответственно. Частота ответов на биологические агенты - ри-туксимаб и агонисты рецепторов и тромбопоэти-на составила 80%, без каких-либо побочных эффектов. Авторы подтверждают, что возраст влияет на частоту и выраженность геморрагического синдрома при ИТП, а также на неблагоприятные эффекты ее традиционной терапии.
По мнению M. Mahevas и соавт. [6], сделавшего большой литературный обзор проблемы, стероиды и иммуноглобулин остаются терапией 1-й линии у пожилых пациентов. Следует избегать длительного лечения стероидами, а лечение иммуноглобулином опасно развитием почечной недостаточности. Спленэктомия менее эффективна, чем у молодых пациентов, и риск тромбоза в пожилом возрасте повышен, как и риск инфекций (спленэктомированные больные склонны к пневмококковой инфекции и переносят ее тяжелее). Тяжелые сопутствующие заболевания могут также быть противопоказанием к операции. Поэтому другие виды лечения 2-й линии часто являются предпочтительными в пожилом возрасте. Но сам по себе возраст - не противопоказание для спленэктомии. Даназол и дап-сон могут быть вариантом терапии при менее тяжелой форме ИТП. Ритуксимаб - хорошее средство лечения, за исключением пациентов с хроническими инфекциями или гипогаммагло-булинемией. Агонисты тромбопоэтина, по мнению авторов, становятся наиболее привлекательными, особенно для пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или с ограниченной продолжительностью жизни, но риск тромбоза при их применении существенно возрастает.
A-A Zulfqar [7] приводит результаты ретроспективного исследования 15 больных (11 женщин) старше 75 лет с диагнозом ИТП [7], наблюдавшихся в 2009-2015 гг. Средний возраст при постановке диагноза составил 83,9 года. В начальной клинической картине преобладал геморрагический синдром, среднее количество тромбоцитов составляло 14,46 х 109/ л. Первая линия лечения - пероральный прием кортикостерои-
дов в 14 случаях. Через месяц полный ответ был у 9 пациентов, но через 6 мес отмечен рецидив у всех пациентов. Спленэктомия была выполнена у 1 пациента с рецидивом через 6 мес. Используемые альтернативные методы лечения: микофе-нолата мофетил (частичный ответ у 2 пациентов и неудача у 1), дапсон у 2 пациентов с частичным ответом, даназол у 1 пациента с плохим результатом, элтромбопаг у 1 пациента с побочными эффектами, которые привели к прекращению терапии. Ритуксимаб использовался у 3 пациентов с полным ответом у 1 пациента и частичным у 2 других. Ромиплостим использовался у 1 пациента с полным ответом после недостаточно эффективного использования ритуксимаба, который обеспечил лишь частичный ответ у этого пациента. Умерли 5 пациентов, 1 - в течение месяца от выявления заболевания. Авторы считают необходимыми масштабные исследования ИТП у пожилых людей, чтобы стандартизировать лечебную практику.
В упоминаемой выше базе данных NICE, в которой содержатся все клинические рекомендации Великобритании, нам не удалось найти развернутых текстов: имеется лишь два коротких документа по применению ромиплостима и элтромбопага, в которых говорится, что эти препараты следует назначать при неэффективности предшествующей терапии [8]. В российском рубрикаторе клинических рекомендаций, ведущимся Минздравом РФ, также нет рекомендаций по ИТП [9]. В России имеются клинические рекомендации, опубликованные от имени Национального гематологического общества [1], однако, согласно законодательству, они не являются основой для принятия решений врачом. Все рекомендации, которые удалось посмотреть авторам, имеют низкий уровень доказательности тезисов относительно диагностики и лечения ИТП - исключительно отдельные наблюдения или консенсус специалистов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у пожилых больных не имеет принципиальных отличий от таковой в молодые годы. Однако наблюдается большее число ее осложнений, что связано с высокой коморбидностью. Лечение проводится по обычным схемам и начинается с
применения глюкокортикостероидов в средних или высоких дозах. При неэффективности этой терапии арсенал препаратов достаточно большой. Если лекарственная терапия не приносит ожидаемого эффекта - роста числа тромбоцитов выше 30 х 109/л и исчезновение геморрагического синдрома на протяжении более месяца, возникают показания для спленэктомии. Однако не всем пожилым больным можно применить все описанные выше технологии, поэтому для них представляется возможным более широкое применение препаратов, непосредственно стимулирующих мегакариогенез. Ни одна рекомендация по терапии ИТП не подкреплена большими рандомизированными исследованиями.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (первичной иммунной тромбоцитопении) у взрослых. https://www.blood.ru/documents/clinical%20guidelines/ 12.%20klinicheskie-rekomendacii-2014-itp.pdf [Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura (primary immune thrombocytopenia) in adults]. [Internet], Apr 2014 [cited 24 Jan 2020]. Available from: https://www.blood.ru/documents/clini-cal%20guidelines/12.%20klinicheskie-rekomendacii-2014-itp.pdf. Russian.
2. Воробьев П.А., Краснова Л.С., Борисенко О.В., Шустов А.Г. Клинико-экономический анализ применения препарата элтромбопаг при хронической идиопатичес-кой тромбоцитопенической пурпуре. Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2012; 4 (1): 10-17. Vo-robyev PA, Krasnova LS, Borisenko OV, Shustov AG. [Clinical and economic evaluation of thrombopoietin receptor agonists in the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in adults]. FARMAKOEKO-NOMIKA. Modern Pharmacoeconomic and Pharmacoepidemiology. 2012; 4 (1): 10-17. Russian.
3. Bizzoni L, Mazzucconi MG, Gentile M, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) in the elderly: clinical course in 178 patients. European J. Haematology. 2005; 76 (3): 210-216. https://doi.org/10.1111/j.1600-0609.2005.00602.x
4. Moragues Martinez MC, Hurst K, Mingot Castellano ME, et al. Primary Immune Thrombocytopenia in Elderly Patients: Clinical Profile, Efficacy and Safety of Treatment Protocols. Blood. 2014; 124: 4196.
5. Andres E, Zulfiqar AA, Serraj K, et al. Idiopathic Thrombocytopenic Purpura in Elderly Patients: A Twocenter Retrospective Study of 41 Cases. J. Blood Disord Transfus. 2015; 6: 278. Doi: 10.4172/2155-9864.1000278
6. Mahevas M, Michel M., Godeau B. How we manage immune thrombocytopenia in the elderly. Br J Haematol. 2016 Jun; 173 (6): 844-856. Doi: 10.1111/bjh.14067. Epub 2016 Apr 7
7. Zulfiqar A-A, Toumi A, Kadri N, et al. Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP) in the Elderly Over 75 Years: About a Rare Series in the Very Elderly Sub-jects. J. He-matol. Blood Transfus. Disord. 2017; 4: 017. DOI: 10.24966/HBTD-2999/100017
9. Рубрикатор Минздрава России по клиническим рекомендациям. http://cr.rosminzdrav.ru/#!/ [Clinical guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation]. [cited 24 Jan 2020]. Available from: http://cr.ros-minzdrav.ru/#!/clin recomend Russian.
8. Romiplostim for the treatment of chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura. [Internet], Nov 2018 [cited 24 Jan 2020]. Available from: https:// www.nice.org.uk/guidance/ta221
Поступила 26.07.2019 Принята к опубликованию 18.01.2020
Received 26.07.2019 Accepted 18.01.2020
Сведения об авторах
Воробьев Павел Андреевич - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой гематологии и гериатрии, Медицинский институт непрерывного образования Московского государственного университета пищевых производств, Российская Федерация, 125080 Москва, Волоколамское шоссе, д. 11. Тел.: 8 (495) 225-83-74. E-mail: mtpndm@newdiamed.ru.
Мишина Светлана Васильевна - заместитель начальника по медицинской части ФГБУЗ МСЧ № 154 ФМБА России, 141292 Московская область, г. Красноармейск, микрорайон «Северный», д. 1а. Тел.: 8 (496) 538-21-85. E-mail: info@msch154.ru.
Попека Владимир Иванович - заведующий терапевтическим отделением ФГБУЗ МСЧ № 154 ФМБА России, 141292 Московская область, г. Красноармейск, микрорайон «Северный», д. 1а. Тел.: 8 (496) 533-62-03. E-mail: info@msch154.ru.
Поднебесова Валентина Ивановна - врач-терапевт ФГБУЗ МСЧ № 154 ФМБА России, 141292 Московская область, г. Красноармейск, микрорайон «Северный», д. 1а. Тел.: 8 (496) 533-62-03. E-mail: info@msch154.ru.
Краснова Любовь Сергеевна - к.м.н., доцент, доцент кафедры общей врачебной практики, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Тел.: 8 (495) 609-14-00. E-mail: krasnova.ls@1msmu.ru.
About the authors
Prof. Pavel A Vorobyev - Sc. D. in Medicine, Head of Department of Hematology and Geriatrics, Moscow State University of Food Production, Russian Federation, 125080, Moscow, Volokolamskoye Shosse, 11. Tel.: 8 (495) 225-83-74. E-mail: mtpndm@newdiamed.ru.
Svetlana V Mishina - Deputy Chief Medical Officer, Health Unit No. 154 of the Federal Medical and Biological Agency, Russian Federation, 141292, Moscow Region, Krasnoarmeysk, Severny District, 1a. Tel.: 8 (496) 538-21-85. E-mail: info@msch154.ru.
Vladimir I Popeka - Head of the Internal Medicine Department, Health Unit No. 154 of the Federal Medical and Biological Agency, Russian Federation, 141292, Moscow Region, Krasnoarmeysk, Severny District, 1a. Tel.: 8 (496) 533-62-03. E-mail: info@msch154.ru.
Valentina I Podnebesova - GP, Health Unit No. 154 of the Federal Medical and Biological Agency, Russian Federation, 141292, Moscow Region, Krasnoarmeysk, Severny District, 1a. Tel.: 8 (496) 533-62-03. E-mail: info@msch154.ru.
Lubov S Krasnova - Ph. D. in Medicine, Associate Professor, General Medicine Department, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya Str. 8, bld. 1. Tel.: 8 (495) 609-14-00. E-mail: krasnova.ls@1msmu.ru.
