CC BY
88
Зотова И. И., Грицаев С. В., Бессмельцев С. С.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно- исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»
ПЕРВИЧНАЯ ИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕЗ И ЛЕЧЕНИЕ
Zotova 1.1., Gritsaev S. V., Bessmeltsev S. S.
Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology
PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA. THE CURRENT UNDERSTANDING OF THE PATHOGENESIS AND TREATMENT
Резюме. В статье дано современное представление о ключевых механизмах патогенеза и методах лечения первичной иммунной тром-боцитопении. Представлена сравнительная характеристика основных методов терапии заболевания, включая оценку эффективности и безопасности лечения. Обозначена необходимость изучения индивидуальных особенностей течения заболевания и поиска предикторов ответа на терапию с целью возможного прогнозирования эффективности определенного метода лечения.
Ключевые слова: иммунная тромбоцитопе-ния, мегакариорцитопоэз, тромбопоэтин, линия терапии
Abstract. This article provides the modern overview of the pathogenesis and treatment of primary immune thrombocytopenia. Presents a comparative description of the main methods of treatment, including the assessment of the efficacy and safety of treatment. Indicated the need to study the individual characteristics of the disease and to search for predictors of response to therapy with the aim of predicting the effectiveness of a particular method of treatment.
Key words: immune thrombocytopenia, megakaryocytopoiesis, thrombopoietin, line therapy
В последние годы интерес к проблеме иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) чрезвычайно возрос, что прежде всего обусловлено появлением нового класса лекарственных препаратов, а именно агонистов рецептора тромбопоэтина (аТПО-р), способных улучшать показатели эффективности и безопасности проводимого лечения. Непредсказуемость ответа на терапию, несовершенство традиционных методов лечения ИТП в связи с высокой частотой развития побочных явлений, связанных с терапией, диктуют необходимость постоянного поиска новых подходов к выбору оптимального метода лечения этого давно известного заболевания. Применение аТПО-р в терапии ИТП относится к дорогостоящим видам оказания специализированной помощи. В связи с этим актуальна необходимость оценки медицинской и экономической целесообразности проведения высокозатратного лечения.
Иммунная (идиопатическая) тромбоцито-пеническая пурпура является приобретенным аутоиммунным заболеванием, встречающимся у детей и взрослых, и характеризуется изолированным снижением числа тромбоцитов в периферической крови ниже уровня 100 х 109/л при отсутствии других причин или заболеваний, способных вызвать тромбоцитопению [1—6].
В 2009 году решением Международного консенсуса экспертов идиопатическую тромбоцито-пеническую пурпуру было предложено называть первичной иммунной тромбоцитопенией (ИТП) и классифицировать на впервые диагностированную (до 3-х месяцев от момента диагностики), персистирующую (продолжительностью 3-12 месяцев) и хроническую (более 12 месяцев) [1,4,6].
Согласно современным представлениям о патогенезе ИТП известно, что в основе развития заболевания лежит не только повышенная деструкция тромбоцитов макрофагальными клет-
ками вследствие выработки аутоантител к структурам мембраны тромбоцитов и мегакариоцитов, но и неадекватный мегакариоцитопоэз в костном мозге [7-11].
Именно благодаря признанию особой роли иммуноопосредованного механизма развития ИТП эксперты интернациональной рабочей группы рекомендуют использование термина «иммунная» вместо «идиопатическая» [1].
Диагноз первичной ИТП устанавливается путем исключения, т. е. не существует точных клинических или лабораторных тестов для его подтверждения. Верификация диагноза проводится на основе комплексного обследования, исключающего заболевания и состояния иммунной и неиммунной природы, протекающие с тромбо-цитопенией [2,4,6]. Выявление вторичного характера заболевания существенно меняет тактику лечения, что также влияет и на финансовые затраты терапии.
Клинически ИТП характеризуется геморрагическим синдромом разной степени выраженности: от отсутствия симптомов кровоточивости или минимальных геморрагических проявлений на коже и слизистых (петехии и экхимозы), до тяжелых, угрожающих жизни, кровотечений. Маточные, желудочно-кишечные кровотечения и гематурия встречаются редко, также как и суба-рахноидальные кровоизлияния, частота которых не превышает 0,5 % и наиболее часто развивается у больных, резистентных к терапии, а также у пожилых пациентов, имеющих сопутствующие заболевания [7,12,13]. Ежегодный риск кровотечений с летальным исходом у пациентов с ИТП составляет около 1,6-3,9 % [14].
Несмотря на то, что смертность при ИТП невысока, заболевание заметно ухудшает качество жизни пациентов в основном за счет снижения их социальной активности и работоспособности, ухудшения эмоционального состояния и влияния на репродуктивное здоровье [7].
Проявления кровоточивости зависят от степени тяжести тромбоцитопении [15]. Известно, что при уровне тромбоцитов выше 30-50*109/л спонтанные геморрагические проявления возникают редко, в то время как длительное снижение числа тромбоцитов менее 30х109/л является фактором риска развития клинически значимых кровотечений [4,7,13]. Если тяжелый геморрагический синдром развивается при количестве тромбоцитов более 30 х 109/л, то необходим поиск дополнительных причин кровоточивости, таких, например, как коагулопатия или патология сосудов [6].
Пациенты с ИТП представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу. Многие из них даже при очень низких тромбоцитах не имеют проявлений, связанных с тромбоцитопенией, в то время как другие могут иметь кровотечения различной степени тяжести с момента дебюта заболевания. Так Rodeghiero F. и соавторы опубликовали результаты наблюдения за больными ИТП в обычной клинической практике за период более, чем 12 месяцев. Оказалось, что 40 % из них, несмотря на низкие показатели тромбоцитов, вообще не имели кровотечений и не нуждались в назначении лечения [16]. Тяжелая форма ИТП, резистентная к традиционным методам терапии, развивается у 8-10 % больных [17]. Эта группа пациентов отличается более высокими показателями смертности в течение 5 лет (47,8 %) и риском развития значимых кровотечений при 2-летнем наблюдении (76 %) [14].
Чаще всего ИТП болеют пациенты в возрасте от 20 до 40 лет (54 %), в 20 % случаев от 40 до 60 лет и редко (2 %) заболевание наблюдается у больных старше 70 лет. Мужчины болеют в 5-6 раз реже женщин, в репродуктивном возрасте эта разница увеличивается [7].
Пусковыми факторами развития заболевания являются инфекции (59 %), беременность (20 %), стресс (15 %), хирургические манипуляции (4 %), физическая нагрузка (1 %) и прививки в 1 % случаев [7].
Заболевание по-разному протекает у взрослых и детей. Так, у взрослых больных ИТП в большинстве случаев развивается постепенно, почти у трети выявляется случайно и в большинстве случаев приобретает длительное (хроническое) течение [3,18]. Пациенты детского возраста, как правило, заболевают внезапно, в связи с перенесенной вирусной инфекцией, вакцинацией или другими заболеваниями. У большинства заболевших детей ИТП обычно кратковременна, у 2/3 самопроизвольно излечивается в течение 6-12 месяцев без необходимости назначения какой-либо терапии [1], в то время как только 9 % взрослых выздоравливают без лечения [3,19]. Хроническая форма ИТП развивается лишь у 15 % пациентов детского возраста [20].
Литературные данные о заболеваемости и распространенности первичной ИТП достаточно ограничены и основаны на популяционном анализе пациентов в Западной Европе и США [21-23]. Заболеваемость колеблется от 1,6 до 3,9 новых случаев на 100 000 населения в год. Показатели распространенности значительно ва-
рьируют в различных публикациях (от 4,5 до 20 на 100 000 населения) [13].
Сведений по эпидемиологическим и демографическим характеристикам ИТП в Российской Федерации недостаточно. Отсутствует достоверная информация по особенностям течения, эффективности и безопасности различных вариантов терапии больных ИТП. В связи с этим необходимо отметить, что в последние годы на пути решения этой социально значимой проблемы прослеживаются определенные достижения совместной работы отечественных гематологов. Подтверждением этого являются публикации результатов промежуточного анализа данных Российского регистра больных первичной ИТП (журналы «Онкогематология» в 2013 г. и «Blood» в 2016 г.) [13,24], а также представление данных регистра на конгрессе Европейского общества гематологов в 2017 г.
Информация, предоставляемая национальным регистром, способствует выяснению данных не только о заболеваемости и распространенности ИТП в РФ, но и о методах терапии, используемых в различных регионах страны. Учитывая необходимость длительного и дорогостоящего лечения некоторых пациентов с ИТП, работа регистра в дальнейшем может позволить проводить фармакоэкономический анализ различных лечебных программ и оптимизировать расходы бюджета здравоохранения при сохранении высокого уровня оказываемой медицинской помощи.
Больные ИТП представляют собой неоднородную группу не только по клиническим проявлениям, но и по возможному ответу на лечение. Целью терапии является предупреждение риска развития геморрагических осложнений путем повышения числа тромбоцитов до безопасного
На протяжении последних десятилетий выбор препаратов для первой линии остается неизменным и включает кортикостероиды (КС), внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) и анти-резусный иммуноглобулин (анти-D) в странах, где последний зарегистрирован для применения [26-29].
Кортикостероиды являются дешевым и быстрым методом лечения ИТП. На фоне терапии преднизолоном в стандартной дозе 1 мг/кг количество тромбоцитов увеличивается в течение 1-2 дней у 75 % больных, но в большинстве случаев ответ на терапию нестойкий. Рецидив после прекращения лечения возникает довольно часто,
уровня выше 30-50 х109/л, что обеспечивает нормальное существование пациента и не снижает качество его жизни. Большинство руководств рекомендуют начинать лечение при снижении числа тромбоцитов до 30 х109/л и менее в связи с увеличением риска развития кровотечений, прежде всего, внутричерепных [2,15,23].
Терапия не показана больным ИТП с уровнем тромбоцитов, превышающим 50 х109/л, за исключением таких факторов, как оперативное вмешательство, травма, четко выявленная сопутствующая (по отношению к кровотечению) патология, обязательная антикоагулянтная терапия, работа, связанная с повышенным травматизмом и др. [2].
В связи с тем, что у части больных заболевание протекает с незначительными проявлениями кровоточивости, существует тенденция к использованию минимально токсичных методов лечения, что особенно важно при длительной терапии больных с рефрактерным или рецидивирующим течением заболевания. Кроме того, у ряда пациентов побочные явления, связанные с лечением ИТП, могут превышать проблемы, связанные с самим заболеванием [25].
Таким образом, определение лечебной тактики и выбор метода терапии при ИТП базируется на индивидуальном подходе, обусловленном не только количеством тромбоцитов, но и выраженностью геморрагического синдрома, ко-морбидностью, образом жизни больного, осложнениями от ранее проводимого лечения, планируемыми инвазивными вмешательствами и др. [2-4,6].
Группой международных экспертов в области ИТП на основании имеющихся данных литературы и клинических исследований были разработаны рекомендации по лечению (таблица 1) [2].
а вероятность его развития невозможно предсказать. Данные о частоте ремиссий в опубликованной литературе варьируют. Так по результатам Cuker A. около 40-60 % пациентов поддерживают ответ в течение 6 месяцев и 20-30 % в течение 1-2 лет [30], в то время как George J. N. и соавторы в более ранних работах сообщают о сохранении нормального количества тромбоцитов после отмены КС лишь у 3-5 % пациентов [31]. Известно, что нежелательные явления (НЯ) кортикостероидов являются распространенными и предсказуемыми, что, в большинстве случаев, ограничивает их длительное применение [2,4,6,32].
* предлагаемые варианты терапии перечислены в алфавитном порядке и не диктуют приоритетность назначения. ** терапевтические опции с достаточными данными по эффективности и безопасности. *** минимальные данные об эффективности, потенциально токсичные методы терапии.
Таблица 1
Современные методы терапии у взрослых больных ИТП.
Линия терапии Терапевтические опции
Первая линия терапии (инициальная терапия для впервые диагностированной ИТП) Кортикостероиды (стандартная инициальная терапия) — Дексаметазон — Метилпреднизолон — Преднизолон Внутривенный анти^ Внутривенные иммуноглобулины
Терапия второй линии* Агонисты рецептора ТПО Азатиоприн Даназол Дапсон Мофетила микофенолат Режимы, включающие винка-алкалоиды Ритуксимаб Спленэктомия Циклоспорин А Циклофосфамид
Терапия при неэффективности первой и второй линий Категория А** Агонисты рецептора ТПО Категория Б*** Алемтузумаб Комбинация первой и второй линии терапии Комбинированная химиотерапия Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
В последние годы предметом дискуссий является выбор варианта инициальной КС терапии — преднизолон в стандартных дозах (1 мг/кг в течение 14-28 дней внутрь с постепенным снижением дозы) или высокие дозы дексаметазона (40 мг/сутки внутрь на протяжении 4-х дней подряд). Четыре цикла лечения высокими дозами дексаметазона, проводимые каждые 14 дней, эффективны у 80-90 % больных [33,34]. Кроме того, исследователи итальянской группы GIMEMA показали, что у 75 % пациентов, получивших такой вид терапии, достигнутый стойкий ответ удерживается в среднем в течение 8 месяцев [34]. С другой стороны, согласно данным, представленным МйЬоо"№аш S., высокие дозы дексаметазона в сравнении с преднизолоном в стандартных дозах не улучшают длительность стойкого тромбо-цитарного ответа. Было показано, что использование дексаметазона предпочтительнее в случае необходимости быстрого увеличения количества тромбоцитов у пациентов с тяжелой формой ИТП. В этой же работе было продемонстрировано, что у больных, применявших высокие дозы дексаметазона, отмечалось меньшее количество проявлений токсичности КС терапии, в отличие от пациентов, получавших терапию стандартными дозами преднизолона [35].
Терапия ВВИГ рекомендована больным, резистентным к КС, или при наличии противопоказаний к лечению КС, в случае угрозы развития у них тяжелых кровотечений. Применение ВВИГ возможно в двух вариантах — в дозе 1 г/кг в сутки в течение 1-2 дней или 0,4 г/кг в течение 5 дней. При этом было показано, что вероятность увеличения числа тромбоцитов в течение 24 часов после введения препарата значительно выше при первом из указанных способов применения ВВИГ [28].
Увеличение количества тромбоцитов >50 х109/л достигается примерно у 80 % больных уже после первого дня терапии ВВИГ, и, как правило, достигает максимального значения после первой недели после завершения лечения [29]. Однако такой эффект носит временный характер и сохраняется не более 3-4 недель, после чего число тромбоцитов может снизиться до первоначального уровня [3].
Принимая во внимание кратковременность ответа на введение ВВИГ, основными показаниями для их применения при ИТП являются ургент-ные ситуации, при которых необходим быстрый подъем тромбоцитов, например, при массивных кровотечениях или при подготовке к неотложным хирургическим вмешательствам [2,4,6].
В случае непрерывно рецидивирующего течения ИТП, требующего постоянной терапии КС для поддержания безопасного уровня тромбоцитов, показано проведение второй линии терапии.
Рекомендованные варианты лечения второй линии могут быть разделены на две группы: назначаемые однократно или одним курсом, с ожидаемым развитием длительной ремиссии (спленэктомия, ритуксимаб), и требующие продолжительного или хронического введения (повторное назначение КС, аТПО-р, иммунодепрес-санты) [1,2,4].
Спленэктомия (СЭ) используется в качестве второй линии терапии ИТП на протяжении последних 100 лет [36] и рекомендуется во второй линии при потере ответа на инициальную терапию [2,4-6,37]. Частота ответа на СЭ в раз-
личных исследованиях составляет до 80 %. Ко_|оип К. с соавторами проанализировали результаты 47 различных исследований, проведенных у 2623 пациентов с ИТП за период с 1966 по 2004 год. Было показано, что устойчивое повышение уровня тромбоцитов до 150 х109/л отмечается у 66 % пациентов на протяжении 5 лет после СЭ со средней продолжительностью периода наблюдения 28 месяцев (диапазон 1-153 месяцев). Кроме того, среди взрослых больных ИТП было отмечено, что чем моложе пациент, тем лучший эффект достигается у него после СЭ [38].
Рисунок 1 демонстрирует высокую вероятность достижения безрецидивной выживаемости без тромбоцитопении у пациентов с ИТП, подвергшихся СЭ [39].
Рис. 1. Свободная от терапии безрецидивная выживаемость у пациентов с ИТП после СЭ.
Начиная с 48 месяцев после проведения СЭ, у 75 % больных формируется плато длительной безрецидивной выживаемости [39].
Приблизительно 14 % больных не отвечают на СЭ и около 20 % ответивших в дальнейшем рецидивируют [39, 40]. По данным №|еап У, большинство рецидивов ИТП после СЭ происходят в течение первых двух лет после операции
[41]. Часть больных, у которых не отмечается развитие ремиссии в ближайшее после СЭ время, в дальнейшем демонстрирует достижение частичного ответа с уровнем тромбоцитов выше, чем до проведения оперативного вмешательства
[42].
Иногда неудача СЭ может быть связана с наличием у части пациентов добавочных селезенок, которые во время оперативного вмешательства оказались не замечены, но впоследствии могли стать причиной рецидива тромбоцитопе-
нии [38,41]. Частота осложнений от проведения СЭ колеблется в широких пределах и зависит от целого ряда факторов [25,37,38,43,44]. Как хирургическая процедура СЭ ассоциирована с послеоперационными осложнениями, включая кровотечения, тромбоз, а также с высоким риском развития тяжелых бактериальных инфекций и необходимостью проведения профилактической вакцинации и ревакцинации, что создает дополнительные неудобства и снижает качество жизни пациента [12,45].
Альтернативой лапаротомическому методу СЭ является удаление селезенки с помощью лапароскопии. Так, в исследовании Ко_|оип К. было показано, что при лапароскопической СЭ уменьшается объем кровопотери, улучшается течение послеоперационного периода, и уменьшается процент смертности по сравнению с лапарото-мическим доступом (0,2 % и 1 % соответствен-
но). Кроме того, была описана частота развития осложнений в зависимости от используемого метода СЭ. Оказалось, что после лапаротомии осложнения развились у 12,9 % больных ИТП и у 9,6 % после лапароскопии [38].
Около 30 % пациентов не отвечают на СЭ. Вероятность достижения ответа на терапию у них намного ниже. Целью дальнейшего лечения этой категории больных является достижение уровня тромбоцитов 20-30 х109/л, при котором уменьшается риск развития особо опасных кровотечений [3,46]. Зачастую у таких пациентов предпринимается попытка повторного назначения КС терапии, эффективность которой невысока. Кроме того, как правило, при увеличении длительности использования КС, отмечается более частое развитие НЯ, связанных с лечением.
В этой связи интересными представляются данные, опубликованные группой турецких исследователей, касающиеся обзора лечения 321 пациента с ИТП. В рамках исследования был проведен сравнительный анализ ответа на терапию при повторном назначении КС и СЭ во второй линии у пациентов с ИТП. Полный ответ был достигнут у 44,4 % больных, получивших КС, и у 68,4 %, подвергшихся СЭ. Кривые Ка-плана-Мейера продемонстрировали, что продолжительность ответа, полученного после проведения СЭ, была значительно выше в сравнении с КС (р < 0,001). 10-летняя безрецидивная выживаемость у пациентов, которые использовали КС и подверглись СЭ были, соответственно, 13 % и 58 %. Таким образом, СЭ оказалась эффективней у пациентов, не отвечающих на КС в первой линии терапии [47].
Если повторное назначение КС или проведение СЭ оказываются неэффективными, а также в случае наличия у больного противопоказаний к проведению хирургического вмешательства или отказа пациента от операции, возможно применение ритуксимаба или иммунодепрессантов [2, 7, 13].
Ритуксимаб — анти-CD20 моноклональное антитело — является одним из препаратов второй линии. Стандартная доза и кратность введения препарата при ИТП не установлены [48]. Ритуксимаб может использоваться в виде четырех еженедельных внутривенных инфузий в дозе 375 мг/м2, возможно снижение разовой дозы до 100-200 мг [4, 49].
Согласно национальным клиническим рекомендациям, в настоящее время ритуксимаб не зарегистрирован для лечения ИТП. Однако, по решению врачебной комиссии, при наличии
жизненных показаний и информированного согласия пациента, может использоваться в обычной клинической практике [6].
Эффективность и безопасность применения препарата продолжает изучаться. Учитывая отсутствие результатов многоцентровых рандомизированных исследований ритуксимаба по лечению ИТП, литературные данные остаются противоречивыми [50-53]. Так, в работе Arnold D. с соавторами были опубликованы показатели достигнутого объективного ответа на терапию ритуксимабом у 60 % больных ИТП, при этом 44 % пациентов продемонстрировали полный ответ. При этом не было отмечено достоверной разницы в ответе на лечение у спле-нэктомированных и неспленэктомированных пациентов [19]. Одним из вариантов достижения более стойкого ответа может быть добавление к лечению ритуксимабом от 1 до 3 циклов терапии высокими дозами дексаметазона [54].
Исследование Godeau B. показало, что терапия ритуксимабом может отложить проведение спленэктомии на период до двух лет у 40 % больных хронической ИТП [50]. Однако, несмотря на указанную эффективность, ответ на лечение отмечается в течение 1-8 недель от начала терапии и может сохраняться до 5 лет только у 1520 % пациентов [19, 53].
В работе Patel V. был проведен анализ 5-летнего наблюдения за 72 пациентами с ИТП, которые достигли объективного ответа на терапии ритуксимабом с продолжительностью ответа более 1 года. Первичный ответ составил 57 %, через 5 лет наблюдения полный или частичный ответ без дополнительного лечения сохранялся у 21 % больных [52]. Следует подчеркнуть, что применение ритуксимаба противопоказано при подтвержденном активном гепатите В. Кроме того, имеются сообщения о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнце-фалопатии, связанной с терапией ритуксимабом, у больных с ревматологическими заболеваниями, неходжкинскими лимфомами и ИТП [55].
Таким образом, эффективность и безопасность применения ритуксимаба у пациентов с ИТП нуждаются в подтверждении данными хорошо спланированных рандомизированных клинических исследований.
Достижение ответа на терапию у части пациентов с ИТП возможно при использовании во второй и более линии таких лекарственных препаратов как, азатиоприн, даназол, дапсон, циклоспорин А, циклофосфамид (таблица 1). Однако эффективность указанных препаратов
в среднем не превышает 30-35 % [2-4,6]. Кроме того, ответ на терапию, как правило, неустойчивый, а лечение сопровождается развитием значительного количества НЯ, что ограничивает применение указанных препаратов у больных ИТП особенно при хронической форме заболевания [3]. На сегодняшний день лечение данными препаратами относится к экспериментальным и индивидуальным программам терапии [6].
Таким образом, методы лекарственной терапии ИТП во второй и более линиях не позволяют добиваться безрецидивного течения заболевания у большинства пациентов. Кроме того, неприемлемые НЯ, связанные с лечением, и высокая стоимость некоторых препаратов, делают их длительное применение невозможным [2].
По-прежнему актуальны вопросы поиска критериев выбора и обоснованности применения определенного метода терапии при неэффективности предшествующего лечения у конкретного пациента. Это предполагает разработку алгоритма лечения ИТП на отдельных этапах, в основе которого должен быть заложен принцип научно обоснованного выбора.
Считается, что в развитии ИТП задействованы все звенья иммунного ответа, как гуморального, так и клеточного, но кроме того имеет место нарушение мегакарио- и тромбоцитопоэза. Используемые методы терапии ИТП с разных сторон воздействуют на формирование патологического иммунного ответа на собственные ме-гакариоциты (МК) и тромбоциты, и направлены как на снижение синтеза антитромбоцитарных антител, так и на замедление и блокирование элиминации макрофагами «сенсибилизированных» антитромбоцитарными антителами тромбоцитов [1, 2, 4, 5, 7, 13].
У пациентов с ИТП тромбоциты связаны с антителами, представленными главным образом иммуноглобулинами класса G (IgG), которые распознают гликопротеины на поверхности мембраны тромбоцитов: гликопротеин gpIIb/ IIIa и gpIb/IX. Реже встречаются антитела, направленные против других антигенов поверхности тромбоцитов. Иногда при ИТП выявляются антитромбоцитарные антитела множественной специфичности [32, 56-59]. Распознаваемые ау-тоантителами поверхностные антигены gpIIb/
IIIa и gpIb/IX представлены не только на тромбоцитах, но и на МК, что приводит к нарушению созревания и отшнуровки тромбоцитов [60].
Главным анатомическим резервуаром В-лимфоцитов, продуцирующих антитромбоци-тарные антитела, является селезенка. В течение многих лет именно продукция В-лимфоцитами и плазматическими клетками анти-gpIIb/ IIIa антител, которые связывают тромбоциты и МК, вызывая их разрушение, считалась единственным патофизиологическим механизмом развития ИТП. Однако в последние годы различными авторами было показано, что немаловажную роль в патогенезе ИТП играет патология Т-клеточного звена иммунитета. Для выработки антител против нормальных антигенов тромбоцитов В-лимфоцитам необходимо присутствие специфичных CD4+ Т-клеток, которые делятся на Т-хелперные (Th) клетки и регулятор-ные Т-клетки (Treg) [9, 10, 61-64].
Основная функция Treg заключается в профилактике аутоиммунных заболеваний. Подавление иммунного ответа обеспечивается механизмом, основанным на трехстороннем взаимодействии между Treg, Th клетками и антигенпредставляю-щими клетками (APC) (см. Рисунок 1). В дополнение к этому, необходимо отметить, что S. Andre с соавторами в 2009 году опубликовали данные о способности Treg самостоятельно подавлять также и В-клетки [11]. Эти многоклеточные им-мунодепрессивные активности приводят к тому, что Treg предотвращают появление аутоиммунных заболеваний, таких как первичная ИТП. Кроме того, у больных ИТП отмечается увеличение количества CD8+ Т-лимфоцитов, обладающих цитотоксическим действием на тромбоциты и МК, и CD3+ Т-лимфоцитов, участвующих в клеточно-опосредованной цитотоксичности посредством секреции определенных цитокинов индуцирующих апоптоз МК. Поэтому патогенез ИТП не только приводит к разрушению тромбоцитов, но также к дефекту мегакакариоцито-и тромбоцитопоэза [64,65].
Рис. 2 демонстрирует все перечисленные выше механизмы клеточного патогенеза, характерные для ИТП [65].
Рис 2. Механизмы клеточного патогенеза развития ИТП.
Терапевтические механизмы методов лечения ИТП представлены на рисунке 3 [65]. Действие препаратов первой линии терапии (КС отдельно или в сочетании с ВВИГ или анти-D) направлено на уменьшение разрушения тромбоцитов и восстановление нормального иммунного ответа посредством уменьшения взаимодействия антигена тромбоцитов с антигенпредставляющих клетками (APC). Препараты также действуют на В-клетки и плазматические клетки, уменьшая таким образом производство аутоантител, а также нормализуя нарушенные функции Treg.
Терапия второй линии включает СЭ и им-муносупрессивные препараты, такие как ри-
туксимаб, который непосредственно нацелен на В-лимфоциты. Оба метода также увеличивают количество Т^, что приводит к нормализации иммунного ответа.
Агонисты ТПО-рецептора, которые стимулируют продукцию тромбоцитов и МК, являются препаратами выбора для лечения во второй и более линиях терапии и используются для пациентов, которые не отвечают на другие виды лечения. Указанные препараты непосредственно взаимодействуют с МК, стимулируя выработку тромбоцитов, а также оказывают косвенное им-муномодулирующее действие на Т^.
Рис 3. Терапевтические механизмы методов лечения ИТП.
В случае развития рефрактерного течения ИТП для обеспечения восстановления физиологического количества тромбоцитов у части пациентов требуется объединение нескольких терапевтических подходов [65].
Таким образом, с учетом клинической гетерогенности ИТП, а также участия нескольких механизмов в развитии заболевания, только комплексный подход к изучению особенностей течения заболевания и возможного ответа на проводимую терапию может помочь улучшить понимание особенностей ИТП и предоставить теоретическую основу для дальнейшего изучения эффективности различных методов лечения.
Не менее актуальным является поиск возможной связи особенностей иммунного ответа и развития рефрактерных или рецидивирующих форм ИТП, представляющих наибольшие сложности при выборе метода лечения.
В последние годы для указанной категории пациентов успешно применяются аТПО-р, действие которых основано на механизме стимуляции мегакариоцитопоэза посредством воздействия на рецепторы тромбопоэтина (ТПО) [2,7,8,13,66].
Разнообразие и многочисленность рецепторов клеток мегакариоцитарного ряда предполагает наличие широкого спектра регуляторов ме-гакариоцито- и тромбоцитопоэза. Тромбопоэтин или е-шр1-лиганд (мегакариоцитарный фактор роста и дифференцировки — MGDF) является основным цитокином, обладающим специфичным действием в отношении мегакариоцитар-ной линии, начиная с ранних предшественников мегакариоцитопоэза [66-68]. Ключевым механизмом созревания МК и продукции тромбоцитов является взаимодействие ТПО с рецептором шр1. В рецепторе выделяют цитоплазматиче-ский, трансмембранный и внеклеточный домены (рис. 4) [67,68].
Рис 4. Структура ромиплостима и элтромбопага. Механизмы взаимодействия с рецептором тромбопоэтина.
Взаимодействие ТПО с рецептором приводит к запуску сигнального каскада активации семейства янус-киназ (Jak) и передачу сигнала в МК посредством эффекторов stat и MAPK, что приводит к экспрессии генов, увеличивающих выживаемость клеток, предотвращающих апоптоз, ускоряющих рост клеток-предшественников. Синергизм этих процессов приводит к пролиферации и дифференцировке МК и увеличению вы-
работки тромбоцитов (рис. 4).
Отсутствие компенсаторного увеличения уровня ТПО в ответ на выраженную иммуно-опосредованную тромбоцитопению — один из принципиальных патофизиологических механизмов развития ИТП [8,32,66,69].
Понимание роли нарушенной продукции тромбоцитов в патогенезе ИТП явилось поводом для разработки агентов, способных стимулиро-
вать продукцию тромбоцитов, посредством стимуляции рецептора ТПО. В результате появились агонисты рецепторов ТПО (аТПО-р), способные имитировать биологический эффект ТПО [70]. Препараты этой группы структурно отличаются от нативного ТПО, однако они способны связывать и активировать рецептор подобно эндогенному ТПО.
Применение аТПО-р первого поколения в виде рекомбинантных человеческих тромбо-поэтинов и пегилированного рекомбинантного человеческого мегакариоцитарного фактора роста peg-rHuMGDF вызывало повышение числа тромбоцитов у здоровых добровольцев и у пациентов, получавших стандартную миелосупрес-сивную химиотерапию [71, 72]. Однако в дальнейшем была отмечена способность указанных препаратов стимулировать выработку аутоанти-тел, активных в отношении не только эндогенного ТПО, но и самого MDGF, что приводило к усугублению тромбоцитопении [8, 71, 73]. В связи с этим дальнейшие исследования аТПО-р были на время прекращены. Позднее были успешно разработаны стимуляторы рецептора ТПО в виде рекомбинантного белка, пептидного тела (AMG351 — ромиплостим) [74] и низкомолекулярного синтетического небелкового агониста рецептора ТПО (элтромбопаг, SB-497115) [75]. Препараты демонстрировали эффективную стимуляцию рецептора при отсутствии риска образования антител, перекрестно реагирующих с ТПО [67,74-77].
Таким образом, аТПО-р второго поколения характеризовались отсутствием иммуногенно-сти и явились новым терапевтическим классом препаратов для лечения ИТП [73,75,77,78].
Полученные результаты оказались ключевыми для регистрации аТПО-р в США, Канаде, Европе и Австралии. В 2010 г. препараты были зарегистрированы в России: ромиплостим для подкожного введения и элтромбопаг для приема внутрь.
Оба препарата являются агонистами рецептора ТПО и различаются по региону взаимодействия с рецептором — ромиплостим связывается с внеклеточным доменом, элтромбпаг — с трансмембранной частью рецептора (рис. 4).
Ромиплостим назначается в дозе от 1 до 10 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю. Начальная доза составляет 1 мкг/кг, она увеличивается еженедельно на 1 мкг/кг до достижения количества тромбоцитов >50 х 109/л. Число тромбоцитов следует оценивать еженедельно до достижения стабильного показателя >50 х 109/л в течение 4
недель без коррекции дозы препарата. Максимально допустимая доза ромиплостима составляет 10 мкг/кг [74,79].
Элтромбопаг применяется однократно внутрь в дозе 50 мг в сутки ежедневно. Доза может быть увеличена до максимально допустимой 75 мг/сутки или снижена до 25 мг/сутки в зависимости от достигнутого ответа [80-83].
Агонисты ТПО рецептора рекомендованы для лечения хронической ИТП у взрослых пациентов после СЭ при неэффективности или резистентности к другим видам лечения (КС, ВВИГ), а также в качестве терапии второй линии у пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к СЭ. Препараты назначаются с целью уменьшения риска кровотечений [2, 4, 6, 79, 83].
Необходимо также отметить, что на сегодняшний день расширены показания для применения элтромбопага. Препарат одобрен при лечении тромбоцитопении у больных хроническим вирусным гепатитом С для обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей интерферон. Также элтромбопаг показан для лечения цитопении у пациентов с тяжелой апластической анемией, у которых не был достигнут эффект на иммуносупрессивной терапии [83].
Начиная с 2004 г. проводились многочисленные рандомизированные клинические исследования по оценке эффективности и безопасности аТПО-р при ИТП, изучению длительности лечения и способности поддерживать уровень тромбоцитов, в случае неэффективности предшествующей терапии [72, 74, 84-93].
Логическим продолжением описанных выше ранних исследований по применению аТПО-р стали плацебо-контролируемые исследования краткосрочного лечения, продемонстрировавшие их высокую эффективность в отношении повышения числа тромбоцитов у большинства пациентов, устойчивых к стандартным методам лечения ИТП. Препараты оказались эффективны вне зависимости от исходного уровня тромбоцитов, предшествовавшей терапии и статуса СЭ, что было показано как для ромиплостима [72, 74, 84-87], так и для элтромбопага [80-82, 91]. Стойкого тромбоцитарного ответа достигают 85 % больных при применении ромиплостима и до 60 % пациентов при применении элтромбопага. Оба препарата могут быть эффективными как в качестве терапии 2-й линии при противопоказаниях к спленэктомии, так и в 3-й и более линиях после неудачи спленэк-томии [87, 91].
Применение аТПО-р способствовало снижению частоты серьезных кровотечений и уменьшению потребности в неотложных мероприятиях. Другой отличительной чертой стал приемлемый профиль безопасности и отсутствие нарастания количества НЯ по мере увеличения длительности терапии [81,82,88,92,94]. Кроме того, на фоне терапии аТПО-р некоторым пациентам удавалось прекратить другое лечение ИТП (например, длительную терапию КС) [87].
Несомненный практический интерес представляют результаты сравнительных исследований эффективности аТПО-р с другими вариантами терапии ИТП. Так, в частности, в исследовании Wasser J. была продемонстрирована большая эффективность ромиплостима по сравнению с ритуксимабом у неспленэктомирован-ных больных с хронической ИТП во 2-й линии терапии [95].
Целью любого нового лечебного подхода у пациентов с ИТП являются безопасность терапии и устойчивость тромбоцитарного ответа при длительном применении. Именно на изучение долгосрочной эффективности и безопасности длительной непрерывной терапии направлены в последние годы исследования аТПО-р, включая вероятность развития таких НЯ, как отложение ретикулиновых и коллагеновых волокон в костном мозге [96-99] и тромботические осложнения [87, 90-92, 100].
Также значительный интерес представляют опубликованные в последние годы сообщения о возможности длительного поддержания стойкого тромбоцитарного ответа (ремиссии) у части больных резистентной ИТП после прекращения лечения с использованием аТПО-р. Известно, что после остановки терапии число тромбоцитов обычно снижается до исходного значения через 2-3 недели [89]. Однако в некоторых случаях количество тромбоцитов может сохраняться на достаточном для поддержания гемостаза уровне после прекращения терапии аТПО-р в отсутствие другого лечения ИТП [101-106].
Последние годы тенденция направления клинических исследований по изучению эффективности аТПО-р ориентирована также и в сторону рассмотрения возможностей более раннего назначения препаратов. Так, в исследовании Newland A., опубликованном в 2016 г., впервые была проведена оценка частоты достижения ремиссий при проведении терапии роми-плостимом у пациентов на ранних стадиях ИТП (<6 месяцев от установления диагноза). Тром-боцитарный ответ был получен у 93 % пациен-
тов. Развитие ремиссии было отмечено у 32 % больных, получавших ромиплостим в течение <12 месяцев. Исходя из этого, досрочная отмена ромиплостима может быть возможна для пациентов, страдающих не только хронической ИТП, как это было продемонстрировано в предыдущих исследованиях, но и персистирующей стадией заболевания. Кроме того, было показано, что с развитием ремиссии ассоциировалось более высокое среднее количество тромбоцитов в течение первых 2 месяцев терапии, в то время как у пациентов, не достигших ремиссии, отмечалось меньшее среднее значение показателя в данный период [107].
Заключение. Несмотря на то, что основные принципы патофизиологии развития ИТП известны давно, важные открытия продолжают происходить и в наши дни. Агонисты рецептора ТПО, показавшие в ходе проведенных исследований эффективность и безопасность, и стремительно вошедшие в обычную клинической практику, безусловно явились открытием последнего десятилетия.
Вместе с тем, остается много нерешенных вопросов как в выборе метода терапии ИТП, так и изучении клинической и биологической гетерогенности пациентов. При анализе зарубежных и отечественных публикаций прослеживается гетерогенная картина по результатам терапии ИТП в целом, и по данным использования аТПО-р в частности [7, 13, 108-115].
Несмотря на существующие клинические рекомендации, по-прежнему имеется недостаточное количество результатов сравнительных исследований, в которых оценивались бы различные методы лечения. Кроме этого, ограниченное число рандомизированных клинических исследований некоторых методов лечения и несовпадение критериев оценки ответов на терапию, используемых в исследованиях, затрудняет прямое сопоставление отдельных вариантов и выбор метода терапии ИТП.
Малоизученными остаются такие противоположные группы больных ИТП, как рефрактерные к проводимой терапии, так и сохраняющие длительный устойчивый ответ (ремиссию) после отмены лечения. Таким образом, все более очевидной становится необходимость проведения дополнительных исследований для определения потенциальных прогностических биологических маркеров особенностей течения заболевания и ответа на определенный вид терапии у различных групп больных ИТП, с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009; 113:2386-2393.
2. Provan D., Stasi R., Newland A. C. et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115:168-186.
3. Stasi R., Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc. 2004; 79:504-522.
4. Масчан А. А., Румянцев А. Г., Ковалева Л. Г. и др. Рекомендации российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тромбоцитопенией. Онкогематология. 2010;3:36-45.
5. Neunert C., Lim W., Crowther M. et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011;117(16):4190-4207.
6. Меликян А. Л., Пустовая Е. И., Цветаева Н. В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении (идиопатической тромбоцитопенической пурпуры) у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2015;60(1):44-56.
7. Ковалева Л. Г., Сафонова Т. И., Пустовая Е. И. и др. Клинико-статистические данные и оценка различных методов терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Терапевтический архив. 2011;4:60-65.
8. Kuter D. J. Milestones in understanding platelet production: a historical overview. Br J Haematol. 2014;165(2):248-258.
9. Olsson B., Andersson P. O., Jernas M. et al. T-cell-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Nat Med. 2003 Sep;9(9):1123-1124.
10. Corthay A. How do regulatory T cells work? Scand J Immunol 2009;70(4):326-336.
11. Andre S., Tough D. F., Lacroix-Desmazes S. et al. Surveillance of antigen-presenting cells by CD4+ CD25+ regulatory T cells in autoimmunity. Am J Pathol 2009;174(5):1575-1587.
12. McMillan R., Durette C. Long-term outcomes in adults with chronic ITP after splenectomy failure. Blood. 2004; 104:956-960.
13. Лисуков И. А., МасчанА.А., ШамардинаА.В. и др. Иммунная тромбоцитопения: клинические проявления и ответ на терапию. Промежуточный анализ данных Российского регистра пациентов с первичной иммунной тромбоцитопенией и обзор литературы. Онкогематология. 2013;2:61-69.
14. Cohen Y. C., Djulbegovic B., Shamai-Lubovitz O. et al. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet counts. Arch Intern Med. 2000; 160:1630-1638.
15. Fogarty P. F. Chronic immune thrombocytopenia in adults: epidemiology and clinical presentation. Hematol Oncol Clin North Am. 2009 Dec;23(6):1213-1221.
16. Rodeghiero F., Besalduch J., Michel M. et al. Treatment practices in adults with chronic immune thrombocytopenia — a European perspective. Eur J Haematol. 2010; 84:160-168.
17. Gernsheimer T. Epidemiology and pathophysiology of immune thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol Suppl.2008 Feb;(69):3-8.
18. Michel M., RauzyO.B., ThoravalF.R.etal.Characteristics and outcome of immune thrombocytopenia in elderly: results from a single center case-controlled study. Am J Hematol. 2011 Dec;86(12):980-984.
19. Arnold D.M., Dentali F., Crowther M. A. et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007;146(1):25-33.
20. Labarque V., Van Geet C. Clinical practice: immune thrombocytopenia in paediatrics. Eur J Pediatr. 2014 Feb;173(2):163-172.
21. Neylon A.J., Saunders P. W., Howard M. R. et al. Clinically significant newly presenting autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective study of a population-based cohort of 245 patients. Br J Haematol. 2003; 122:966-974.
22. Frederiksen H., Schmidt K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increases with age. Blood. 1999; 94:909-913.
23. Schoonen W. M., Kucera G., Coalson J. et al. Epidemiology of immune thrombocytopenic purpura in the General Practice Research Database. Br J Haematol. 2009; 145:235-244.
24. Melikyan A. L., Pustovaya E. I., Volodicheva E. M. et al. Incidence of Primary Immune Thrombocytopenia (ITP) in Adults in One Region of Russia. Blood. 2016;128(22): abstract 4941;11.841.
25. Portielje J. E., Westendorp R. G., Kluin-Nelemans H.C. et al. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2001;97:2549-2554.
26. Newland A. C., Treleaven J. G., Minchinton R. M. et al. High-dose intravenous IgG in adults with autoimmune thrombocytopenia. Lancet. 1983;1:84-87.
27. Cooper N. Intravenous immunoglobulin and anti-RhD therapy in the management of immune thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin N Am. 2009;23:1317-1327.
28. Bussel J. Intravenous immune serum globulin in immune thrombocytopenia: clinical results and biochemical evaluation. Vox Sang. 1985;49 Suppl 1:44-50.
29. Godeau B., LesageS., DivineM.etal.Treatment of adult chronic autoimmune thrombocytopenic purpura with repeated high-dose intravenous immunoglobulin. Blood. 1993 Sep 1;82(5):1415-1421.
30. Cuker A., Prak E. T., Cines D. B. Can immune thrombocytopenia be cured with medical therapy? Semin Thromb Hemost. 2015 Jun;41(4):395-404.
31. George J. N., Woolf S. H., Raskob G. E., et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood. 1996 Jul 1;88(1):3-40.
32. Stasi R., Evangelista M. L., Stipa E. et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management. Thromb Haemost. 2008;99(1):4-13.
33. Stasi R., Brunetti M., Pagano A. et al. Pulsed intravenous high-dose dexamethasone in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood Cells Mol Dis. 2000 Dec;26(6):582-586.
34. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. et al. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood. 2007 Feb 15;109(4):1401-1407.
35. Mithoowani S., Gregory-Miller K., Goy J. et al. High-dose dexamethasone compared with prednisone for previously untreated primary immune thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Haematol. 2016 0ct;3(10): e489-e496.
36. Yoshida Y. Historical review. The light and shadow of Paul Kaznelson: his life and contribution to hematology. Ann Hematol. 2008;87:877-879.
37. Ghanima W., Godeau B., Cines D. B. et al. How I treat immune thrombocytopenia: the choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment. Blood. 2012 Aug 2;120(5):960-969.
38. Kojouri K., Vesely S. K., Terrell D. R. et al. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2623-2634.
39. Vianelli N., Galli M., de Vivo A. et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haematologica. 2005 Jan;90(1):72-77.
40. Schwartz J., Leber M. D., Gillis S. et al. Long term follow-up after splenectomy performed for immune thrombocytopenic purpura (ITP).Am J Hematol. 2003 Feb;72(2):94-98.
41. Najean Y., Rain J. D., Billotey C. The site of destruction of autologous 111In-labelled platelets and the efficiency of splenectomy in children and adults with idiopathic thrombocytopenic purpura: a study of 578 patients with 268 splenectomies. Br J Haematol. 1997 Jun;97(3):547-550.
42. Johansson E., Engervall P., Landgren O. et al. Response to splenectomy is durable after a certain point in time in adult patients with chronic immune thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol. 2006;77:61-66.
43. Keidar A., Sagi B., Szold A. Laparoscopic splenectomy for immune thrombocytopenic purpura in patients with severe refractory thrombocytopenia. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003;33:116-119.
44. Naouri A., Feghali B., Chabal J. et al. Results of splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura. Review of 72 cases. Acta Haematol. 1993;89:200-203.
45. Stanford E., Print F., Falconer M. et al. Immune response to pneumococcal conjugate vaccination in asplenic individuals. Hum Vaccin. 2009 Feb;5(2):85-91.
46. Stasi R., Stipa E., Masi M. et al. Long-term observation of 208 adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Med. 1995 May;98(5):436-442.
47. Pamuk G. E., Pamuk O. N., Bailar Z. et al. Overview of 321 patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Retrospective analysis of the clinical features and response to therapy. Ann Hematol. 2002 Aug;81(8):436-440.
48. Cooper N., Evangelista M. L., Amadori S. at al. Should rituximab be used before or after splenectomy in patients with immune thrombocytopenic purpura? Curr Opin Hematol. 2007 Nov;14(6):642-646.
49. Zaja F., Battista M. L., Pirrotta M. T. et al. Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2008 Jun;93(6):930-933.
50. Godeau B., Porcher R., Fain O., et al. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood 2008;112(4):999-1004.
51. Arnold D. M., Heddle N. M., Carruthers J. et al. A pilot randomized trial of adjuvant rituximab or placebo for non-splenectomized patients with immune thrombocytopenia. Blood 2012 Feb 9;119(6):1356-1362.
52. Patel V. L., Mahevas M., Lee S. Y. et al. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with mmune thrombocytopenia. Blood 2012;119:5989-5995.
53. Cooper N., Stasi R., Cunningham Rundles S. et al. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2004;125(2): 232-239.
54. Ghanima W., Elstrom R., Bussel J. B. The combination of three dexamethasone cycles and rituximab yields high response rate in previously treated immune thrombocytopenia (ITP) [abstract].Haematologica 2011;96:95. Abstract 231.
55. Carson K. R., Evens A. M., Richey E. A. et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Blood. 2009 May 14;113(20):4834-4840.
56. Provan D., Newland A. Fifty years of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP): management of refractory ITP in adults. Br J Haematol. 2002; 118:933-944.
57. Hamidpour M., Behrendt M., Griffiths B. et al. The isolation and characterization of antiplatelet antibodies. Eur J Haematol 2006;76(4):331-338.
58. Минеева Н. В., Коробинец И. И., Блинов М. Н. и др. Антигены и антитела к тромбоцитам (обзор литературы). Онкогематология. 2013;3:60-68.
59. Зотиков Е. А., Бабаева А. Г., Головкина Л. Л. Тромбоциты и антитромбоцитарные антитела. М: Моно-лит,2003.128 с.
60. McMillan R. Autoantibodies and autoantigens in chronic immune thrombocytopenic purpura. Semin Hematol. 2000 Jul;37(3):239-248.
61. Kuwana M., Ikeda Y. The role of autoreactive T-cells in the pathogenesis of idiopathic thrombocytopenic purpura. Int J Hematol 2005;81(2):106-112.
62. Ji X., Zhang L., Peng J. et al. T cell immune abnormalities in immune thrombocytopenia. J Hematol Oncol. 2014 Oct 2;7:72.
63. Фрейдлин И. С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции. Медицинская Иммунология. 2005;7(4):347-354.
64. Li S., Wang L., Zhao C. et al.CD8+ T cells suppress autologous megakaryocyte apoptosis in idiopathic thrombocytopenic purpura.Br J Haematol. 2007 Nov;139(4):605-611.
65. Zufferey A., Kapur R., Semple J. W. Pathogenesis and Therapeutic Mechanisms in Immune Thrombocytopenia (ITP). J Clin Med. 2017 Feb; 6(2): 16.
66. AbadiU., Yarchovsky-Dolberg O., Ellis M. H. Immune thrombocytopenia: recent progress in pathophysiology and treatment. Clin Appl Thromb Hemost. 2015 Jul;21(5):397-404.
67. Imbach P., Crowther M. Thrombopoietin-receptor agonists for primary immune thrombocytopenia. N Engl J Med.2011 Aug 25;365(8):734-741.
68. Черешнев В. А., Юшков Б. Г., Климин В. Г. и др. Тромбоцитопоэз. М: Медицина, 2007.269 с.
69. Makar R.S., Zhukov O. S., Sahud M. A. et al. Thrombopoietin levels in patients with disorders of platelet production: diagnostic potential and utility in predicting response to TPO receptor agonists. Am J Hematol. 2013 Dec;88(12):1041-1044.
70. Nurden A. T., Viallard J. F., Nurden P. et al. New generation drags that stimulate platelet production in chronic immune thrombocytopenic purpura. Lancet. 2009;373(9674):1562-1569.
71. Li J., Yang C., Xia Y. et al. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. Blood 2001; 98:3241-3248.
72. Wang B., Nichol J. L., Sullivan J. T. et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a novel thrombopoietin receptor ligand. Clin Pharmacol Ther. 2004 Dec;76(6):628-638.
73. Kuter D. J. New thrombopoietic growth factors. Blood. 2007 Jun 1;109(11):4607-4616.
74. Bussel J.B., Kuter D. J., George J. N. et al. AMG 531, a thrombopoietin stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med. 2006;355(16):1672-1681.
75. Kaushansky K. Thrombopoietin: the primary regulator of megakaryocyte and platelet production. Thromb Haemost. 1995; 74:521-525.
76. Stasi R., Evangelista M. L., Amadori S. Novel thrombopoietic agents: a review of their use in idiopathic thrombocytopenic purpura. Drugs. 2008;68(7):901-912.
77. Erickson-Miller C.L,. Delorme E., Tian S. S. et al. Preclinical activity of eltrombopag (SB-497115), an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Stem Cells. 2009 Feb;27(2):424-430.
78. Erickson-Miller C.L., Delorme E., Tian S. S., et al. Discovery and characterization of a selective, nonpeptidyl thrombopoietin receptor agonist. Exp Hematol. 2005 Jan;33(1):85-93.
79. Инструкция по медицинскому применению препарата Энплейт (Nplate) ЛСР- 007739/09.
80. Jenkins J.M., Williams D., Deng Y. et al. Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Blood. 2007 Jun 1;109(11):4739-4741.
81. Bussel J. B., Provan D., Shamsi T. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic immune thrombocytopenic purpura: a randomised double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009;373(9664):641-648.
82. Инструкция по медицинскому применению препарата Револейд ЛСР- 010032/09-030317.
83. Kumagai Y., Fujita T., Ozaki M. et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics ofAMG 531, a thrombopoiesis-stimulating peptibody, in healthy Japanese subjects: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol. 2007 Dec;47(12):1489-1497.
84. Newland A., Caulier M. T., Kappers-Klunne M. et al. An open-label, unit dose-finding study ofAMG 531, a novel thrombopoiesis-stimulating peptibody, in patients with immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2006 Nov;135(4):547-553.
85. Shirasugi Y., Ando K., HashinoS. et al. A phase II, open-label, sequential-cohort, dose-escalation study of romiplostim in Japanese patients with chronic immune thrombocytopenic purpura. Int J Hematol. 2009 Sep;90(2):157-165.
8 6. Kuter D. J., Bussel J. B., LyonsR. M. etal. Efficacy ofromiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008 Feb 2;371(9610):395-403.
87. Kuter D. J., Rummel M., Boccia R. et al. Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia.N Engl J Med. 2010 Nov 11;363(20):1889-1899.
88. Bussel J. B., Kuter D. J., Pullarkat V. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood. 2009 Mar 5;113(10):2161-2171.
89. Kuter D.J., BusselJ.B., NewlandA. et al. Long-term treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia: safety and efficacy. Br J Haematol. 2013 May;161(3):411-423.
90. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M. N. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2007 Nov 29;357(22):2237-2247.
91. Cheng G., Saleh M. N., Marcher C. et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet. 2011 Jan 29;377(9763):393-402.
92. Saleh M. N., Bussel J. B., Cheng G. et al. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term, open-label EXTEND study. Blood. 2013 Jan 17;121(3):537-545.
93. Bussel J.B., Saleh M. N., Vasey S. Y. et al. Repeated short-term use of eltrombopag in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP).Br J Haematol. 2013 Feb;160(4):538-546.
94. Pullarkat V.A., Gernsheimer T. B., Wasser J. S. et al. Quantifying the reduction in immunoglobulin use over time in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura receiving romiplostim (AMG 531).Am J Hematol. 2009 Aug;84(8):538-540.
95. Wasser J., Boccia R., Lyons R. M. Use ofrituximab in a study comparing the thrombopoietin mimetic romiplostim with standard of care (SOC) in a patients with immune thrombocytopenia (ITP). Blood 2011;118(21):3282.
96. Janssens A., Rodeghiero F., Anderson D. et al. Changes in bone marrow morphology in adults receiving romiplostim for the treatment of thrombocytopenia associated with primary immune thrombocytopenia. Ann Hematol. 2016 Jun;95(7):1077-1087.
97. Brynes R.K., Orazi A., Theodore D. et al. Evaluation of bone marrow reticulin in patients with chronic immune thrombocytopenia treated with eltrombopag: Data from the EXTEND study.Am J Hematol. 2015 Jul;90(7):598-601.
98. Boiocchi L., Orazi A., Ghanima W. et al. Thrombopoietin receptor agonist therapy in primary immune thrombocytopenia is associated with bone marrow hypercellularity and mild reticulin fibrosis but no other stromal abnormalities. Mod Pathol. 2012 Jan;25(1):65-74.
99. Ghanima W., Geyer J. T., Lee C. S. et al. Bone marrow fibrosis in 66 patients with immune thrombocytopenia treated with thrombopoietin-receptor agonists: a single-center, long-term follow-up. Haematologica. 2014 May;99(5):937-944.
100.Gernsheimer T.B., GeorgeJ.N., AledortL.M.etal.Evaluation of bleeding and thrombotic events during long-term use of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP).J Thromb Haemost. 2010 Jun;8(6):1372-1382.
101.Bussel J.B., Rodeghiero F., Lyons R. et al. Sustained hemostatic platelet counts in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP) following cessation of treatment with the TPO receptor agonist romiplostim: report of 9 cases. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2011;118(21): Abstract 3281.
102.Carpendo M., Cantoni S., Coccini V. et al. Feasibility of romiplostim discontinuation in adult thrombopoietin-receptor agonist responsive patients with primary immune thrombocytopenia: an observational retrospective report in real life clinical practice. Hematol Rep. 2015;7(1):5673.
103.Mahevas M., Fain O., Ebbo M. et al. The temporary use of thrombopoietin-receptor agonists may induce a prolonged remission in adult chronic immune thrombocytopenia. Results of a French observational study. Br J Hematol. 2014;165(6):865-869.
104. Cervinek L., Mayer J., Doubek M. Sustained remission ofchronic immune thrombocytopenia after discontinuation of treatment with thrombopoietin-receptor agonists in adults. Int J Hematol. 2015 Jul;102(1):7-11.
105.BusselJ.B., WangX., LopezA. etal.Case study of remission in adults with immune thrombocytopenia following cessation of treatment with the thrombopoietin mimetic romiplostim. Hematology. 2016 May;21(4):257-262.
106.Gonzalez-LopezT.J., Pascual C., Alvarez-Roman M.T. et al. Successful discontinuation of eltrombopag after complete remission in patients with primary immune thrombocytopenia. Am J Hematol. 2015 Mar;90(3): e40-e43.
107.Marshall A. L., Scarpone R., De Greef M. et al. Remissions after long-term use of romiplostim for immune thrombocytopenia. Haematologica. 2016 Dec;101(12): e476-e478.
108.Newland A., Godeau B., Priego V. et al. Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia: final results from a phase 2 study. Br J Haematol. 2016 Jan;172(2):262-273.
109.Khellaf M., Michel M., Quittet P. et al. Romiplostim safety and efficacy for immune thrombocytopenia in clinical practice: 2-year results of 72 adults in a romiplostim compassionate-use program. Blood.2011;118:4338-4345.
110. Птушкин В. В., Миненко С. В., Биячуев Э. Р. и др. Лечение больных с резистентной иммунной тромбо-цитопенией: обзор литературы и клинические наблюдения. Онкогематология. 2011;1:56-63.
111. Зотова И. И., Абдулкадыров К. М. Опыт применения ромиплостима при хронической иммунной тромбо-цитопении, резистентной к предшествующей терапии. Гематология и трансфузиология. 2012;57(3):48-49.
112. Kuter D. J., Macahiling C., Grotzinger K. M. et al. Treatment patterns and clinical outcomes in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP) switched to eltrombopag or romiplostim. Int J Hematol. 2015,101:255263.
113. Zotova I., Gritsaev S., Shilova E.et al. Thrombopoietin reсeptor agonists in the treatment of primary ITP: experience of application in clinical practice one medical center. Haematologica. 2016; 101(s1): Abstract 2091.
114. Mazza P., Minoia C., Melpignano A. et al. The use of thrombopoietin-receptor agonists (TPO-RAs) in immune thrombocytopenia (ITP): a "real life" retrospective multicenter experience of the Rete Ematologica Pugliese (REP).Ann Hematol. 2016 Jan;95(2):239-244.
115. Gonzalez-LopezT.J., Alvarez-RomanM.T., PascualC. et al. Eltrombopag safety and efficacy for primary chronic immune thrombocytopenia in clinical practice. Eur J Haematol. 2016 Sep;97(3):297-302.
116. Зотова И.И., Грицаев С. В., Шилова Е. Р. и др. Агонисты рецептора тромбопоэтина в лечении идиопати-ческой тромбоцитопенической пурпуры (первичной иммунной тромбоцитопении): эффективность и безопасность в повседневной клинической практике. Клиническая онкогематология.2017;1:93-100.
