CC BY
58
Я. Ю. Аллаяров (асп.)1, Л. В. Спирихин (к.х.н., зав. лаб.)2,
С. А. Лермонтов (д.х.н., проф., зав. лаб.)3, А. П. Никитина (к.х.н., доц.)1,
Е. А. Кантор (д.х.н., проф., зав. каф.)1
Идентификация диастереомеров 2,5-диметил-1,3-диоксана
1 Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра физики 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел./факс 8(347) 2420718, e-mail: Yantimir@rambler.ru 2Институт органической химии Уфимского научного центра РАН, лаборатория спектральных методов анализа 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71; тел./факс (347) 2356066 3Институт физиологически активных веществ РАН, лаборатория органического синтеза 142432, г. Черноголовка, ул. Северный проезд, 1; тел./факс (496) 5249508
Ya. Yu. Allayarov1, L. V. Spirikhin2, S. A. Lermontov3, A. P. Nikitina1, E. A. Kantor1
Identification of diastereomers of 2,5-dimethyl-1,3-dioxane
1 Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str; 450062, Ufa, Russia; ph. 8(347) 2420718, e-mail: Yantimir@rambler.ru 2Ufa Scientific centre of Russian Academy of Sciences Institute of Organic Chemistry 71, pr. Oktyabrya, 450054, Ufa, Russia; ph. 8(347) 2356066 3Russian Academy of Sciences Institute of Physiological Active Compounds
1, Severnyj proezd Str, 142432, Chernogolovka, Russia; ph. 8(496) 5249508
Исследованы спектры ЯМР *Н и 13С, масс-спектры и проведены квантово-химические расчеты двух диастереоизомеров (2е5е и 2е5а) 2,5-диме-тил-1,3-диоксана. Установлено, что в масс-спектрах интенсивности характеристичных ионов (116, 115, 101, 55, 45, 43, 42) стереоизомеров практически совпадают. По величинам КССВ в спектрах ПМР и по величине прямой углерод-протонной КССВ установлено конформацион-ное состояние обоих стереоизомеров — «кресло» с экваториальной метильной группой при углеродном атоме С2. Сравнение химических сдвигов 2е5е- и 2е5а-диастереомеров свидетельствует о возможности осуществления их идентификации. Квантово-химические расчеты показывают, что 2е5е-диметил-1,3-диоксан на 0.91 ккал/моль выгоднее 2е5а-изомера. 2,5(е)-Диметил-1,3-диоксониевый ион, образующийся при разрыве связи С(2)-Н, на 1.4 ккал/моль выгоднее 2,5(а)-изомера. По интенсивности сигналов в спектрах ЯМР 1Н и 13С можно судить о соотношении изомеров 2е5е и 2е5а в смеси.
Ключевые слова: вицинальная константа спин-спинового взаимодействия; геминальная константа спин-спинового взаимодействия; диастереоизомер; 2,5-диметил-1,3-диоксан; масс-спектр; спектр ЯМР 1Н.
The spectra of 1H and 13C NMR, mass spectra were investigated and performed quantum-chemical calculations of the two stereoisomers (2e5e and 2e5a) of 2,5-dimethyl-1,3-dioxane. It was found that in the diastereoisomers mass spectrum intensities of the characteristic ions (116, 115, 101, 55, 45, 43, 42) coincide substantially. On the values of the coupling constant in the 1H NMR spectra and the largest direct carbon-proton coupling constants conformational state of both stereoisomers was determined — «chair» with the equatorial methyl group at the C2 carbon atom. Comparison of chemical shifts of 2e5e and 2e5a diastereomers indicates the possibility of identification of isomers. Quantum-chemical calculations show that 2e5e-dimethyl-1,3-dioxane is more favorable than 2e5a-isomer by 0.91 kcal/mol. Isomeric 2.5 (e)-dimethyl-1,3-dioxonium ion formed by rupture of the C (2) H-bond is 1.4 kcal/mol more favorable than 2.5 (a)-isomer. By the signal intensities in the spectra of 1H-NMR and 13C one can estimate the content of 2e5a and 2e5e isomers in their mixtures.
Key words: *H NMR spectrum; mass-spectrum; diastereoisomer; 2,5-dimethyl-1,3-dioxane; ge-minal coupling constants; vicinalcoupling constants.
Дата поступления 02.08.13
Анализ возможности идентификации диа-стереомеров представляет собой значительный интерес в связи с тем, что такая изомерия присуща природным, биологически активным, лекарственным и многим другим органическим соединениям 1,2. Подобие физико-химических свойств диастереомеров предопределяет сложности, возникающие при определении структуры отдельных изомеров, поэтому при их идентификации часто используются комбинированные способы, включающие жидкостную хроматографию, масс-спектрометрию, спектроскопию ЯМР и т. д. 3. Так, например, известно, что с помощью спектроскопии ЯМР можно выявить ориентацию метильной группы в 1,3-диокса-нах 3,4, в то время как масс-спектры таких молекул практически неотличимы 5. В последние годы все большее распространение получают расчетные методы, позволяющие оценить энергетические параметры отдельных изомеров, что представляет собой весьма полезную информацию для определения преимущественных конформаций 6,7.
Нами проведено сравнение поведения ди-астереомеров, изомерия которых связана с различной ориентацией метильного заместителя в алифатическом фрагменте в шестичленном кислородсодержащем цикле с помощью методов масс-спектрометрии, спектроскопии ЯМР 1Н и 13С и квантово-химических расчетов.
Масс-спектрометрия циклических ацета-лей подробно изучена. Помимо того, что в фундаментальных монографиях, посвященных масс-спектрометрии, представлены основные схемы распада 1,3-диоксанов 5,8,9, описаны и различные специфические аспекты фрагментации циклических ацеталей под действием электронного удара 10. Следует отметить, что
1,3-диоксаны являются одним из наиболее удобных объектов конформационного анализа, что привело к подробному их изучению, особенно с помощью спектроскопии ЯМР ^ 11,12.
Нами проведено сопоставление масс-, ЯМР 1Н и 13С спектров 2,5-диметил-1,3-диок-сана.
Объектом исследования служил 2,5-диме-тил-1,3-диоксан (1). Известно, что основной конформацией цикла молекулы 1 является «кресло» 4,11,12. Наличие метильных заместителей приводит к возможности образования стереомеров с их различной ориентацией. Таким образом, 2,5-диметил-1,3-диоксан представляет собой смесь, содержащую молекулы 1а и 1б, имеющие 2е5а и 2е5а ориентацию метильных заместителей 11,12.
1а (2е5е) 1б (2е5а)
С помощью квантово-химических расчетов определено, что конформационная энергия в 1,3-диоксановом цикле метильной группы оценивается величиной 4.80 ккал/моль (3.55 ккал/моль) 4 при ее расположении у С(2) и 0.91 ккал/моль (0.97) 4, если она находится при С(5), что соответствует литературным данным 4. В связи с этим можно утверждать, что в смеси молекул 1а, б содержание диастереомера 1а выше, чем содержание 1б. Действительно, соотношение площадей пиков, полученных в результате хромато-масс-спект-рометрического анализа, составляет 1:0.5 для изомеров 1а:1б. Сопоставление масс-спектров диастереомеров 1а и 1б свидетельствует о практически полном соответствии интенсивностей ионов с совпадающими массами (табл. 1).
Исключение составляет ион с т/г 86, интенсивность которого при фрагментации молекулы 1б примерно в 1.5 раза выше, чем при фрагментации молекулы 1а, однако, такое различие характеристичным признаком, позволяющим идентифицировать изомеры 1а и 1б, служить не может, в первую очередь, из-за невысокой интенсивности соответствующих ионов (1.1 и 1.6). Аналогичность поведения молекул 1а и 1б под действием электронного удара, по
Таблица
Характеристические ионы в масс-спектрах 1а и 1б и отношения их интенсивностей
Молекула 116 115 101 86 55 45 43 42
1а 2 21.1 100 1.1 41.1 46.1 32.1 28.3
1б 2 21.1 100 1.6 40.0 45.8 30.6 26.1
т/2(1а)/т/2 (1б) 1 1.0 1.0 0.65 1.0 1.0 1.0 0.9
Схема 1
1б
Ібі
всей вероятности, определяется тем обстоятельством, что на начальных стадиях фрагментации молекулы происходит образование катиона [М-1]+ с т/г=115. При этом, вне зависимости от структуры исходной молекулы (1а или 1б), катион, подвергающийся дальнейшему распаду, представляет собой конформер с экваториальной ориентацией метильной группы при С(5). Изомеризация иона 1б1 в 1а1 происходит в связи с более высокой энергией иона 1б1 по сравнению с 1а1 и возможностью внутреннего вращения в ионе 1б/ (АЕ1о1= = 1.43 ккал/моль B3PW91-6-3161P) (схема 1).
Дальнейшая фрагментация описывается общепринятой схемой распада молекул 1,3-ди-оксанов под действием электронного удара 8 (схема 2):
СН3СН261 ш/2 45
Ох + „О СН
ш/2 101
СНз ш/2 116
С4Н5 ш/2 55
ОО
СН
СН3 ш/2 115
Схема 2
Из анализа спектров ПМР следует, что у диастереомера с большим содержанием в смеси (диастереомер 1а) метильная группа при С5 экваториальна, т.к. протон при С5 имеет две большие константы 11.4 Гц и две 4.6 Гц. Такая величина КССВ (11.4 Гц) свидетельствует об аксиально-аксиальном взаимодействии с аксиальными протонами при С4, С6, — эти протоны проявляются в виде триплетного сигнала при 3.25 м.д. с геминальной и вицинальной КССВ
11.4 Гц. Экваториальные протоны при С4, С6 проявляются в виде квадруплетного сигнала при 4.01 м.д. с геминальной КССВ 11.4 Гц и вицинальной 4.6 Гц. Протон при С5 взаимодействует с метильной группой при С5 с КССВ — 6.8 Гц. Для диастереомера с меньшим содержанием (диастереомер 1б) протон при С5 расположен экваториально, т.к. имеет по две малые КССВ с аксиальными и экваториальными протонами при С5 и С6 (1.0 и 1.2 Гц соответственно), КССВ с метильной группой при С5 равна
7.1 Гц. Метильная группа при С2 у молекул 1а и 1б имеют практически одинаковый химический сдвиг (1.3 м.д.) и одинаковую величину КССВ (5.1 Гц).
Таким образом, диастереомер 1а имеет преобладающую конформацию кресла с экваториальными метильными группами при С2 и С5. Диастереомер 1б имеет преобладающую конформацию кресла с экваториальным расположением метильной группы при С2 и аксиальным расположением метильной группы при С5.
Спектры ЯМР 13С являются еще одним подтверждением указанного выше. Так, химические сдвиги С2 атомов диастереомеров 1а и 1б 98.70 и 99.29 м.д.; и С5 — 29.02, 28.70 м.д., соответственно. Углеродные атомы С4, С6 имеют химические сдвиги для диастереомера 1а 73.02, для диастереомера 1б 71.68 м.д. Значительно
отличаются химические сдвиги метильных групп при С5: у диастереомера 1а - 12.18 м.д., а у диастереомера 1б - 15.85 м.д.
Для более точного установления конфор-мационного состояния диастереомеров измерены углерод-протонные КССВ (спектр без подавления протонов). Для С2 углеродного атома С-Н кСсВ одинакова (1J=158.7 Гц), что свидетельствует о том, что в обоих диастереомерах метильная группа при С2 — экваториальна. С-Н КССВ углеродного атома С5 различается; так, для диастереомера 1а она составляет 131.5 Гц, для диастереомера 1б —
126.01 Гц 13’14.
Тот факт, что прямая углерод-протонная КССВ для второго углеродного атома одинакова для обоих диастереомеров, свидетельствует о том, что они имеют конформационное состояние «кресло» с экваториально расположенной метильной группой при С2.
Следует отметить, что в спектрах ЯМР *Н диастереомеров 1а и 1б имеются сигналы, по интегралам площадей которых можно судить о содержании изомеров, которое составляет 1:0.25. В то же время, исходя из результатов анализа масс-спектров, это соотношение составляет 1:0.5, т.е. соотношение изомеров, определенное по спектру ЯМР 1Н, хорошо согласуется с результатами квантово-химических расчетов.
Таким образом, диастереомеры 1а и 1б легко идентифицируются и качественно, и количественно с помощью спектроскопии ЯМР 1Н и 13С и практически неразличимы по масс-спектрам.
Экспериментальная часть
Анализ продуктов реакции проведен с использованием хромато-масс-спектрометрии (70 эВ, детектирование в режиме SCAN по полному ионному току; сканирование масс-
Литература
1. Тюкавкина Н. А., Лузин А. П., Зурабян С. Э. и др. Органическая химия.— М.: Медицина, 1998.- 496 с.
2. Рахманкулов Д. Л., Караханов Р. А., Злотс-кий С. С., Кантор Е. А., Имашев У. Б., Сыр-кин А. М. Химия и технология 1,3-диоксацик-лоалканов.- М.: ВИНИТИ, 1979.- 228 с.
3. Богатский А. В., Гарковик Н. Л. // Усп. хим.-
1968.- Т.37, №4.- C.593.
4. Ernest L. Eliel Conformational analysis. XVI.
1,3-Dioxanes // J. Am. Chem. Soc. ,1968, 90(13).- P.3444.
спектров - от 28 до 600 а.е.м. Оценку количества диастереомеров 2,5-диметил-1,3-диоксана (1) проводили с использованием программы MSChemStation фирмы «Agilent». Идентификацию осуществляли путем сравнения экспериментальных масс-спектров с масс-спектрами библиотеки «Wiley 138» и «NBS 75», а также интерпретацией масс-спектров на основе механизмов и правил фрагментации молекул при электронном ударе 8-10.
Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на импульсном спектрометре Bruker Advance-III 500 MHz с рабочей частотой 500.13 МГц (1H), 125.47 МГц (13C) с использованием 5 мм датчика с Z-градиентом PABBO при постоянной температуре образца 298 K. Химические сдвиги в спектрах ЯМР 13С, 1Н приведены в м.д. относительно сигнала тетраметилсилана (ТМС) как внутреннего стандарта. С целью увеличения цифрового разрешения применялось дополнение нулями и умножение Фурье-образа спектра на экспоненциальную функцию (lb=0.1 Гц для *Н и 1 Гц для 13С). Спектры ЯМР 13С с развязкой от протонов переменной мощности (power-gated) с использованием составных импульсов WALTZ-16 были зарегистрированы при следующих условиях: спектральное окно - 29.8 кГц, количество точек -64 K, длительность возбуждающего импульса (30о) - 3.2 мкс, релаксационная задержка - 2 с, количество прохождений 512-2048. Значения JCH определены из спектров ЯМР 13С с прерывистой развязкой (gated decoupling) по протонам с целью сохранения ЯЭО: спектральное окно - 29.8 кГц, количество точек - 64 K, время накопления - 1.1 с, длительность возбуждающего импульса (30о) - 3.2 мкс, релаксационная задержка - 2 с, количество прохождений 4096.
Квантово-химические расчеты выполнены с помощью метода (B3PW91/6-31G(d,p)) программного пакета HyperChem.
References
1. Tyukavkina N. A., Luzin A. P., Zurabyan S. E. et al. Organicheskaya khimiya.- M.: Meditsina, 1998.- 496 p.
2. Rahmankulov D. L., Karahanov R. A., Zlotskij
S. S., Kantor E. A., Imashev U. B., Syrkin A. M. Khimiya i tehnologiya 1,3-
dioksatsikloalkanov.- M.: VINITI, 1979.- 228 s.
3. Bogatckii A. V., Garkovik N. L. Usp. khim.-
1968. - T.37, no.4.- C.593.
4. Ernest L. Eliel Conformational analysis. XVI.
1,3-Dioxanes. J. Am. Chem. Soc.- 1968.-V. 90, no.13.- P.3444.
5. Вульфсон Н. С., Заикин В. Г., Микая А. И. Масс-спектрометрия органических соединений. — М.: Химия, 1986.- 312 с.
6. Файзуллин М.Г., Курамшина А.Е., Мамлеев А.Х., Кузнецов В.В.// ЖОХ - 2009.- Т.79, вып.12.- С.2046.
7. Никитина А. П., Горбунова Н. В., Шорников Д. В. // Баш. хим. ж.- 2005.- Т.12, №1.-С.74.
8. Хмельницкий Р. А., Бродский Е. С. Хромато-масс-спектрометрия (Методы аналитической химии).— М.: Химия, 1984.— 216 с.
9. Лебедев А. Т. Масс-спектрометрия в органической химии.- М.: Бином. Лаборатория знаний, 2003.- 493 с.
10. Чалова О. Б., Галкин Е. Г. , Вырыпаев Е. М., Кантор Е. А., Наймушин А. И., Сыркин А. М., Рахманкулов Д. Л. // ЖПХ.- Т.54, №2.-С.369.
11. Мамлеев А. Х., Галеев Р. В., Файзуллин М. Г. // Журнал структурной химии.- 2012.- Т. 52, № 6.- С. 1084.
12. Потапов В. М. Стереохимия.- М.: Химия, 1988.- 464 с.
13. Perlin A. S., Caru B. // Tetrahedron Letters.-
1969.- V. 34.- P.2921.
14. Kajai R., Okihara M., Ajakawa J., Mizutani K., Tawaka O. // Tetrahedron.- 1979.- V.35.-P.1427.
5. Vul’fson N. S., Zaikin V. G., Mikaja A. I. Mass-spektrometriya organicheskikh soedinenii.— M.: Khimiya, 1986.— 312 p.
6. Faizullin M. G., Kuramshina A. E., Mamleev A. Kh., Kuznetsov V. V. J. General Chem.-2009.- V.79, no.12.— P.2046.
7. Nikitina A. P., Gorbunova N. V., Shornikov D. V. Bash. khim. zh.- 2005. - V.12, no. 1.- P.74.
8. Khmel’nitskii R. A., Brodskii E. S. Khromato-mass-spektrometrija (Metody analiticheskoi himii).— M.: Khimiya, 1984.— 216 p.
9. Lebedev A. T. Mass-spektrometriya v organi-cheskoi khimii.- M.: Binom. Laboratoriya znanii, 2003.- 493 p.
10. Chalova O. B., Galkin E. G., Vyrypaev E. M., Kantor E. A., Naimushin A. I., Syrkin A. M., Rakhmankulov D. L. J. Applied Chem.- 1981.-V.54, no. 2.- P.369.
11. Mamleev A. H., Galeev R. V., Faizullin M. G. Journal of Structural Chemistry.- 2012.- V. 52, no. 6.- P.1084.
12. Potapov V. M. Stereokhimiya.- M.: Khimiya, 1988.- 464 p.
13. Perlin A. S., Caru B. Tetrahedron Letters.-
1969.- V. 34.- P. 2921.
14. Kajai R., Okihara M., Ajakawa J., Mizutani K., Tawaka O. Tetrahedron.- 1979.- V. 35.- P.1427.
