CC BY
52
© С.Л. Попов, В.Н.Павлов, В.З. Галимзянов, А.А. Казихинуров, Л.М. Кутлияров, В.А. Ногманова, 2006 УДК 616.62-008,222-006.6-02:615.9
С.Л. Попов, В.Н.Павлов, В.З. Галимзянов, А.А. Казихинуров, Л.М. Кутлияров, В.А, Ногманова ХРОНИЧЕСКАЯ ЗАДЕРЖКА МОЧИ И КАНЦЕРОГЕНЫ В РАЗВИТИИ ПОВЕХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа.
Проведено исследование больных, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря на фоне хронической задержки мочи. Контрольная группа состояла из больных, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы, осложненной хронической задержкой мочи. У всех больных обеих групп, отметивших привычку курить и имеющих контакт с канцерогенами, выявлены производные анилина в утренней порции мочи. Ликвидация хронической задержки мочи при проведении операции привела к значимому уменьшению концентрации производных анилина в послеоперационном периоде. Отказ от курения, уменьшение контакта с канцерогенами, ликвидация хронической задержки мочи приводят к значительному уменьшению концентрации анилина дифенила и Ы,Ы-диэтиланилина в моче, следовательно, к снижению их негативного влияния науротелий.
Ключевые слова: мочевого пузыря новообразования, анилин, мочи задержка, факторы риска.
S.L. Popov, V.N. Pavlov, V.Z. Galimzyanov, A.A. Kazichinurov, L.M. Kutliyarov, V.A. Nogmanova CHRONIC RETENTION OF URINE AND CARCINOGENS IN THE DEVELOPMENT OF SUPERFICIAL SURFACE BLADDER CANCER
The research of the patients sufferingfrom superficial surface bladder cancer against chronic retention of urine has been con -ducted. The control group consistedfrom the patients sufferingfrom benign hyperplasia of prostate complicated by chronic retention of urine. Anilides in the morning portion of urine were found in all patients of both groups who smoke and have contacts with carcinogens. The elimination of chronic retention of urine at surgery diminished considerably the concentration ofanilidres in the course ofthe postoperative period. Giving up smoking, the decrease of the contact with carcinogens, the elimination ofchronic reten -tion of urine reduce concentration of aniline, diphenyl and N,N-diethylaniline in urine. Consequently, the negative influence on urothelia decreases as well
Keywords: bladder tumor, aniline, urine suspence, risks factors.
Рак мочевого пузыря (РМП) - одна из актуальных проблем урологии и онкологии. По данным ВОЗ, около 3 % всех злокачественных заболеваний и до 70 % всех опухолей мочевого пузыря составляет РМП. Ежегодно в мире регистрируется 170000 новых случаев заболевания РМП, а в России - до 11958. [4]. На 2000 год РМП занимая 8-е место среди мужчин и 17-18-е - среди женщин [4, б]. Заболеваемость составляет среди мужчин - 11,3, а среди женщин - 1,6 на 100000 населения, В структуре оя» кологических заботевакай укАьпАй вес АМГТ среди му;кт*мп соелаълячгг 4.4 Уп, ч :-хдт» лч-Ачич ;.1 °-„ Рост заболеваемости г, хоо Ш\. по :р<н.г т кА
< 1990 и)Т'Ибыт рмег** -адс. 1/>,* нн • > * *) * •' Ч % сгяди *енши к И1 у -'с > V- ь *жл„ Г1 •! :* w*- и V >&с и.иеАргп ьа кочец Ю'Л \ >:;:. wc к, и» * : я' Ао]Ь ;ы\ ¡-МП * f х>и ь »!Яш-л"Ч ЗёЧЩ ГУН» ,А:“1-
Ъ,2 %. л-я г 1?г) %. Л- ‘И *—г* :< г* течение едче-ы года от \1 Мег-гЧ установления дАгьоза составила 29,3 % [1,2, 6]. Среди больных РМП преобладают лица старше 60 лет; Средний возраст больных составил 67,3 года, при этом среди мужчин - 65,7 лет, а женщин- 69,2 [3, 4, 6].
В настоящее время РМП рассматривается как заболевание, вызываемое различными этиологическими факторами. Усиление пролиферативной активности и увеличение числа мутаций могут возникать под действием различных экзогенных факторов. К ним относят химические вещества, бактерии, вирусы, паразиты, длительная механическая травма, источники радиационного излучения.
Впервые в 1895 году КеИп выявил влияние анилиновых красителей на развитие рака мочевого пу-
зыря у рабочих данной отрасли. Подобное действие оказывали производные анилина (2-naph-thylamine, 4-aminobiphenil, benzidine, 2-amino 1 naphtol), а также некоторые альдегиды и хлорсодержащие вещества.
Развитию опухолевого роста, как правило, предшествовал длительный период контакта с данными веществами. На влияние профессии в развитии РМП указывают в своих работах многие автора [1\, -з местности профессии, связанные с дни и.лы«г:\Г /оА.з ч! *i •' ль ъ.**к w, с'оАС'Асржащими *vUK K.i»M. Гмчмох'но, м .* иоо\1<тл жч*недеч« и ,i}:„. ; б л *: а'* iipovo-jiaAr<jT r/v«t.«Hr J»|J0HH-
<< * - _ i •„ \y-r >'. vcT'iFr«iie п«,'*'"1ч{)еъьтйзяг>£
nVn,iv-li/C. y\f- ' J* .TCv л" а Г В1 •> ,. - C-bWnWOrt v.
Адь* г- !A«—*u 4 <.iU? г«у~а:»ий
!iA *-'; • "*«p;; ,:v VHHLJM, r*eve> *;Озрастае> н--; ,л*>м1'-,' oiAxonn мечеоог-"4 ir.jbipj» j S~OA\-i'hLK, I олаоргли:-Сч аучевои герипии. &i продот,жае1 увеличиваться го сроком давности. В основе лежат повреждение ДНК, а так-же нарушения перекисно-го окисления липидов [8].
Большое количество публикаций посвящено взаимосвязи курения и развития рака мочевого пузыря. Проведены исследования о влиянии различных типов табака, частоты употребления и значения глубины вдыхания. При этом обнаружено, что курение одинаково опасно как для мужчин, так и для женщин. Риск развития РМП среди курящих увеличивается в четыре раза. У курящих значительно повышается уровень 4-аминобифенила в моче, а также уровень метаболитов триптофана. Мутагенное влияние оказывает табак на ген Р-53, тем самым нарушая контроль за работой генов [10].
Возрастает частота развития опухоли за счет усиления окислительных процессов у лиц с нарушениями в работе цитохрома Р450 и п-ацетилтрансфе-ра3(КАТ-1,КАТ-2). Под действием К-глюкуронози-лтрансфераз и К- ацетилтрансфераз происходит метаболизм бензидина, генетические же нарушения в этой системе приводят к снижению активности данных ферментов. В последнее время в этиологии онкопатологии большую роль отводят гену в8ТМ1, сбои в его работе также приводят к нарушению ферментативной активности и развитию онкологических заболеваний [9,11]. Итак, какое бы ни было воздействие на ДНК, но если оно носит системный, длительный характер, то провоцирует развитие мутаций. Тем самым способствует нарушением в работе генов-супрессоров и бесконтрольному росту клеток. Особенно это свойственно для больных мужского пола в возрасте старше шестидесяти лет, имеющих стойкий анамнез курильщика или длительные профессиональные контакты с канцерогенами. В отношении больных молодого возраста (без какого - либо анамнеза) в литературе обсуждается "генетический путь" развития РМП, т. е. заболевание развивается в результате спонтанно возникших мутаций или как следствие врожденных дефектов в генетическом аппарате [6].
Как правило, опухоли мочевого пузыря развиваются в шейке, в проекции боковых стенок, дна и относительно редко в проекции верхушки мочевого пузыря. Особенности локализации РМП можно связать с большей концентрацией и более длительной экспозицией на слизистую мочевого пузыря различных веществ.
В настоящее время среди факторов риска развития РМП выделяют: особенности характера питания, привычку передерживать мочу, а также предшествующие заболевания мочеполовых органов, не акцентируя внимание на уростазе как факторе, способствующем, многократному увеличению концентрации канцерогенов в моче.
Цель нашей работы оценить, какова роль задержки мочи в накоплении анилина и его производных в развитии РМП.
Материалы и методы
На базе урологического отделения РКБ им. Г.Г. Куватова г. Уфы проведено обследование 54 больных мужчин. Из них первая группа состояла из 30 больных, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) или склерозом шейки мочевого пузыря, сопровождающееся хронической задержкой мочи без признаков РМП. Вторая группа (основная) больных была из 24 мужчин с поверхностным РМП на фоне хронической задержки мочи также за счет ДГПЖ. Средний возраст больных первой группы составил 67,5 года, второй - 65,75 года. При сравнении групп по объему остаточной мочи значимых различий не выявлено, в первой группе она составила 76,67 мл, во второй - 62,75 мл. При сборе анамнеза в первой группе выявлено 6 больных, отметивших привычку ку-
рить и контактировавших с канцерогенами на производстве, во второй группе таких больных было 8.
Определение канцерогенов в моче проводилось в предоперационном периоде. Собирали утреннюю порцию мочи (250 мл), анализируемую пробу мочи помещали в делительную воронку. На 100 мл мочи добавляли 30 г хлорида натрия и 10 мл хлороформа. Содержимое воронки интенсивно встряхивали в течение 15 минут. После отстаивания хлороформенный экстракт сливали в пробирку и центрифугировали для денатурации белка в течение 20 минут. Центрифугат упаривали на ротационном испарителе с последующим хромато-масс-спектромет-рическим определением содержания анилина, то-луидина, диэтиланилина, дифенила, 1-нафтолами-на. Использовали оборудование аналитической американской фирмы Hewllett-Packard хромато-масс-спектрометр-5989 Engine с масс-селективным •детектором и программным обеспечением HPG-1034 MS Chem Station (серия DOS). Колонка кварцевая, капиллярная, хроматографическая, длиной 30 метров. Внутренний ее диаметр равен 0,25 мм, внутренняя поверхность покрыта неподвижной фазой полиметилсилоксаном с 55 феноловыми группами (HP-5MS). Условия проведения хроматомасс-спектрометрического анализа в течение 1 мин.: температура испарения равнялись 250° С, температура хроматографической колонки - 60° С. Скорость нагрева до 260° С составила 12 оборотов в минуту °С. Масс-спектры электронного удара органических соединений получали при энергии масс-спектр индивидуального органического соединения (анилин) и ионизирующих электронов 70 эВ и температуре масс-селективного детектора 177 °С. Диапазон сканирования масс составлял 45-350 m\z, число сканов в секунду' - 1,2, число выборок -
2, напряжение на электронном умножителе -2700В, ток эмиссии -50 мкА. Измеряли площадь пика молекулярного иона для анилина-93 m\z, для толуидина-106 m\z, Ы,К-диэтиланилина- 134т\7, дифенила-154 m\z, 1-нафтиламина-143 m\z и по градуировочной характеристике определяли его массу в пробеге (нг). Время удерживания было: для анилина - 4,22 мин, толуидина-5,37 мин, N,N-HH3-тиланилина, дифенила-8,96 мин, 1 -нафтиламина-10,71 мин.
При проведении операции больным РМП помимо трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря и мультифокальной биопсии выполнялась инцизия шейки мочевого пузыря при склерозе и трансуретральная резекция предстательной железы в случае доброкачественной гиперплазии. Показанием для резекции являлось наличие остаточной мочи более 50 мл, суммарный балл по шкале IPSS был не ниже 18. Через три месяца, в послеоперационном периоде, повторно проводилось определение уровня канцерогенов в утренней порции мочи.
Для оценки достоверности различий показателей между исследуемыми группами использован ранговый непараметрический критерий Манна-
Уитни и коэффициент Стьюдента.
Результаты и обсуждение
В ходе обследования выявлена неоднородность первой группы: в 40% (п = 12) больные отметили привычку курить и не отрицали контакт с канцерогенами на производстве в анамнезе. У этих больных подгруппы 1а было обнаружено в утренней порции мочи наличие производных анилина без значимых различий по сравнению со второй группой (р=0.169). А у остальных пациентов (п = 18), отрицавших.курение и не отметивших контакты с канцерогенами, выявить данные вещества не удалось.
Во второй группе в 66,6% (п = 16) случаев больные отметили пристрастие к табаку и длительный контакт с канцерогенами, а в 87,5% (п = 14) случаев среди них нашли в моче производные анилина. Следует отметить, что у больных РМП (вторая группа) получены достоверные различия (р<0,044) средних уровней данных веществ в сравнении до и после операции, а также внутри первой группы (подгруппа 1а), был обнаружен анилин, страдающих курением и контактировавших с канцерогенами см. табл. Курение и контакт с канцерогенами полагаем, ведут к появлению производных анилина в моче, так как у лиц первой группы, не курящих и отрицавших контакт с канцерогенами, анилин и его производные мы не обнаружили. Однако развитие нарушений уродинамики на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы или
Динамика уровня анилина (мг) и его производных в утренней порции мочи до и после операции у больных с раком мочевого пузыря и доброкачественной гиперплазией предстатель-
нои железы.
Примечание: в подгруппу 1а выделены больные из 1-й группы (п = 12), отметившие пристрастие к табаку,
склероза шейки мочевого пузыря без курения и контакта с канцерогенами не выявило анилина и его производных в моче. Тогда как сочетание двух факторов: курение и нарушение уродинамики -приводит к многократному увеличению концентрации канцерогенов в моче, следовательно, это и является факторами риска мутаций.
Выводы
Таким образом, отказ от привычки курить и уменьшение контакта с канцерогенами, а также ликвидация хирургическими методами причин, провоцирующих развитие хронической задержки мочи у больных старших возрастных групп, страдающих поверхностным РМП, снижают концентрацию канцерогенов в моче, и негативное влияние их на уротелий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Колесников Г.П. Комбинированное лечение и прогнозирование инвазивного рака мочевого пузыря. - М., 1999. С.47-57.
2. Коган М. И., Перепечай В.А., Юсков В.Н. и др. Некоторые важные факторы в хирургии инвазивного рака мочевого пузыря // Акт. вопросы лечения онкоурологических заболеваний 2-ой науч. конф. Обнинск, 1997.
3. Степанов В.Н., Костромина К.Н., Чеченин М.Г. и др. Новые подходы к химиолучевому лечению рецидивов рака мочевого пузыря // Рак мочевого пузыря: Матер, конф.- Ростов-на-Дону, 1998.
4. Фигурин К.М.. Химиотерапия опухолей мочевыводящих путей // РМЖ. - 2003. - № 11. - С. 21-23.
5. Журавлев В.Н., Бершадский В.А., Машковцев А.В., Бершадский Я.В. Хирургическое лечение инвазивных форм мочевого пузыря. // Рак мочевого пузыря: Матер, конф.- Ростов-на-Дону, 1998.
6. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. - М., 2001; - С. 8-16.
7. Пряничникова М.Б. Доклиническая диагностика и профилактика рака мочевого пузыря на основе эпидемиологического исследования. - Куйбышев, 1989 - С. 139-204.
8. Harris СС, HollsteinM: Clinical implications of the p53 tumor-suppressorgene.// N. Engl. J- Med.-1993.-Vol.329.-P.1318.
9. Friedrich G H, Blind C, Milde-Lanoosch K, et al: Frequent pl6\MTSl inactivattion as early bladder car-cinomais not associated with genetic alterations and impaiered prognosis // J. Urol .-2000.- Vol.163.-P.357A.
10. Case RAM, Hosker ME, McDonald DB, et al: Tumor's of urinary bladder in workmen engaged in manufacture and use of certain dyestuff intermediates in the British chemical industry.// Br. J. Ind. Med.-1954.-Vol.ll.-P.75.
11. Griffiths TRI, Melon JK: Human papillomavirus and urological tumors : 11 Role in bladder, prostate, renal and testicular cancer. //Br. J. Urol. Int.-2000.-Vol.85.- P.211.
