CC BY
817
Хроническая обструктивная болезнь легких
Хроническая обструктивная болезнь легких: проблемы сегодняшнего дня
А.С. Белевский, А.А. Визель, С.К. Зырянов, Г.Л. Игнатова, А.С. Колбин, И.В. Лещенко, О.Н. Титова, М.Ю. Фролов
За последние годы представление медицинского сообщества о хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) существенно видоизменилось, и связано это в первую очередь с появлением новой классификации и выделением различных фенотипов заболевания. Эти изменения не могли не повлиять и на тактику лечения ХОБЛ. На сегодняшний день при назначении терапии больному ХОБЛ рекомендуется учитывать частоту обострений, их характер, наличие у пациента признаков бронхиальной астмы, бронхоэктазов и ряд других факторов, в том числе фармакоэкономическую составляющую. В настоящей статье отражены наиболее спорные вопросы ведения пациентов с ХОБЛ, активно обсуждаемые международным медицинским сообществом.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, терапия, ингаляционные глюкокортикостерои-ды, профилактика обострений, стоимость.
Интенсивность обсуждения проблемы хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на страницах профессиональных изданий в последние 5 лет возросла чрезвычайно. Это характерно и для отечественных, и для зарубежных изданий. Чем можно объяснить такой интерес ученых и практиков к этой проблеме?
Андрей Станиславович Белевский - профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФУВ Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва.
Александр Андреевич Визель - профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии Казанского государственного медицинского университета.
Сергей Кенсаринович Зырянов - профессор кафедры клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва.
Галина Львовна Игнатова - профессор, зав. кафедрой терапии ФП и ДПО Челябинской государственной медицинской академии.
Алексей Сергеевич Колбин - профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. Игорь Викторович Лещенко - профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии ФПК и ПП Уральского государственного медицинского университета, Екатеринбург.
Ольга Николаевна Титова - профессор, директор НИИ пульмонологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.
Максим Юрьевич Фролов - доцент, зав. курсом клинической фармакологии ФУВ кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета.
Изменения понятия ХОБЛ
В нашей стране понятие ХОБЛ прошло непростую эволюцию. Лет тридцать назад в отечественной медицинской терминологии не было такого названия. Пациентов, страдающих обструктив-ным синдромом, возникшим в результате курения, определяли как больных хроническим бронхитом, хроническим обструктивным бронхитом, к этому добавляли диагнозы эмфиземы легких, диффузного пневмосклероза, легочного сердца и т.д. В конце 1990-х годов российские медицинские специалисты получили широкий доступ к зарубежным научным источникам и возможность международного сотрудничества. В практику стали внедряться такие глобальные документы, как "Глобальная инициатива по диагностике и лечению ХОБЛ" (GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) и "Глобальная инициатива по диагностике и лечению бронхиальной астмы" (GINA, Global Initiative for Asthma) [1, 2].
При этом не обошлось без примитивных ошибок в процессе адаптации этих документов. Даже на уровне перевода были допущены неточности, которые в течение некоторого времени вызывали путаницу в самом понимании ХОБЛ.
Еще в 1999 г. в Федеральной программе, посвященной ХОБЛ, это заболевание рассматривалось как собирательное понятие, включающее "частично обратимое ограничение воздушного потока, связанное с наличием бронхоэктазов, муковисцидоза, тяжелой бронхиальной астмы
(БА) или туберкулеза". В настоящее время ХОБЛ определяется как самостоятельная нозологическая форма, имеющая разные стадии (степень тяжести), для каждой из которых характерна соответствующая динамика клинических, функциональных и морфологических характеристик со своей этиологией, патогенезом, классификацией, клинической картиной и подходами к лечению. Именно вопросы выбора лекарственной терапии при ХОБЛ на сегодняшний день являются предметом наиболее жарких дискуссий.
Хроническая обструктивная болезнь легких по сути своей болезнь с чертами деструктивного процесса, в результате которого развивается поражение всей респираторной системы, включая бронхи вплоть до терминальных бронхиол, паренхиму и интерстиций. Важной особенностью патологического процесса при ХОБЛ является его малообратимый характер [1]. Основным методом лечения таких больных с давних пор было применение бронхолитиков, начиная с белладонны.
Однако по мере получения новых знаний о сути патологии разрабатывались новые подходы к терапии. В первую очередь стало ясно, что больные ХОБЛ неодинаковы. Они различаются по течению болезни, по симптоматике, по прогнозу, по ответу на ту или иную терапию, что определяется как фенотипы. В пульмонологии давно и хорошо известны два классических фенотипа ХОБЛ - бронхитический и эмфизематозный [3]. Различия заключаются в преимущественном поражении бронхов или паренхимы легких, неодинаковой симптоматике, а также в разном ответе на лечение. В то же время в последние годы стали выделять фенотип ХОБЛ с обратимой бронхиальной обструкцией, что решено называть сочетанием БА и ХОБЛ или синдромом перекреста БА-ХОБЛ [1, 4].
Еще одной особенностью течения ХОБЛ является частота обострений. Действительно, обострение - важнейшее событие в континууме болезни, поскольку после очередного обострения у пациента, как правило, регистрируется ухудшение показателей функции внешнего дыхания [6, 7]. Таким образом, чем чаще обострения, тем хуже прогноз, качество жизни и тем короче сама жизнь пациента. В связи с этим постоянно проводятся попытки выделения группы больных с высоким риском обострений и проведения им лечения, которое будет способно предупреждать обострения. В широкомасштабных исследованиях было установлено, что наиболее устойчивым предиктором развития обострений ХОБЛ являются частые предыдущие обострения [8].
Таким образом, в настоящее время признаны следующие фенотипы ХОБЛ - бронхитический,
По данным исследований, проведенных в рамках программы GARD (Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases), распространенность ХОБЛ среди взрослого населения Российской Федерации достигает 15,3%, а среди пациентов с симптомами со стороны дыхательной системы - 21,8%. Только 23% пациентов с диагностированной в рамках этого проекта ХОБЛ ранее имели установленный диагноз, в то время как более половины из них наблюдались по поводу "хронического бронхита" [5].
Очевидно, что врачи первичного звена (терапевты и врачи общей практики) играют ключевую роль в ранней диагностике ХОБЛ. Проведение квалифицированного скрининга, как, например, "Пуль-момобиль", позволяет не только внести разовый вклад в раннее выявление больных, но и наглядно продемонстрировать возможности ранней диагностики. Важно привлечение внимания всех слоев общества и особенно руководителей субъектов Федерации к проведению дней профилактики ХОБЛ (Всемирный день борьбы против ХОБЛ, Международный день отказа от курения и Всемирный день без табака, День спирометрии). При работе главных специалистов-пульмонологов с администрацией своих городов, областей, республик важно поднимать проблему льготного лекарственного обеспечения для больных ХОБЛ, обращая внимание на показатели летальности и смертности, которые увеличиваются с каждым годом.
эмфизематозный, перекрест БА-ХОБЛ и фенотип с частыми обострениями. В то же время ряд исследователей выделяют также и другие фенотипы, которые, как представляется, не менее важны для выбора тактики лечения, а именно ХОБЛ и бронхоэктазии, фенотип с системными проявлениями, фенотип с эозинофилией и фенотип, сопровождающийся кахексией [9]. Следует полагать, что в ближайшее время могут быть представлены описания и других фенотипов, т.е. стойких особенностей течения болезни у определенных групп больных ХОБЛ.
Персонифицированная терапия
Какое значение имеют фенотипы ХОБЛ для ведения пациента? Несомненно, знание особенностей конкретного варианта болезни позволит индивидуализировать лечение и выбрать наиболее оптимальный способ терапии. Так, например, при эмфизематозном типе лекарственная терапия имеет крайне небольшой ресурс, поэтому обычно рекомендации ограничиваются бронхолитиками и реабилитацией, а также паллиативными видами помощи, такими как кислородотерапия и неинвазивная вентиляция легких при развитии тяжелой вентиляционной (гиперкапнической) дыхательной недостаточности, не корригируемой малопоточной кисло-родотерапией. При бронхитическом типе в плановой терапии наряду с длительнодействующи-ми бронходилататорами возможно применение антиоксидантов, обладающих мукоактивными свойствами.
При существующей системе дополнительного лекарственного обеспечения постоянная терапия ХОБЛ доступна только пациентам, имеющим инвалидность. Рациональной перспективой постоянной адекватной терапии ХОБЛ могла бы стать программа регионального обеспечения препаратами, входящими в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Это требует законодательной инициативы на федеральном уровне, которая сделала бы препараты доступными для больных. Рациональным решением в терапии ХОБЛ могло бы стать страховое лекарственное обеспечение пациентов - граждан России. Но в этом случае необходимо сделать более строгими критерии диагноза ХОБЛ - не менее строгими, чем критерии направления пациентов на медико-социальную экспертизу.
Однако наибольшие споры идут вокруг способов профилактики обострений. В многоцентровых международных исследованиях было продемонстрировано, что применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в сочетании с длительнодействующими Р2-агонистами (ДДБА) снижает риск обострений у больных ХОБЛ [10, 11]. На результатах этих и ряда других исследований основаны и предлагаемая классификация ABCD, и вытекающие из нее лечебные режимы. Не будем приводить описание этой классификации - она подробно изложена и в самом документе GOLD, и в многочисленных статьях. Остановимся лишь на некоторых аспектах и последствиях ее применения.
Наиболее важным аргументом в критике предлагаемого разделения пациентов по принципу частых или редких обострений является отсутствие учета особенностей и пациента, и обострения, т.е. игнорирование фенотипа. В исследованиях, в которых изучалась частота обострений, а также влияние на них ИГКС, пациенты не разделялись по особенностям течения ХОБЛ, не принимался во внимание характер обострений и т.д. В связи с этим предлагаемая схема назначения ИГКС всем больным ХОБЛ с частыми обострениями для профилактики последних представляется крайне упрощенной. Если бы авторы исследований, на которых базируются рекомендации GOLD, разделили больных на подгруппы соответственно фенотипу, то, возможно, эта рекомендация перестала бы существовать как глобальный способ профилактики обострений.
Кроме того, получилось так, что сторонники представленного в GOLD подхода говорят о классификации и предупреждении обострений лишь с позиций лекарственной терапии. Если другие методы и упоминаются, то лишь мимоходом, в качестве несущественных комментариев. В то же время как минимум три немедикаментозных метода воздействия имеют не меньшее, если не большее значение, чем лекарственная терапия.
Отказ от курения - чуть ли не единственный метод действенного замедления скорости снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду [1, 12]. При этом в практических рекомендациях простые советы по побуждению к отказу от курения и фармакологической поддержке для врача первичного звена найти довольно трудно.
Неподвижный образ жизни весьма характерен для больных ХОБЛ. Ограничение физических возможностей связано и с патофизиологическими последствиями болезни, и с депрессивными расстройствами, а также с нарушением гормонального статуса. В свою очередь, обездвиживание быстро приводит к потере мышечной массы, слабости мускулатуры, что сказывается на физических возможностях пациента, усугубляя гиподинамию и одышку. Реабилитация, основанная на физических тренировках, достоверно увеличивает переносимость физической нагрузки и уменьшает частоту обострений [13, 14]. Обычно в методических материалах этому вопросу уделяется крайне мало внимания, а система реабилитационной помощи больным ХОБЛ находится на минимально низком уровне.
Еще одним важным немедикаментозным средством снижения числа обострений является обучение больных ХОБЛ. Отсутствие приверженности к лечению - важнейшая причина частых обострений. Школы для больных ХОБЛ по аналогии с астма-школами продемонстрировали довольно низкую эффективность, поэтому речь должна идти об индивидуальных занятиях с предоставлением письменных инструкций для следования им в домашних условиях. Такие занятия, а также возможность контактировать со специалистом способны существенно снизить как минимум тяжесть обострений. Этому также уделяется крайне мало внимания при изложении материалов международных рекомендаций.
Вернемся к лекарственной терапии. Лечение больных ХОБЛ достаточно четко определено стандартами и клиническими рекомендациями, обосновано документами GOLD и многими систематическими обзорами Кокрановского сообщества. Применение бронхолитиков как основа симптоматической терапии не вызывает сомнений. В последнее десятилетие имеет место отчетливый тренд к применению препаратов длительного действия, а в последние годы - к применению комбинации бронхолитиков длительного действия, Р2-адреномиметического и М-холиноблокирующего. В этом ключе роль бронхолитиков короткого действия становится вспомогательной. Их место ограничивается использованием при резком ухудшении состояния или перед предполагаемой нагрузкой. При
таком подходе частота их применения становится индикатором стабильности состояния пациента, а не признаком адекватно проводимого лечения.
Остается противоречивым вопрос о назначении ИГКС при ХОБЛ. Как только вышли рекомендации GOLD по стандартизованному способу профилактики частых обострений с помощью ИГКС, тут же ряд авторов из Барселоны опубликовали, а в дальнейшем развили подход к подбору терапии для предупреждения обострений согласно фенотипам [4, 16]. Их инициативу подхватили исследователи из других стран. В частности, замечательную работу по выделению фенотипов и подсчету их частоты проделали чешские коллеги [9]. В результате выделения фенотипов было явно продемонстрировано излишнее стремление в качестве стандарта проводить профилактику частых обострений с помощью ИГКС. Даже без выделения особенностей течения заболевания имеется ряд работ, в которых было показано, что отмена ИГКС у больных ХОБЛ не приводила к увеличению частоты среднетяжелых и тяжелых обострений, хотя у пациентов с тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ отмечалось более выраженное снижение легочной функции [17-19]. Исследований, посвященных разделению пациентов на фенотипы и выбору терапии в зависимости от них, пока немного, но их результаты достаточно убедительны [20].
Кроме того, существует ряд исследований, прямо показывающих, что в зависимости от особенностей обострений следует использовать разные подходы к их профилактике, такие как профилактическое применение антибиотиков при гнойных обострениях или у больных с инфицированной бронхоэктазией, использование новых противовоспалительных препаратов при бронхитическом типе, дополнительная мукоак-тивная терапия при гипер- и дискринии [21-23]. Выше уже говорилось о физических нагрузках, отказе от курения, образовательных программах как способе предупреждения обострений.
Так каким же больным ХОБЛ нужны ИГКС? Картина постепенно проясняется, насколько она, конечно, вообще может проясняться в медицине. На сегодняшний день назначать ИГКС для профилактики частых обострений следует при частых неинфекционных обострениях и обострениях у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ (или при синдроме перекреста, или при ХОБЛ, похожей на БА и т.д.). Исследуются лабораторные маркеры, такие как эозинофилия крови и мокроты, но представляется, что точные доказательства лабораторных признаков пользы ИГКС будут определены не скоро.
Реальная практика свидетельствует о том, что по частоте назначений лидируют бронхолитики короткого действия - на их долю приходится 35% всех назначений по поводу ХОБЛ [15]. Велика доля препаратов, не входящих ни в GOLD, ни в национальные клинические рекомендации (фенспирид, фиксированные комбинации пероральных адреномиметиков с отхаркивающими средствами и др.). В таких условиях в структуре затрат на ХОБЛ преобладают расходы на лечение обострений и госпитализации.
Еще одним важным вопросом при этом является определение дозы ИГКС. Со времен первых шагов в изучении ХОБЛ еще остаются представления, что доза ИГКС при ХОБЛ должна быть такой же, как при тяжелой БА. Даже в инструкциях по применению некоторых препаратов рекомендуемая суточная доза флутиказона для больных ХОБЛ - 1000 мкг. Это при том, что исследованная клиническая эффективность для других средств составляет 640 мкг будесонида и 400 мкг беклометазона.
Указанное обстоятельство является отличной иллюстрацией к утверждению, которое можно найти в GOLD: "Необходимая доза ИГКС при ХОБЛ неизвестна". Эта фраза означает, по сути, что нужна наименьшая доза ИГКС, если она нужна вообще.
В этой связи необходимо принять во внимание многочисленные исследования, в которых указывается на прямую, причем дозозависимую связь между применением ИГКС и риском развития пневмоний у больных ХОБЛ. Тем более сомнительным является положение об их использовании в профилактике гнойных обострений ХОБЛ. Оппоненты, являющиеся последователями международных рекомендаций, могут сослаться на ряд крупных исследований. Однако еще раз подчеркнем, что к их недостаткам относится отсутствие разделения пациентов по фенотипам и особенностям обострений, что служит препятствием для прямого следования им во всех случаях.
Фармакоэкономические аспекты
Крайне важным в современных условиях является и вопрос стоимости лечения. Эта тема служит предметом пристального внимания международных исследователей [24, 25]. В Российской Федерации также выполнен ряд фар-макоэкономических исследований, описывающих экономическое бремя ХОБЛ, согласно которым расчетные значения составляют порядка 50-60 млрд. руб. в год [26, 27].
Число случаев временной нетрудоспособности с диагнозом "бронхит хронический неуточ-ненный", "эмфизема" и др. в 2007 г. составило 539 047 (1,1 на 100 работающих), число дней вре-
Ввиду весьма широкой распространенности ХОБЛ (от 4 до 15% взрослого населения в Европе и Северной Америке, до 210 млн. человек во всем мире) вызываемые заболеванием снижение повседневной активности, производительности труда и инвалидизация обусловливают значительный экономический и социальный ущерб.
Проведенные международные фармакоэкономические исследования показали, что по величине затрат на лечение ХОБЛ вместе с БА занимают лидирующее место среди болезней органов дыхания. Полноценное лечение ХОБЛ обходится в 4 раза дороже терапии артериальной гипертонии и в 3 раза дороже терапии БА. При этом доля затрат на лечение возрастает пропорционально увеличению тяжести обострения заболевания.
Итого в странах Евросоюза затраты на лечение респираторных заболеваний составили примерно 6% от всего бюджета на здравоохранение, причем 56% (38,6 млрд. евро) из них приходилось на лечение ХОБЛ. В США в 2002 г. прямые затраты на лечение ХОБЛ составили 18 млрд. долл., непрямые - 14,1 млрд. долл., а затраты на лечение 1 больного ХОБЛ - 7391 долл.
Велико влияние ХОБЛ и на смертность. На сегодняшний день заболевание находится на 5-м месте среди причин смерти во всем мире. Так, в 2005 г. от ХОБЛ умерло более 3 млн. человек, что составило 5% всех случаев смерти в мире за этот период. Причем этот показатель растет, и, по прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2030 г. ХОБЛ выйдет на 3-4-е место среди причин смертности в мире.
Результаты российских эпидемиологических исследований позволяют предположить в отношении распространенности ХОБЛ картину, близкую к европейской. По всей России число больных может составлять 10-16 млн., хотя официальные цифры - 2,4 млн. больных (2084,7 случая на 100 тыс. населения) в 2007 г. Смертность от ХОБЛ в России по данным того же года составила 5724 случая (2,2 на 100 тыс. больных).
менной нетрудоспособности - 6 666 544 (13,7 на 100 работающих). Исследователи выявили следующую структуру прямых затрат государства на лечение ХОБЛ в РФ: 77% затрат приходится на госпитализацию, 21% - на амбулаторно-поликлиническое обслуживание, 2% - на скорую медицинскую помощь [27]. Как оценивать эту информацию? Прежде всего эти данные указывают на отсутствие адекватной базисной терапии у больных ХОБЛ, что приводит как к слишком частым госпитализациям, так и к слишком большому количеству тяжелых, запущенных случаев.
Поддерживают это положение данные о структуре потребления препаратов для лечения ХОБЛ в нашей стране [26, 27]. Как отмечалось выше, речь идет о слишком частом применении бронходилататоров короткого действия (вместо препаратов длительного действия) вместо проведения полноценной базисной терапии, предписываемой современными клиническими руководствами.
Добавление "вслепую" ИГКС ведет к значительному удорожанию ведения пациента с ХОБЛ. Следует подчеркнуть, что вклад ИГКС в стоимость комбинированной терапии, фиксированной или свободной, составляет не менее 1/3 от общей стоимости лекарства. Легко подсчитать, сколько средств можно сэкономить, если не назначать ИГКС в тех случаях, когда они не нужны. Для отправной точки возьмем известную работу М. М1гауШ1еэ а1., посвященную в том числе подсчету частоты различных фенотипов [28]. Из пациентов, вошедших в исследование, 61% не имели частых обострений, 19% имели обострения в сочетании с бактериальным воспалением, у 16% имело место сочетание БА и ХОБЛ и у 4% - обострения без признаков бактериальной инфекции. Таким образом, из 100 пациентов действительно нуждаются в ИГКС 20 человек. На практике же количество больных, получающих тройную терапию с применением ИГКС, составляет не менее 70%. Получается, что ИГКС можно отменить примерно у 50 из 100 больных ХОБЛ. На 1 пациента, таким образом, экономия составит не менее 400 руб., или не менее 20 000 руб. на 100 пациентов в месяц.
В последних работах показано, что комбинированная терапия с использованием двух типов бронхолитиков не хуже или даже лучше, чем комбинация ДДБА + ИГКС, снижает частоту обострений ХОБЛ. Недостатком таких исследований также является отсутствие фенотипирова-ния пациентов, но одно то, что такие исследования и их результаты имеются, свидетельствует по крайней мере о спорности утверждения международных рекомендаций по поводу того, что у всех больных ХОБЛ будет снижаться частота обострений, если им назначить ИГКС. Да и практика показывает обратное.
Заметим, что особенностью лечения ХОБЛ является высокая доля непрямых расходов, которые не всегда учитываются при проведении экономической оценки заболевания - по некоторым данным, они приводят примерно к удвоению общих затрат [24, 27]. Так что реальные экономические преимущества рациональной фармакотерапии еще выше. В целом же, лишь при правильной трактовке понятия ХОБЛ, применении единых диагностических критериев, а также стандартизации проводимых эпидемиологических и экономических исследований можно оценить истинный ущерб, наносимый этим заболеванием.
Заключение
На основании анализа существующих на сегодняшний день проблем диагностики, лечения
и профилактики ХОБЛ можно рекомендовать следующее:
- проведение для врачей общей практики и терапевтов образовательных программ, направленных на улучшение понимания ХОБЛ в соответствии с фенотипами;
- обучение пациентов с ХОБЛ, при котором должное внимание следует уделять вопросам отказа от курения и реабилитации;
- внедрение программ по изучению структуры заболеваемости ХОБЛ в регионах с целью оптимизации проводимых лечебно-профилактических мероприятий.
Важно прийти к пониманию, что эффективное лечение и контроль ХОБЛ оправдывают затраты на инновационные методы, их обеспечивающие. Снижение тяжести обострений и уменьшение числа госпитализаций, достигнутые за счет использования современных затратно-эффективных препаратов длительного действия, позволяют осуществлять более рациональный и экономный расход как средств бюджета здравоохранения, так и ресурсов, предназначенных для социального обеспечения пациентов.
Список литературы
Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Updated 2014. http://www.goldcopd.org Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA). Updated 2014. http://www.ginasthma.org
Petty T.L. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2002. V. 15. № 4. P. 341. Miravitlles M. et al. // Arch. Bronconeumol. 2012. V. 48. № 7. P. 247.
2.
5. Chuchalin A.G. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014. V. 9. P. 963.
6. Donaldson G.C. et al. // Thorax. 2002. V. 57. № 10. P. 847.
7. Kanner R.E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164. № 3. P. 358.
8. Hurst J.R. et al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. № 12. P. 1128.
9. Koblizek V. et al.; Czech Pneumological and Phthisiological Society // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech. Repub. 2013. V. 157. № 2. P. 189.
10. Calverley P. et al. // Lancet. 2003. V. 361. № 9356. P. 449.
11. Mahler D.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 166. № 8. P. 1084.
12. Чучалин А.Г. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. М., 2013.
13. Lacasse Y. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2002. V. 3. CD003793.
14. Maltais F. et al. // Ann. Intern. Med. 2008. V. 149. № 12. P. 869.
15. GfK doctors' monitor 2013/2014.
16. Miravitlles M. et al. // Aten. Primaria. 2012. V. 44. № 7. P. 425.
17. Rossi A. et al. // Eur. Respir. J. 2014. V. 44. № 6. P. 1548.
18. Magnussen H. et al. // N. Engl. J. Med. 2014. V. 371. № 14. P. 1285.
19. Rossi A. et al.; OPTIMO/AIPO Study Group // Respir. Res. 2014. V. 15. P. 77.
20. Al-Kassimi F.A. et al. // Ann. Thorac. Med. 2012. V. 7. № 4. P. 238.
21. Simpson J.L. et al. // PLoS One. 2014. V. 9. № 8. P. e105609.
22. Martinez F.J. et al. // Lancet. 2015. V. 385. № 9971. P. 857.
23. Tse H.N. et al. // Chest. 2013. V. 144. № 1. P. 106.
24. Dretzke J. et al. // Health Technol. Assess. 2015. V. 19. № 81. P. 1.
25. Dang-Tan T. et al. // BMC Res. Notes. 2015. V. 8. № 1. P. 464.
26. Авксентьева М.В. и др. Социально-экономическое бремя бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации: Отчет по исследованию за 2008-2009 годы. М., 2010.
27. Крысанов И.С. // Кач. клин. практ. 2014. № 2. C. 5.
28. Miravitlles M. et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2015. V. 19. № 8. P. 992.
с с с te
Tf
Q S
S z
s
o
x x
Tf X Tf
Статья опубликована при финансовой поддержке ООО "Новартис Фарма" (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО "Новартис Фарма", его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО "Но-вартис Фарма" может отличаться от мнения автора статьи и редакции.
