CC BY
108
Хроническая колонизация и инфекция дыхательных путей: этиология и механизмы
Инфекция и колонизация
Дыхательные пути разделяют на верхние (выше надгортанника) и нижние (ниже надгортанника), которые различаются прежде всего концентрацией микрофлоры. Слизистая оболочка верхних дыхательных путей богато населена бактериями, а нижние дыхательные пути в норме стерильны. Присутствие микроорганизмов в дыхательных путях может носить характер колонизации или инфекции. Основное различие между этими состояниями кроется в их значении для организма человека. Если возбудитель оказывает болезнетворное воздействие, нередко сопровождающееся реакцией иммунной системы, это расценивается как инфекция.
Некоторые хронические заболевания легких, в первую очередь муковисцидоз (МВ) и немуковисцидозные бронхо-эктазы, сопровождаются изменением микрофлоры нижних дыхательных путей, при этом выявляется массивное обсеменение трахеобронхиального дерева микроорганизмами с выраженной воспалительной реакцией, т.е. развивается хроническая инфекция, течение которой состоит из сменяющих друг друга фаз стабильного состояния и обострения. В отличие от этих заболеваний при хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ) присутствие микроорганизмов в нижних дыхательных путях не вызывает ярких клинических проявлений и носит характер колонизации. Такая терминология призвана разграничить пассивное микробное присутствие от активной инфекции в период обострения. Хроническая бактериальная инфекция при ХОБЛ вносит определенный вклад в прогрессирование заболевания.
"Замкнутый круг"
Инфекция и воспаление формируют "замкнутый круг". Так, при бронхоэктазах начальным этапом является нарушение мукоцилиарного клиренса, что приводит к накоплению бронхиального секрета в дыхательных путях, который, в свою очередь, становится почвой для развития хронической бронхиальной инфекции, последняя еще больше ухудшает состояние мукоцилиарного клиренса. При ХОБЛ ситуация несколько сложнее: ингаляция патогенных частиц или газов, в том числе табачного дыма, оказывает разнообразное негативное воздействие на иммунную защиту легких, что способствует развитию хронической инфекции. Инфекция стимулирует хроническое воспаление, которое в дальнейшем приводит к поломке этой защиты респираторного тракта.
Влияние хронической микробной инфекции на патогенез ХОБЛ осуществляется с помощью двух механизмов. Микроорганизмы могут самостоятельно стимулировать воспаление: рецепторы распознавания микроорганизмов,
* Публикация подготовлена ст. науч. сотр. НИИ пульмонологии ФМБА России С.Ю. Чикиной по материалам: Sethi S. Chronic bronchial infection/colonisation: aetiology and mechanisms // Eur. Respir. Mon. 2013. V. 60. P. 34-45.
такие как toll-like рецепторы, взаимодействуют со специфическими компонентами микробной клетки и стимулируют развитие воспалительного ответа. Указанный механизм, скорее всего, имеет место при хронической колонизации типичными микроорганизмами, такими как нетипируемый Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa. Второй предполагаемый механизм непрямой, и его начальным звеном является нарушение иммунной защиты легких, а затем микроорганизмы усиливают воспалительное и патогенное действие табачного дыма.
Подтверждение хронической микробной инфекции при ХОБЛ
У значительной части (более 50%) больных ХОБЛ развиваются бронхоэктазы, которые ухудшают легочную функцию, усиливают симптомы хронического бронхита и способствуют повышению частоты госпитализаций. Наличие бронхоэктазов четко связано с хронической колонизацией бронхиального дерева Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa [1]. У больных с бронхоэктазами в сыворотке крови значительно повышены концентрации маркеров воспаления.
В посеве бронхоальвеолярных смывов условно-патогенные возбудители были выявлены у 36% больных ХОБЛ, одного здорового добровольца и не были обнаружены ни у кого из бывших курильщиков, не болеющих ХОБЛ [2]. Присутствие микроорганизмов в нижних отделах дыхательных путей у больных ХОБЛ отмечается значительно чаще, чем у курильщиков с нормальной легочной функцией, и сопровождается увеличением числа нейтрофилов, повышением концентрации интерлейкина-8 и активной матриксной ме-таллопротеиназы в крови [2, 3]. Даже в отсутствие симптомов обострения наличие бактерий в мокроте у больных ХОБЛ изменяло баланс между активностью протеаз (нейтрофильной эластазы) и антипротеаз (секреторный лейкоцитарный ингибитор протеаз - SLPI) в мокроте и сопровождалось повышением активности воспаления в дыхательных путях, которое прямо коррелировало с величиной бактериальной нагрузки [4, 5]. Известно, что именно нарушение баланса протеаз и антипротеаз является основной причиной повреждения легких при ХОБЛ.
Таким образом, результаты многочисленных исследований по изучению ХОБЛ соответствуют теории "замкнутого круга" инфекции и воспаления при этом заболевании. По-видимому, стерильность нижних дыхательных путей нарушается даже у курильщиков, не имеющих ХОБЛ. По мере развития и прогрессирования ХОБЛ инфекция становится более частой, воспаление нарастает, в дыхательных путях появляются лимфоидные инфильтраты и формируются бронхоэктазы. Однако все указанные исследования являются одномоментными, а для подтверждения этой теории необходимо проведение проспективных исследований с осуществлением мероприятий по снижению бактериальной нагрузки в дыхательных путях и торможению прогрес-сирования заболевания.
с
Этиология хронической микробной инфекции
Наиболее частыми патогенными возбудителями при ХОБЛ являются типичные микроорганизмы H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, P. aeruginosa, Staphylococcus aureus и Enterobacteriaceae, атипичные микроорганизмы Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, вирусы гриппа, парагриппа, риновирус, аденовирус и респиратор-но-синцитиальный вирус, а также Pneumocystis jiroveci, относящийся к классу грибов.
Из типичных микроорганизмов чаще всего в бронхиальном секрете у больных ХОБЛ обнаруживается H. influenzae. Хроническое инфицирование этим возбудителем связано с формированием хронического воспаления и бронхоэктазов при ХОБЛ. В отличие от ХОБЛ при МВ наиболее частым возбудителем и основным микробным фактором, вызывающим прогрессирование заболевания, является P. aeruginosa.
P. aeruginosa чаще встречается при более тяжелом течении ХОБЛ, но его поведение и роль при ХОБЛ отличаются от таковых при МВ. Хроническая инфекция этим возбудителем при ХОБЛ связана с формированием бронхоэктазов.
Другими частыми причинами обострения ХОБЛ служат S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis, однако они редко персистируют в дыхательных путях в течение длительного времени и играют меньшую роль в хронической инфекции. Роль S. aureus и Enterobacteriaceae как возбудителей острых и хронических инфекций при ХОБЛ пока не определена окончательно.
Нет пока единого мнения и относительно роли респираторных вирусов при ХОБЛ.
Роль Chlamydia pneumoniae при ХОБЛ также неоднозначна. Вероятно, частота ее выявления в мокроте повышается по мере прогрессирования заболевания. Так, L. Von Hertzen et al. обнаружили этот возбудитель у 71% больных тяжелой ХОБЛ, у 46% больных легкой и среднетяжелой ХОБЛ и не выявили ни у одного пациента из контрольной группы [6]. Однако не доказана взаимосвязь между присутствием С. pneumoniae и интенсивностью воспаления в легочной ткани. Предполагается, что C. pneumoniae может быть коинфекцией, облегчающей хроническое инфицирование типичными возбудителями.
Pneumocystis jiroveci распространена среди иммуно-скомпрометированных больных; ее присутствие в легочной ткани сопровождается ухудшением легочной функции. Сочетание ВИЧ-инфекции и колонизации P. jiroveci приводит к развитию обструктивных заболеваний легких. Более того, у ВИЧ-инфицированных больных при воздействии табачного дыма риск развития эмфиземы выше, чем у иммунокомпе-тентных курильщиков.
В то же время следует учитывать, что молекулярные методы диагностики инфекции, хотя и более чувствительны, чем бактериологические, не лишены недостатков. Во-первых, на их результат больше влияет контаминация, приводя к ложноположительным результатам. Во-вторых, молекулярные методы не позволяют идентифицировать штамм возбудителя. В-третьих, высокая чувствительность этих методов позволяет выявлять самые незначительные количества микроорганизмов, патогенетическая роль которых сомнительна; следовательно, положительный результат не всегда будет клинически значимым.
Противоинфекционный иммунитет бронхолегочной системы
При несостоятельности врожденных механизмов иммунитета включаются механизмы приобретенного иммуните-
та - клеточные и гуморальные. Их дисфункция также способствует персистенции бронхиальной инфекции при ХОБЛ.
Механизмы врожденной иммунной защиты легких страдают при длительном воздействии патогенных частиц и газов, в частности табачного дыма. Вызванное табачным дымом воспаление также повреждает врожденную иммунную защиту легких. По мере прогрессирования ХОБЛ частота обострений и случаев хронического инфицирования дыхательных путей возрастает.
Стерильность дыхательных путей у здорового человека поддерживается благодаря мукоцилиарному клиренсу, который эффективно улавливает и удаляет из бронхиального дерева ингалированные и микроаспирированные микроорганизмы. Функция мукоцилиарного клиренса нарушается при изменении свойств бронхиального секрета (например, при МВ) или повреждении реснитчатого аппарата (например, при первичной цилиарной дискинезии); при этих состояниях всегда развивается острая и хроническая бронхиальная инфекция. При курении мукоцилиарный клиренс страдает из-за гиперпродукции бронхиального секрета и структурных нарушений реснитчатого аппарата, которые всегда развиваются у злостных курильщиков, а также из-за нейтрофильного воспаления в результате гиперсекреции слизи, замедления скорости биения ресничек и нарушения вязкоэластических свойств бронхиальной слизи.
Важную роль в противоинфекционной защите легких играет иммуноглобулин А (IgA), который является преобладающим иммуноглобулином в респираторной системе. Основная роль IgA состоит в обволакивании бактериальной клетки, тем самым он препятствует ее адгезии к поверхности бронхиального эпителия. Иммуноглобулин А помогает нейтрализовать и элиминировать микроорганизмы из дыхательных путей. У больных тяжелой ХОБЛ по сравнению с курильщиками, не болеющими ХОБЛ, количество IgA в респираторном тракте снижено, особенно в участках с плоскоклеточной дисплазией бронхиального эпителия.
В жидкости, выстилающей дыхательные пути, содержатся антимикробные полипептиды, которые помимо антимикробной активности обладают значимыми имму-норегуляторными свойствами. К ним относятся катионные полипептиды (лизоцим, лактоферрин, дефензины, кате-лицидины, SLPI). Риск обострений ХОБЛ повышается при снижении концентрации лизоцима в слюне и SLPI в мокроте. Во время инфекционных обострений ХОБЛ уровень SLPI значительно снижается, возвращаясь к исходному после купирования обострения. При колонизации и инфекционных обострениях, вызванных H. influenzae и M. catarrhalis, содержание лизоцима и лактоферрина снижается, а кате-лицидинов - повышается.
Широким спектром антимикробной активности обладают сурфактанты SP-D и SP-A, которые усиливают фагоцитарную функцию альвеолярных макрофагов. У курильщиков, особенно при эмфиземе, концентрация обоих видов сурфактанта снижается.
Ключевым звеном врожденного клеточного иммунитета в легких являются альвеолярные макрофаги. У больных ХОБЛ их способность фагоцитировать микробные клетки и выделять цитокины в ответ на бактериальные протеины уменьшается. После отказа от курения защитные функции альвеолярных макрофагов несколько восстанавливаются, но все равно остаются сниженными по сравнению с таковыми у здоровых некурящих людей.
Патогенез хронической бронхиальной инфекции
Бактериальный спектр при острой и хронической инфекции у больных ХОБЛ различен. Хроническая инфекция
чаще вызывается H. influenzae и P. aeruginosa, а обострения - S. pneumoniae и M. catarrhalis.
H. influenzae традиционно считается внеклеточным возбудителем, однако он может проникать внутрь клетки и персистировать там, становясь менее восприимчивым к воздействию антибиотиков и антител. Так, штаммы H. influenzae не выявляются при бактериологическом посеве мокроты, но могут быть обнаружены более чувствительными молекулярными методами (такими, как полимераз-ная цепная реакция).
Классическим механизмом персистенции P. aeruginosa при МВ является образование биопленок, внутри которых бактериальные клетки покрыты экстрацеллюлярным ма-триксом, который делает их менее восприимчивыми к действию антибиотиков и антител. В таком виде P. aeruginosa может персистировать в бронхиальном дереве у больных МВ годами, несмотря на многократные длительные курсы антибактериальной терапии в высоких дозах. Пока остается неясным, могут ли H. influenzae и P. aeruginosa образовывать биопленки у больных ХОБЛ.
Ингаляционные глюкокортикостероиды и хроническая бактериальная инфекция
В лечении больных ХОБЛ широко применяются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), особенно при тяжелом и крайне тяжелом течении болезни. Их противовоспалительный эффект четко доказан, они уменьшают выраженность симптомов, частоту обострений и степень бронхиальной обструкции, особенно при комбинации с длительнодействующими ß2-агонистами. Однако ИГКС обладают также и иммуносупрессивными свойствами, что не может не вызывать беспокойства при назначении их больным с хронической бронхиальной инфекцией. Прямое влияние ИГКС на хроническую инфекцию дыхательных путей при ХОБЛ не изучалось, однако доказано непрямое влия-
ние в виде повышения частоты пневмонии у больных ХОБЛ на фоне терапии ИГКС, особенно флутиказоном. Во многих исследованиях продемонстрирована дозозависимая взаимосвязь между частотой пневмоний и дозами ИГКС при ХОБЛ. Ингаляционные глюкокортикостероиды уменьшают число лимфоцитов в стенке бронхов и легочной ткани, что, возможно, является причиной повышения частоты пневмоний. В то же время ИГКС не способствуют увеличению летальности больных ХОБЛ, вероятно, потому что ослабление иммунной защиты сопровождается уменьшением тяжести основного заболевания. Для установления влияния ИГКС на течение ХОБЛ с хронической бронхиальной инфекцией требуются дополнительные исследования.
Заключение
Таким образом, в последнее время достигнуто бесспорное понимание значимости бронхиальной инфекции при некоторых заболеваниях легких, в первую очередь МВ и ХОБЛ. При этих заболеваниях, особенно при некоторых фенотипах ХОБЛ, бронхиальная инфекция существенно изменяет течение и прогноз заболевания. Некоторые микроорганизмы, прежде всего H. influenzae и P. aeruginosa, формируют механизмы подавления врожденной иммунной защиты, что способствует их персистенции в дыхательных путях. Дальнейшее изучение роли и механизмов хронической бактериальной инфекции позволит разработать новые терапевтические подходы к лечению этих заболеваний.
Список литературы
1. Martinez-Garcia M.A. et al. // Chest. 2011. V. 140. P. 1130.
2. Sethi S. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P. 991.
3. Soler N. et al. // Eur. Respir. J. 1999. V. 14. P. 1015.
4. Parameswaran G.I. et al. // BMC Infect. Dis. 2009. V. 9. P. 178.
5. Hill A.T. et al. //Am. J. Med. 2000. V. 109. P. 288.
6. Von HertzenL. et al.//Epidemiol. Infect. 1997. V. 118. P. 155. .
Продолжается подписка на научно-практический журнал
"АтпосФЕРй. новости кардиологии"
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 340 руб., на один номер - 170 руб.
Подписной индекс 37211.
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на этот и любой другой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
С
