CC BY
25
УДК 616. 233 - 002. 2 - 06 : 616. 24 - 002. 2 - 07 - 08
ПНЕВМОНИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОМ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
А.В. Астафьев, В.И. Совалкин
Омская государственная медицинская академия
Ежегодно в России пневмонией заболевают 1,5 миллиона человек, причем правильный диагноз ставится только у трети больных, а у остальных (около 1 млн человек) заболевание своевременно не распознается и соответствующее лечение не проводится [3]. Согласно официальной статистике, в 1999 г. в России среди лиц в возрасте более 18 лет было зарегистрировано немногим более 440 тысяч случаев (3,9%о) внебольничной пневмонии (ВП). Очевидно, что эти показатели не отражают истинной заболеваемости, которая, согласно расчетам, достигает 14-15%0 [10]. В Нидерландах за последние 10 лет увеличилась смертность от пневмонии. Возможные причины, которые объясняют эту ситуацию, следующие: увеличение частоты сопутствующих заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), диабет, старение населения [23]. Среди взрослого населения в Европе и Северной Америке распространенность ВП составляет 5-11 случаев на 1000 населения. Как известно, ХОБЛ повышает риск пневмонии. Merino-Sanchez et al. [20], анализируя 88 случаев сочетания ХОБЛ и ВП, установили, что распространенность ВП среди пациентов с ХОБЛ почти в 2 раза выше, чем в общей популяции с учетом возраста. Авторы также показали, что у пациентов с более тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ1 < 40% от должной) пневмония развивается в 2 раза чаще, чем на фоне менее выраженной бронхиальной обструкции. Летальность от пневмонии составляет 12,5%, что превышает максимальные значения в общей популяции. ХОБЛ - частое сопутствующее заболевание среди пациентов с ВП более тяжелого течения. ВП широко распространена среди пациентов, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ, и обычно проявляется более тяжелыми изменениями клинических и лабораторных параметров. ВП и ХОБЛ соединяются, когда у пациентов с ХОБЛ возникает обострение, вызванное ВП. Число статей, опуб-
ликованных на тему ВП у пациентов с ХОБЛ, очень небольшое [18].
Несмотря на частую встречаемость пневмонии у пациентов с ХОБЛ, данные о распространенности и этиологии пневмоний у таких пациентов немногочисленны и противоречивы [16]. Эпидемиология ВП в связи с сопутствующими заболеваниями недостаточно изучена. В Испании было проведено исследование с целью оценки клинических особенностей, этиологии и исходов у пациентов с ВП на фоне ХОБЛ. Достоверно установить этиологию удалось только в 59% случаев. Причинными микроорганизмами были следующие: Streptococcus pneumoniae в 43% случаев, Chlamydia pneumoniae в 12%, Hemophilus influenzae в 9%, Legionella pneumophila в 9%, Streptococcus viridans в 4%, Coxiella burnetii в 4%,Mycoplasma pneumoniae в 3%, остальные в 19% [31]. По другим данным, при пневмонии на фоне ХОБЛ наиболее типичным возбудителем является Н. influ-enzae, причем часто выделяются штаммы, продуцирующие ß-лактамазу [3]. У пациентов с более тяжелой ХОБЛ (ОФВ1 <30%) повышен риск наличия резистентной микрофлоры, например синегнойной палочки [24]. Кроме того, факторами риска P. aeruginosa-инфекции являются брон-хоэктазии, хроническое гнойное отделяемое, предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты [9]. Среди других бактерий Chlamydia pneumoniae ответственна за 4-16% обострений ХОБЛ у госпитализированных или амбулаторных пациентов, а среди курильщиков и пациентов, использующих стероиды, распространенность этого патогена достигает 34%. Chlamydia pneumoniae может быть причиной как моноинфекций, так ко-инфек-ций при обострении ХОБЛ [17]. По данным других авторов, этиологический вклад атипичных бактерий ( в первую очередь Chlamydia pneumoniae) в развитие обострений ХОБЛ составляет 5-10% [28]. Действительное преобладание атипичных патогенов при острых инфекциях дыха-
тельных путей остается неясным, так как это зависит от чувствительности и специфичности доступных в настоящее время диагностических методов [12]. Таким образом, спектр возбудителей пневмоний у больных с ХОБЛ имеет особенности. Наиболее частыми возбудителями являются S. pneumoniae и H. Influenzae, продуцирующая ß-лактамазу. При госпитальной пневмонии и бронхоэктазиях увеличивается частота выделения P. aeruginosa из мокроты. В последнее время все чаще встречаются данные об этиологической роли атипичных возбудителей (Myco-plasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Legionella pneumophila).
Основными механизмами развития пневмонии при ХОБЛ являются бронхиальная обструкция, нарушения местного иммунитета, колонизация слизистой оболочки бронхов микроорганизмами, окси-дативный стресс, местное и системное воспаление с участием цитокинов, переход воспаления на все слои стенок бронхов, перибронхиальную ткань и паренхиму легких.
Из множества факторов, провоцирующих возникновение пневмоний, особо следует подчеркнуть роль курения и бронхиальной обструкции. При повреждении механизмов аэродинамической фильтрации и мукоцилиарного транспорта нарушается процесс самоочищения трахеоброн-хиального дерева, создаются благоприятные условия для возникновения пневмонии [6]. Кроме того, в бронхиальной слизи уменьшается содержание лизоцима, снижается бактерицидная активность альвеолярных макрофагов, выявляется функциональная неполноценность нейтрофилов, уменьшается содержание в слизи секреторного IgA. Эти изменения рассматриваются как проявления вторичной иммунологической недостаточности. Депрессия механизмов защиты респираторного тракта и формирование резистентных штаммов микроорганизмов вследствие частого использования антибиотиков способствуют колонизации патогенных для легких бактерий в дыхательных путях. Обострения хронического бронхита возникают под влиянием причин, способствующих экзогенному или эндогенному реинфицирова-нию бронхиального дерева [2]. Получены данные о том, что обострения связаны со сменой штамма микроорганизма, колони-
зирующего слизистую бронхов. Приобретение штамма, к которому пациент восприимчив, приводит к развитию обострения [27]. Бактерии в дыхательных путях взрослых больных ХОБЛ высвобождают антигены, которые вызывают воспаление, причем бактериальные обострения ассоциируются не только с местным (бронхиальным), но и с системным воспалением, характеризующимся повышением уровня цитокинов в плазме крови. Местное воспаление при обострении ассоциируется с увеличением количества нейтрофилов в мокроте вместе с повышением уровней таких цитокинов, как интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли а и лей-котриен B4 [14, 29]. Антигены Hemophilus influenzae стимулируют продукцию ИЛ-8, фактора некроза опухоли а, активируют Toll-like 2 рецепторы, NF-kappaB и p38 митоген-активируемые сигнальные пути, а также имеют другие воспалительные эффекты [21]. Определенный интерес представляет изучение динамики уровня цитокинов при лечении обострения ХОБЛ. Имеется мало данных, описывающих воспаление, его биомаркеры, а также различные аспекты генетической предрасположенности и особенности ответа на лечение при ХОБЛ [30].
Оксиданты, продуцируемые макрофагами и нейтрофилами при воспалении, вызывают оксидативный стресс, что может непосредственно повреждать структурные элементы легких и усиливать воспаление. Кроме того, оксидативный стресс может нарушать регуляцию экспрессии генов, в результате чего активируется транскрипция генов с потенциальным воспалительным действием [22]. Оксидативный стресс (особенно у курильщиков) угнетает способность глюкокортикостероидов (ГКС) препятствовать синтезу в ядрах клеток фактора NF-kappaB, который обладает провоспалительной активностью [5].
В результате действия перечисленных разнообразных механизмов происходит структурное ремоделирование центральных и периферических дыхательных путей, паренхимы и легочных сосудов [22]. При обострении хронического бронхита воспаление может распространяться на все слои стенок дыхательных путей, перибронхи-альную ткань и легочную паренхиму [2].
Пневмонии при ХОБЛ имеет очаговый характер и клинические особенности [2].
Увеличивается частота малосимптомных форм заболевания [7]. Диагностическим критерием служит появление признаков, несвойственных обострению бронхита (повышение температуры тела, нарастающая адинамия, усиление кашля с гнойной мокротой). Лихорадка - частый симптом обострения; ее возникновение у больных ХОБЛ чаще связывается с развитием пневмонии. При физикальном исследовании выявляются локальное укорочение или притупление перкуторного звука, ослабленное или жесткое дыхание, звучные влажные мелкопузырчатые хрипы, которые обычно выслушиваются на ограниченном участке. Физикальное исследование всегда затрудняет эмфизема легких. Рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях является обязательным методом исследования, однако эмфизема маскирует очаги инфильтрации в легочной ткани, поэтому увеличивается диагностическая роль мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки [2, 4].
Для этиологической диагностики используют посевы мокроты с определением чувствительности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Для диагностики атипичных возбудителей используются различные методы - реакция иммунофлуоресценции, им-муноферментный анализ, полимеразная цепная реакция (ПЦР), редко культураль-ный метод. В зарубежной медицинской практике существует следующий алгоритм лабораторной диагностики ВП, вызванной атипичными возбудителями: при поступлении пациента в стационар следует брать образец сыворотки крови для серологического исследования и сохранять его в замороженном виде. При тяжелом течении ВП, неэффективности 0-лактамных антибиотиков, наличии эпидемиологических факторов риска и в других случаях, когда необходимо установление точного этиологического диагноза, через 7-10 дней получают повторный образец сыворотки и тестируют его одновременно с первым для выявления нарастания титров антител к атипичным возбудителям [8]. Золотой стандарт для диагностики атипичных патогенов все еще отсутствует. Молекулярные методики являются многообещающими и более выгодными для диагностики за счет быстроты, чувствительности и спе-
цифичности по сравнению с обычными культуральными и серологическими методами. Но с помощью ПЦР определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам ограничено, и нет возможности сохранять изоляты микроорганизмов, которые затем можно исследовать при необходимости. Более того, положительные результаты ПЦР не позволяют найти различий между колонизацией и инфекцией в дыхательных путях [12].
При пневмонии ключевым пунктом в лечебной программе по-прежнему является антибактериальная терапия. Несмотря на общие тенденции "профиль" устойчивости ключевых респираторных возбудителей существенно варьирует от страны к стране и в отдельных регионах, поэтому при выборе препаратов наиболее целесообразно руководствоваться локальными данными о резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. При этом эмпирическая антимикробная терапия должна быть основана на местных эпидемиологических данных о структуре возбудителей и их чувствительности к антимикробным препаратам [3]. С учетом особенностей этиологии антибактериальные препараты для лечения больных пневмониями, которые развиваются на фоне ХОБЛ, должны быть активны в отношении следующих микроорганизмов: S. pneumoniae, H. influenzae, грамотрицательной микрофлоры (в том числе Pseudomonas aeruginosa), а также атипичных микроорганизмов. Традиционно антибактериальными препаратами выбора при ВП и обострении ХОБЛ являются амоксицил-лин, антигемофильные макролиды и цефа-лоспорины. Но в последнее время растет резистентность возбудителей пневмонии к макролидам и бета-лактамным антибиотикам [11]. Последние руководства рекомендуют использовать респираторные фтор-хинолоны в качестве препаратов первого выбора у амбулаторных пациентов с модифицирующими факторами риска, у пациентов домов престарелых и госпитализированных пациентов [13]. У пациентов высокого риска и у госпитализированных пациентов с риском плохого ответа на лечение респираторные фторхинолоны рекомендуются в качестве препаратов первой линии. При этом учитываются такие положительные эффекты, как быстрое разрешение симптомов, снижение смертности
и длительности госпитализации, предупреждение частых повторных госпитализаций, хороший профиль безопасности и переносимости, более низкая стоимость лечения [11]. В то же время следует помнить, что слишком широкое назначение одних и тех же антибиотиков неизбежно приводит к увеличению резистентности к ним микроорганизмов. Поэтому лечение любыми антибиотиками следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями [3].
Руководства Американского торакального общества по лечению взрослых пациентов с ВП основаны на наблюдениях, согласно которым увеличивается частота атипичных патогенов среди причин ВП и чаще встречаются микст-инфекции. Данные исследования ЫеЬегшап е! а1. показывают похожий уровень роли атипичных патогенов в обеих группах больных с обострением ХОБЛ (как с пневмонией, так и без таковой). Полученные находки ставят спекулятивный вопрос: нужно ли назначать одинаковую антибактериальную терапию для пациентов с обострением ХОБЛ при наличии ВП и при ее отсутствии? Этот важный вопрос должен быть решен при проведении последующих специальных исследований [18].
Одним из основных принципов лечения обострения ХОБЛ является интенсивная бронхолитическая терапия, для этого используют антихолинергические препараты и а2-агонисты. Выбор формы доставки лекарственных средств в дыхательные пути должен основываться в первую очередь на её стоимости и доступности, а также способности пациента правильно её использовать [9]. Целесообразность такого подхода подтверждают результаты мета-анализа, продемонстрировавшие сравнимую эффективность лечения при использовании небулизированных растворов и дозированных бронходилататоров в ингаляторах [9, 32]. В большинстве случаев предпочтение следует отдавать применению дозированных ингаляторов со спей-сером. Использование небулайзеров имеет преимущества при лечении больных с выраженной одышкой [9].
Достоверно доказано, что короткие курсы системными ГКС при обострении ХОБЛ способствуют более быстрому и более выраженному увеличению объема форсированного выдоха за первую секун-
ду, сокращению продолжительности госпитализации и увеличению временного интервала до следующего обострения. Установлено, что оптимальная продолжительность курса терапии системными ГКС составляет около 2 недель в дозе не менее 30 мг в сутки в пересчете на преднизолон [5]. Ингаляционные глюкокортикостеро-иды (ИГКС) нередко назначаются пациентам с ХОБЛ. Недавние исследования позволяют предположить, что назначение этих препаратов может ассоциироваться с повышенным риском развития пневмонии [15]. Профилактика обострений, вероятно, поможет снизить распространенность пневмоний у больных ХОБЛ.
Возможности профилактики обострений у пациентов с ХОБЛ: ежегодная вакцинация противогриппозной и антипневмококковой вакцинами; отказ от курения; профилактическое длительное (до 6 мес) применение Ы-ацетилцистеина у пациентов с частыми обострениями заболевания. Антибактериальные препараты с профилактической целью не используются, так как они не предотвращают развитие обострения, ведут к появлению микроорганизмов, резистентных к антибиотикам, увеличивают риск нежелательных реакций [9].
Согласно исследованиям Л.А. Алекса-нян [1], среди больных, умерших от ВП, преобладали лица старше 60 лет (63%), а из сопутствующих заболеваний наиболее часто встречалась ХОБЛ (43,9%). Уровни летальности и средний койко-день у пациентов с ХОБЛ и без таковой, которые поступали в стационар с диагнозом ВП, не различались, но у пациентов с ХОБЛ пневмонии протекали тяжелее. У пациентов с пневмонией и ХОБЛ, получавших кисло-родотерапию в домашних условиях и имевших более выраженные обструктивные изменения, летальность была выше [26]. У пациентов с тяжелыми ВП, которых госпитализировали в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), среди многих предикторов госпитализации в ОРИТ была и ХОБЛ. Из 3675 пациентов с тяжелой ВП 10% больных были госпитализированы в ОРИТ. Большинству пациентов (62%) потребовалось проведение ИВЛ в течение 3 дней и менее [19].
Иез^еро е! а1. [25] провели ретроспективное исследование среди 744 пациентов с ВП. Пациенты с ХОБЛ, у которых раз-
13. "Казанский мед. ж.", № 5, приложение.
193
вивается ВП, имеют худшие клинические исходы при лечении. ХОБЛ как отдельный диагноз не включена в шкалы оценки прогноза у пациентов с ВП. При оценке риска летальности при ВП следует учитывать наличие такой сопутствующей болезни, как ХОБЛ. В другом исследовании, выполненном Rello et al., объектом внимания были пациенты с ХОБЛ и ВП, госпитализированные в ОРИТ. ХОБЛ была независимо связана с уровнем летальности. В этом исследовании нет данных о применении системных ГКС. Вместе с тем хорошо известно, что пациенты с ХОБЛ, длительно получающие стероидную терапию, имеют очень большую летальность в случае развития у них ВП [24]. Будущие исследования помогут установить взаимосвязь между тяжестью сопутствующей ХОБЛ и ее влиянием на прогноз при пневмонии [20].
Таким образом, исследования по изучению сочетания ВП с ХОБЛ немногочисленны и проводились в основном зарубежными учеными. Пациенты с пневмонией при обострении ХОБЛ имеют худший прогноз и большую смертность, чем пациенты с обострением ХОБЛ без пневмонии. Существует ряд неразрешенных вопросов: отсутствуют четкие статистические данные о частоте развития ВП при ХОБЛ; не разработаны рекомендации по антибактериальному лечению больных с ВП при ХОБЛ (есть отдельные рекомендации по лечению ВП и обострения ХОБЛ); рост резистентности основных возбудителей респираторной инфекции к бета-лактам-ным антибиотикам требует поиска эффективной и экономически оправданной альтернативы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алексанян Л.А. Антибактериальная терапия различных вариантов внебольничных пневмоний: Автореф. дисс. ... докт. мед наук. - М., 2001.
2. Болезни органов дыхания /Под ред. Н.Р. Па-леева. - М., 2000.
3. Дворецкий Л.И. //Consil. Med. - 2006. - № 3. -С. 25-30.
4. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания/Под ред. А.Г. Чучалина. - М., 2004.
5. Синопальников А.И., Воробьев А.ВУ/Consil. Med. — 2006. - № 3. - С. 70-75.
6. Сильвестров В.П., Федотов П.И. Пневмония. — М., 1987.
7. Сильвестров В. П. // Тер. арх. - 1998. - № 9. -С. 45-49.
8. Сторожаков Г.И., Утешев Д.Б. // Леч. врач. — 2005. - № 8. - С. 26-28.
9. Чучалин А.Г. Синопальников А.И. Козлов Р.С. и др. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике: пособие для врачей. - М., 2005.
10. Чучалин А.Г. Синопальников А.И., Страчун-ский Л.С. - Пневмония. - М., 2006.
11. Baiter M, Weiss K. //Can. Fam. Physician. - 2006. -Vol. 52. - Р.1236-1242.
12. Blasi F. // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol. 24. -Р. 171-181.
13. Carbon C. //Chemotherapy. - 2001. - Vol. 47.-Suppl. 4. - Р. 19-25; discussion Р. 26-27.
14. Crooks S.W., Bailey D.L., Hill S.L. et al.//Eur. Respir. J. - 2000. - Vol. 15. - Р. 274-280.
15. Ernst P., Gonzalez A.V., Brassard P., Suissa S. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - (Epub ahead of print).
16. Griffith D.E., Mazurek G.H. // Infect. Dis. Clin. North. Am. - 1991. - Vol. 5. - P. 467- 484.
17. Karnak D, Beder S. //Expert. Opin. Pharmacother. -2002. - Vol. 3. - P. 1461-1470.
18. Lieberman D, Gelfer Y. et al. //Chest. - 2002. -Vol. 122. - P. 1264-1270.
19. Marrie T.J., Shariatzadeh M.R. // Medicine (Baltimore). - 2007. - Vol. 86. - P. 103-111.
20. Merino-Sanchez M., Alfageme-Michavila I., Reyes-Nunez N., Lima-Alvarez J. //Arch. Bronconeumol. -2005. - Vol. 41. - P. 607-611.
21. Murphy T.F. //Curr. Opin. Infect. Dis. - 2006. -Vol. 19. - P. 225-230.
22. Nunez-Naveira L., Carmen M.-M. y Ramos-Barbon D. //Arch Bronconeumol. - 2007. - Vol. 43. - Supl. 1. -P. 18-29.
23. Oosterheert J.J., Bonten M.J., Hak E. et al. //Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 2004. -Vol. 148. - P. 1765-1769.
24. Rello J., Rodriguez A., Torres A. et al. //Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 27. - P. 1210-1216.
25. Restrepo Ml., Mortensen E.M., Pugh J.A, Anzueto A. // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 28. - P. 346-351.
26. Ruiz De Ona J.M, Gomez Fernandez M, Celdran J, Puente-Maestu L. //Arch. Bronconeumol. - 2003. -Vol. 39. - P. 101-105.
27. Sethi S., Evans N., Grant B.J.B. et al. //N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347.- P. 465-471.
28. Sethi S, Murphy T.F. //Clinical Microbiology Reviews. - 2001. - Vol. 14. - P. 336-363.
29. Sethi S., Muscarella K, Evans N. et al. //Chest. — 2000. - Vol. 118. - P. 1557-1565.
30. Thomas L. Croxton, Gail G. Weinmann, Robert M. Senior et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. -Vol. 167. - P. 1142-1149.
31. Torres A., Dorca J., Zalacain R. et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. -Vol. 154. - P. 1456-1461.
32. Turner M. O, Patel A., Ginsburg S. et al. //Arch. Int. Med. - 1997. - Vol. 157. - P. 1736-1744.
