CC BY
153
Рефераты
Ведение взрослых больных бронхоэктазией
Введение
Бронхоэктазия (БЭ) - заболевание дыхательных путей, рентгенологически характеризующееся стойким расширением бронхов, а клинически - кашлем с мокротой и рецидивирующей респираторной инфекцией. В данной публикации содержится обзор последних достижений в области патофизиологии и лечения этого заболевания.
Методология сбора информации
Был проведен систематический обзор клинических исследований в базе данных PubMed с 1950 г. по ноябрь 2014 г. с использованием клинических рекомендаций Британского торакального общества (BTS) и Испанского общества пульмонологии и торакальной хирургии (SEPAR).
Эпидемиология БЭ
Общая распространенность БЭ неизвестна, в США БЭ диагностируется в 52 случаях на 100 000 населения, частота выявления повышается с возрастом. Ежегодная частота обострений - 1,8-3,0 эпизода на 1 пациента в год, частота госпитализаций в исследовании J.D. Chalmers et al. (2014) составила 26,6-31,4% за 2 года. Примерно 50% больных БЭ умирают от респираторных причин, примерно 25% - от сердечно-сосудистых заболеваний.
Патофизиология БЭ
Бронхоэктазия - воспалительное заболевание с преобладанием нейтрофилов и нейтрофильных хемоаттрак-тантов (интерлейкин-8 (CXCL-8), лейкотриен В4) в дыхательных путях. В связи с нарушениями мукоцилиарного клиренса и снижением фагоцитарной активности нейтро-филов развивается бактериальная колонизация дыхательных путей. Нейтрофильная эластаза, участвующая в этом процессе, замедляет частоту биения ресничек бронхиального эпителия и способствует гиперсекреции слизи. В исследованиях выявлена колонизация дыхательных путей Haemophilus sp., Pseudomonas aeruginosa и Moraxella sp., но в последние годы описаны новые микроорганизмы: Veilonella sp., Prevotella sp., Neisseria sp. Постоянное высевание в бронхиальном дереве одних и тех же микроорганизмов, в частности P. aeruginosa, сопровождается снижением легочной функции и учащением обострений. Бактерии противостоят мукоцилиарному клиренсу раз-
I
Источник: Chalmers J.D., Aliberti S., Blasi F. Management of bronchiectasis in adults // Eur. Respir. J. 2015. V. 45. P. 1446-1462.
личными способами, включая синтез специфических антител к иммуноглобулинам G2 (IgG2), препятствующих разрушению бактериальной клетки компонентами иммунной системы.
Патофизиология БЭ лучше всего описана P.J. Cole (1986) в так называемой теории "порочного круга". Поскольку прогрессирование болезни связано с дальнейшим ухудшением мукоцилиарного клиренса, бактериальной колонизацией, хроническим воспалением и структурными нарушениями дыхательных путей, терапия БЭ должна быть направлена на эти процессы.
Лечение БЭ
Общие принципы ведения больных БЭ. До 18% больных БЭ являются активными курильщиками, поэтому таких больных следует ориентировать на отказ от курения. Как и при других хронических бронхолегочных заболеваниях, больным БЭ рекомендуется противопневмококко-вая вакцинация и ежегодная вакцинация против гриппа.
Выявление причины БЭ. Бронхоэктазы возникают при множестве заболеваний, многие из которых требуют особого лечения. Тем не менее в 35-57% случаев причина БЭ остается неизвестной. Наиболее часто постинфекционные БЭ развиваются после тяжелых респираторных инфекций детского возраста (20-30% случаев), при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе (АБЛА), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), нетуберкулезном микобактериозе. Эксперты BTS рекомендуют при первом обследовании больного БЭ исследовать иммуноглобулины крови для исключения врожденных нарушений иммунитета, аутоантитела для исключения аутоиммунных заболеваний, специфические IgG и IgE к Aspergillus с подсчетом числа эозинофилов крови для исключения АБЛА, делать посев мокроты на нетуберкулезные микобактерии. У больных моложе 40 лет с рецидивирующей респираторной инфекцией P. aeruginosa или Staphylococcus aureus или преимущественной локализацией БЭ в верхних долях легких желательно выполнять потовый тест или скрининговое тестирование на наиболее распространенные мутации гена муковисцидоза. В отдельных случаях показаны дополнительные методы исследования (бронхоскопия, исследование цилиарной функции, измерение а1-антитрипсина и т.д.).
Частыми причинами БЭ являются среднетяжелая и тяжелая ХОБЛ (до 50% больных) и бронхиальная астма (БА). Локальные БЭ могут быть связаны с другими при-
Рефераты
чинами бронхиальной обструкции. Нередко БЭ сопровождаются гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР), который иногда расценивается как этиологический фактор этого заболевания.
Клиренс (очищение) дыхательных путей. Выведение мокроты из бронхиального дерева является основой терапии БЭ. Все больные БЭ должны получать рекомендации по лечебной физкультуре (ЛФК), направленной на улучшение клиренса дыхательных путей, даже больные с очень легким течением заболевания, хотя бы на период обострения. Существует множество методик, выбор основан на предпочтениях больного.
Доказательная база эффективности ЛФК мала, однако в обзоре небольшого числа исследований Кокрановской библиотеки (2013 г.) показано, что методики клиренса дыхательных путей безопасны и эффективны в улучшении откашливания мокроты, уменьшении гиперинфляции легких и повышении качества жизни больных.
Одними из наиболее эффективных форм ЛФК являются физическая тренировка и легочная реабилитация, которые улучшают переносимость повседневных нагрузок, уменьшают одышку, сокращают число обострений за год, отодвигают время развития очередного обострения и рекомендуются всем больным БЭ. Однако эффект этих мероприятий не сохраняется дольше 6-12 мес, поэтому физическая тренировка и легочная реабилитация необходимы в течение длительного времени для поддержания их положительного воздействия.
Ингаляционные гиперосмолярные растворы и муко-литики. Для облегчения удаления бронхиальной слизи из дыхательных путей предлагаются различные ингаляционные лекарственные препараты: гипертонический раствор натрия хлорида (ЫаС1), маннитол, различные муколитики. Гипертонический раствор ЫаС1 в сочетании с ЛФК улучшает легочную функцию, однако, по некоторым данным, он не более эффективен, чем обычный 0,9% раствор ЫаС1.
Рекомбинантная ДНКаза эффективна при муковис-цидозе, но может снизить объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) у больных немуковисцидозными БЭ, поэтому не рекомендуется в этой группе пациентов. Муколитики (Ы-ацетилцистеин, карбоцистеин) широко применяются при лечении БЭ, однако контролируемые исследования, в которых изучалась бы их эффективность в этой ситуации, отсутствуют.
Ингаляционная пудра маннитола, как было показано в трех рандомизированных контролируемых исследованиях (ВШоп Б. et а1., 2013), может увеличивать объем мокроты, но не влияет на качество жизни больных, поэтому в настоящее время роль маннитола в терапии БЭ остается неопределенной.
Пероральные антибиотики. В течение многих лет у больных БЭ широко применяют макролиды, однако их эффективность была доказана только в недавних исследованиях (2012-2013 годы): исследовании ВАТ (применение азитромицина 250 мг ежедневно в течение 6 мес),
BLESS (использование эритромицина 400 мг 2 раза в день в течение 6 мес) и EMBRACE (использование азитромицина 500 мг 3 раза в неделю в течение 12 мес). Основными недостатками терапии макролидами являются развитие устойчивости микроорганизмов, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые побочные эффекты, гепатотоксичность и снижение слуха. Макролиды не должны назначаться больным с удлиненным интервалом QT на электрокардиограмме.
Действие макролидов при длительном применении основано не на антимикробных, а на противовоспалительных свойствах: ингибировании миграции воспалительных клеток, секреции цитокинов и, вероятно, продукции активных форм кислорода. Кроме того, макролиды способны влиять на биопленки, окружающие колонии грамотрицательных микроорганизмов, в том числе P. aeruginosa, и стимулировать моторную активность желудка, уменьшая ГЭР.
В нескольких метаанализах показано, что макролиды по сравнению с плацебо устраняют одно обострение БЭ на одного пациента в год, повышают качество жизни, уменьшают одышку и объем мокроты и улучшают, хотя и клинически незначимо, ОФВ1.
Таким образом, эффект макролидов при БЭ доказан, однако остается не вполне ясным, каким больным они должны назначаться. В клинической практике длительная терапия макролидами применяется у больных БЭ с тремя или более обострениями в год, с колонизацией P. aeruginosa и у больных с менее частыми обострениями, но значительным снижением качества жизни на фоне стандартной терапии. Недостаточно доказательной информации об оптимальных дозах и режиме длительного приема макролидов, а также возможности длительного использования других антибиотиков.
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и бронхолитики. Роль ИГКС четко определена при БА и ХОБЛ, и они используются у больных БЭ на фоне этих заболеваний. В некоторых исследованиях показано, что регулярная терапия высокими дозами ИГКС снижает объем мокроты, концентрацию воспалительных маркеров в мокроте и улучшает качество жизни, однако не установлено их влияние на легочную функцию и частоту обострений при БЭ. Отсутствие высококачественных доказательств эффективности ИГКС при БЭ, по данным недавнего обзора исследований Кокрановской библиотеки, означает, что решение об их назначении или отмене должно основываться на наличии сопутствующей бронхиальной гиперреактивности и оценке риска побочных эффектов, прежде всего риска развития пневмонии у больных ХОБЛ.
Роль пероральных глюкокортикостероидов при БЭ не доказана, за исключением АБЛА или обострения БЭ на фоне БА.
Ингаляционные антибиотики. Теоретически ингаляционные антибиотики имеют ряд преимуществ перед пероральной терапией: возможность повышения концентрации в дыхательных путях, уменьшения системной
http://atm-press.ru
Практическая пульмонология | 2015 | № 1
63
Рефераты
абсорбции и снижения риска побочных эффектов. Применяемые в клинической практике ингаляционные антибиотики направлены прежде всего против P. aeruginosa: тобрамицин, гентамицин, колистин. Они снижают бактериальную нагрузку и уменьшают воспаление в дыхательных путях. Однако их эффекты при БЭ экстраполированы с исследований по муковисцидозу. В настоящее время в Европе и Северной Америке не зарегистрировано ни одного ингаляционного антибиотика для лечения не-муковисцидозных БЭ.
Начиная с 80-х годов прошлого века ведутся клинические исследования эффективности ингаляционных Р-лактамных антибиотиков, тобрамицина, гентамици-на, колистина, азтреонама, порошкообразного и липо-сомального ципрофлоксацина при немуковисцидозных БЭ, однако результаты неоднозначные. Некоторые ингаляционные антибиотики плохо переносятся. Кроме того, время, требующееся для ингаляции небулизированных препаратов и ухода за небулайзером, снижает комплайнс больных. При назначении ингаляционных антибиотиков рекомендуется учитывать отношение больного к этому лечению и возможность развития побочных эффектов (раздражение в глотке, изменение вкусовых ощущений, кашель, дискомфорт в грудной клетке, формирование резистентности микроорганизмов).
Лечение обострений. Оптимальная длительность антибактериальной терапии обострений не установлена; большинство клинических рекомендаций придерживаются 14-дневной терапии антибиотиком, выбранным по результатам предыдущих посевов мокроты. Отсутствует информация о сравнительной эффективности такой продолжительности лечения и более коротких курсов. Необходимы проспективные клинические исследования по лечению обострений БЭ.
Хирургическое лечение БЭ ограничено только локализованными формами заболевания и случаями, когда симптомы заболевания не контролируются при максимальном объеме медикаментозной терапии. В этих ситуациях возможно выполнение сегментэктомии или лобэктомии. Информация об отдаленной эффективности хирургического лечения БЭ отсутствует. Осложнения хирургического лечения, по данным нескольких крупных серий наблюдений, составляют 8,9%.
Ведение сопутствующих заболеваний. Больные БЭ -это нередко лица пожилого возраста, поэтому важно учитывать имеющиеся у них сопутствующие сердечно-сосудистые и другие заболевания. Кроме того, 18-55% больных БЭ страдают тревожностью, а 13-34% - депрессией.
Ступенчатый подход к терапии. Бронхоэктазии являются гетерогенным заболеванием с различной тяжестью, начиная с отсутствия ежедневных симптомов и наличия редких обострений и заканчивая необходимостью трансплантации легких. Скорость снижения легочной функции также различна и связана с колонизацией P. aeruginosa. Следовательно, объем терапии должен зависеть от стадии и тяжести заболевания.
Недавно европейские эксперты опубликовали первую балльную систему - индекс тяжести БЭ (Bronchiectasis Severity Index - BSI) для клинического прогноза госпитализаций и летальности больных БЭ. Эта система позволяет четко выделить больных с наиболее высоким риском осложнений, в том числе обострений и снижения качества жизни (www.bronchiectasisseverity.com). Она включает возраст, индекс массы тела, ОФВ1 (% от должного), наличие госпитализаций в предшествующие 2 года, частоту обострений в предшествующие 12 мес, одышку по шкале MRC (Medical Research Council), колонизацию дыхательных путей P. aeruginosa или другими патогенными микроорганизмами и рентгенологическое распространение БЭ. Риск госпитализаций и летальности считается низким при 0-4 баллах, умеренным - при 5-8 баллах и высоким - при 9 баллах и более.
Тяжесть заболевания и риск осложнений определяют стратегию лечения: длительную терапию макролидами, ингаляционные антибиотики, ЛФК и другие методы. Авторы призывают использовать в лечении больных БЭ принципы ступенчатой терапии аналогично лечению БА и ХОБЛ. Так, при легком течении заболевания достаточно только ежедневной ЛФК, при среднетяжелом течении или персистенции симптомов на фоне стандартной терапии предыдущего этапа необходимо использовать вспомогательные устройства для клиренса дыхательных путей, ингаляции гиперосмолярных растворов, при частых обострениях - длительную терапию макролидами и у отдельных категорий больных - ИГКС. При тяжелом течении или персистенции симптомов на фоне терапии предыдущего этапа к лечению добавляют ингаляционные антибиотики, по показаниям - длительную кислородотерапию, обсуждают целесообразность хирургического лечения и трансплантации легких. На всех этапах необходимы противопневмококковая и противогриппозная вакцинация, лечение сопутствующих и фоновых заболеваний, легочная реабилитация, лечение обострений, регулярный мониторинг колонизации дыхательных путей P. aeruginosa и нетуберкулезными микобактериями.
Новые направления в лечении БЭ. В настоящее время ведутся работы по созданию новых групп противовоспалительных лекарственных препаратов: антагонистов CXCR2, антагонистов рецепторов лейкотриена В4. Изучаются иммуномодуляторные свойства статинов (аторва-статина), которые могут влиять на нейтрофильное воспаление. Ведется разработка новых антипсевдомонадных антибиотиков на основе пептида протегрина.
Заключение
Целью лечения БЭ является улучшение клиренса дыхательных путей, борьба с бактериальной инфекцией и предотвращение обострений. К достижениям последних лет относятся разработка новой клинической шкалы оценки риска осложнений при БЭ и ступенчатый подход к терапии.
