CC BY
221
УДК 575.11/22
ХРОМОСОМНАЯ ТЕОРИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ:
100 ЛЕТ СПУСТЯ
1 2 М.А. Монахова , А.А. Анучина
Хромосомная теория наследственности - величайшее достижение естествознания первой половины XX в. В статье, посвященной юбилею этого открытия, представлено развитие теории от времен Т. Моргана до настоящих дней, положившей начало новому направлению в генетике - цитогенетике. Особенности цитогенетики второй половины двадцатого и начала двадцать первого веков связаны с появлением нового направления -интерфазной цитогенетики, которая позволила изучить организацию цитогенетической системы в процессе генетической активности и обнаружить важнейшую характеристику в организации хромосом - структурно-пространственную упорядоченность, нарушение которой приводит к системным заболеваниям. Разработка методов молекулярной цитогенетики и компьютерного анализа изображений позволяет использовать фенотип интерфазного ядра в качестве биосенсорной системы в клиническом мониторинге и при изучении эпигенетических механизмов наследственности.
Ключевые слова: хромосомная теория наследственности, интерфазное ядро, цитогенетика, обзор.
Формирование и развитие хромосомной теории наследственности в XX в.
В 2015 г. исполнилось 100 лет со дня выхода в свет монографии, изменившей представления о материальных носителях наследственности. Т. Морган, К. Бриджес, А. Стертевант и Г. Меллер пришли к выводу что «поведение наследственных факторов есть поведение хромосом», это явилось первым историческим прочтением хромосомной теории наследственности (Morgan et al., 1915).
В своей работе «Механизм менделевской наследственности» («The Mechanism of Mendelian Heredity») Т. Морган с коллегами обобщили результаты многолетних исследований коллектива ученых.
В лаборатории Т. Моргана на модельном объекте Drosophila melanogaster были изучены генетические явления, заложившие базис хромосомной теории наследственности (Инге-Вечтомов, 2010):
1) хромосомный механизм определения пола;
2) наследование признаков, сцепленных с полом;
3) нерасхождение хромосом в мейозе и в митозе;
5) сцепление генов и кроссинговер.
Определение материальных носителей наследственности положило начало новому направлению
в генетике - цитогенетике, основной задачей которой стало изучение цитологических основ наследственности. Дальнейшее развитие хромосомной теории связано с исследованием механизмов передачи наследственной программы в ряду клеточных и организменных поколений, т.е. механизмов митоза и мейоза, а также структурно-функциональной организации хромосом.
Выделяют следующие основные направления цитогенетики:
- изучение репликативной и транскрипционной организации хромосом;
- изучение поведения хромосом при сегрегации и рекомбинации;
- изучение влияния внешних неблагоприятных факторов на структуру хромосом;
- электронно-микроскопическое изучение хромосом;
- изучение преобразования хромосомного набора в онто- и филогенезе;
- изучение структурно-функциональной организации хромосомы.
В этот период развитие хромосомной теории наследственности сопровождалось исследованием поведения мейотических хромосом у межвидовых гибридов, благодаря чему была описана система генетического контроля мейоза (Baker et al., 1976). Обнаружено, что важнейшим событием
1 Монахова Маргарита Александровна - мл. науч. сотр. кафедры генетики биологического факультета Московского государ-
ственного университета имени М.В. Ломоносова, канд. биол. наук (monakhova@list.ru); 2 Анучина Арина Артуровна - студентка биологического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (arinate@mail.ru).
мейоза является процесс конъюгации, или попарного сближения гомологичных хромосом, который определяет правильность расхождения гомологов и реализацию закономерностей наследования. Электронно-микроскопические исследования выявили специальную структуру - синаптонемный комплекс, обеспечивающий процессы специфического сближения гомологов (Moses, 1968).
Особенность цитогенетики середины прошлого века заключается в использовании в качестве основного объекта исследования метафазных хромосом, так как именно в период метафазы ядро обладает четко выраженной морфологией, которая позволяет различать каждую хромосому, проводить их подсчет и анализировать структуру.
Первые цитогенетические исследования в нашей стране проводились в цитологической лаборатории, организованной в 1925 г. Г. А. Левитским по инициативе Николая Ивановича Вавилова.
«... академик Н.И. Вавилов, обладавший огромной полнотой знаний в области генетики и эволюции, уже в 20-е годы предугадал важнейшее значение исследований хромосом для решения проблем видообразования и практической селекции. Он поручил Г.А. Левитскому организовать цитологическую лабораторию ВИРа (Всесоюзный Институт Растениеводства), которая в течение многих лет (1925-1939 гг.) была центром исследований по морфологии хромосом растений не только у нас в стране, но и за рубежом.» (Прокофьева-Бельговская, 1967).
Основным направлением работы лаборатории стало «овладение наследственным хромосомным механизмом культурных растений и получение возможности его надлежащих преобразований». В лаборатории были установлены хромосомные числа большинства сельскохозяйственных растений. Кроме того, Г.А. Левитский издал первое в нашей стране руководство по цитогенетике - «Материальные основы наследственности» (1921). В том же году Г.А. Левитский предложил термин «кариотип» для обозначения совокупности характерных признаков хромосомного набора вида (Прокофьева-Бельговская, 1967). Эти исследования предопределили особенности цитогенетики второй половины ХХ в., связанные с изучением метафазных хромосом и анализом кариотипа как наиболее раннего видового признака, который проявляется уже на стадии двуклеточного зародыша.
Еще одним важным открытием этого периода стало обнаружение функциональной неоднородности в организации хромосомы (Прокофьева-Бельговская, 1947). Эта неоднородность проявля-
ется в наличии двух типов хроматина (эухроматин и гетерохроматин), которые составляют основу хромосом, различающихся своими биохимическими, морфологическими и генетическими свойствами. Эухроматин - активный деспирализованный тип, а гетерохроматин (в силу конденсированно-сти и транскрипционной неактивности) получил название «молчащий, загадочный, репрессивный» (Прокофьева-Бельговская, 1986). Важнейшим свойством гетерохроматина является полиморфизм. Исследования по проблемам гетерохромати-на были обобщены в книге «Гетерохроматические районы хромосом» (Прокофьева-Бельговская, 1986). В настоящее время изучение функциональных особенностей гетерохроматина - одно из ведущих направлений в цитогенетике.
В дальнейшем функциональная неоднородность хромосом была обнаружена в отношении концевых теломерных районов, состояние которых влияет на продолжительность жизни клеток в культуре. Это открытие было сделано А.М. Оловниковым. В 1971 г. он выдвинул теорию маргинотомии, которая заключается в невозможности бесконечного деления клетки вследствие недорепликации ДНК-полимеразой 5'-концов хромосом, укорачивания их с каждым циклом, следствием чего является прогрессирующее старение клеток и апоптоз.
В ХХ в. использовали в основном следующие методы кариологии: метод «давленых препаратов», пипетирование клеточных суспензий и гипотоническую предобработку тканей. Эти методы позволяли сохранить целостность хромосом, способствовали их разбросу, но нарушали их пространственное расположение. Тем не менее многие авторы отмечали неслучайный характер расположения метафазных хромосом в гаплоидном и диплоидном наборах. Наиболее убедительные данные в 1981-1982 гг. были представлены М. Беннетом. Проведя тщательный анализ метафазных пластинок более 200 видов растений, он вывел принцип упорядоченного взаимного расположения хромосом, согласно которому длинные плечи располагаются рядом с длинными, короткие - с короткими (рис. 1). Таким образом, во второй половине XX в. была обнаружена еще одна важнейшая характеристика цитогене-тической системы - структурно-пространственная упорядоченность. Однако механизмы этой упорядоченности долгое время оставались непонятыми. Выявление причины пространственной упорядоченности хромосом в метафазе стало возможным лишь с изучением закономерностей их организации в интерфазном ядре.
15,71 20,53 L
Рис. 1. Принцип соответствия длины плеч (Á) при неслучайном взаимном расположении хромосом на примере хромосомного набора Secale cereale L. (L - длинные плечи, S - короткие плечи) (Hutchinson et al., 1981)
Интерфазная цитогенетика
Первые элементы упорядоченности хромосом в интерфазном ядре обнаружены Карлом Раблом (1885) в клетках Salamandra maculata (Green.). Автор описал центромерный (верхний) и тело-мерный (нижний) полюса, где сконцентрированы соответствующие районы хромосом. Раббл предположил, что такая полярная организация характерна для всех интерфазных ядер.
В 1968 г. А.Н. Мосолов на основании принципа эволюционной преемственности в организации хромосом про- и эукариот сформулировал представление о динамической полярной модели орга-
низации хромосом в интерфазном ядре, согласно которой основным механизмом структурно-пространственной упорядоченности хромосом является их прикрепление к ядерной оболочке (рис. 2) (Мосолов, 1968).
Модель Мосолова опирается на идею о структурной и динамической связи ядра с хромосомами. Основа организации генетической системы прокариот состоит в том, что кольцевидная молекула ДНК прикреплена к клеточной оболочке в месте под названием «мезосома», а повреждение этой связи приводит к нарушению нормальной сегрегации дочерних хромосом при делении и, как следствие, к аномалиям развития клеток.
Кольцевая бактериальная хромосома сама по себе является единицей репликации, или репли-коном. Мосолов предположил, что строение интерфазного ядра эукариот несет элементы прока-риотической организации генетического материала с тем отличием, что эукариотический геном имеет не один, а множество репликонов. Будучи первоначально теоретической моделью, гипотеза была принята не сразу и прошла этапы, которые положено пройти научному открытию Идея Мосолова о функциональной связи хроматина с ядерной оболочкой и ее роли в организации хромосом на стадии интерфазы и метафазы нашла экспериментальное подтверждение в работах Дэвида Камингса в 1968 г. Впоследствии (в 1990 г.) в обзоре «Цитогенетические аспекты пространственной организации интерфазного ядра» (Монахова, 1990) была обоснована роль пространственной организации интерфазного ядра в реализации важнейших закономерностей наследственности.
Рис. 2. Доказательство существования хромосомных территорий, полученное в лаборатории Т. Кремера: а - интерфазное ядро, фиксированное сразу после облучения; б - метафаз-ная пластинка через 40 ч после облучения. Стрелками указаны скопления гранул серебра в местах воздействия лазера, цифрами 1 и 2 обозначены гомологи первой и второй хромосом
соответственно (Сгетег et э1., 1982)
♦ Л
<4 • к.
ь
Рис. 3. Гибридизация in situ между биотинилирован-ной ДНК человека и линией китайский хомячок - человек: а - препарат метафазной пластинки (черным цветом обозначена Х-хромосома человека, остальные хромосомы окрашены красителем Гимза), б - препарат интерфазного ядра (трансмиссионная световая микроскопия; стрелками показана X-хромосома (Schardin et al., 1985))
В дальнейшем применение новых методов молекулярной цитогенетики (гибридизация in situ, методы многоцветной техники, дисекция, создание специфических зондов) позволило визуализировать целые хромосомы и отдельные их области в интерфазном ядре. Это дало возможность изучать структурно-пространственную организацию ядра в период прохождения таких процессов как репликация и транскрипция и обнаружить явление го-меологии участков хромосом у отдаленных видов, которое получило назвние «синтения». Примером консервативности может служить 17-я хромосома человека. Она имеет полную гомологию с соответствующими целыми хромосомами, плечами хромосом и отдельными сегментами у множества млекопитающих (Жимулев, 2002). Использование молекулярных методов позволило подтвердить, что хромосомы в интерфазном ядре расположены упорядоченно. Более того, каждая из них занимает определенную территорию (названную «хромосомной»). Таким образом, была увеличена разрешающая способность цитогенетического анализа интерфазного ядра и заложены основы нового направления исследований, получившего название «интерфазная цитогенетика».
Первые доказательства существования хромосомных территорий были получены в лаборатории немецкого цитогенетика Томаса Кремера (1982),
разработавшего для этого специальные экспериментальные подходы (рис. 3).
Прямое доказательство существования хромосомных территорий было получено в той же лаборатории в 1985 г. Гибридизация in situ между ДНК ядер гибридной клеточной линии (получена при слиянии клеток китайского хомяка и клеток человека, содержащих только X-хромосому человека) с меченой тотальной геномной ДНК человека позволила избирательно выявить X-хромосому в интерфазном ядре и на препарате метафазной пластинки (рис. 4). Продемонстрировано, что человеческая X-хромосома в интерфазном ядре упакована по-особому и занимает определенную территорию (Schardin et al., 1985).
Под «хромосомными территориями» стали понимать области интерфазного ядра, занятые хроматином отдельных хромосом, которые разделены межхроматиновым пространством. Хромосомные территории определяют при помощи in situ гибридизации с хромосом-специфическими ДНК-зондами и визуализируют методом флуоресцентной микроскопии 3D. Шамбейрон и Бикмор (2004) показали, что межхроматиновое пространство может содержать выпетливания хромосомного материала с транскрипционно активными генами. В их работе путем обработки ретиноевой кислотой запускалась дифференцировка клеток мыши, в процессе которой происходила транскрипция гомеобоксных Нох-генов 11-й хромосомы. При этом прослеживался четкий параллелизм между экспрессией гена и его позицией в межхромати-новом пространстве: на 4-10-й дни дифференци-ровки флуоресцентные ДНК-зонды к генам Hoxb1 и Hoxb9 перемещались из области хромосомной территории в межхроматиновое пространство.
Рис. 4. Модель пространственной организации ядра: «полярная динамическая модель», учитывающая связь хромосом с ядерной оболочкой (Мосолов, 1968)
Структурно-пространственная
организация - важнейшая характеристика цитогенетической системы
Достижением цитогенетики конца XX в. можно считать обнаружение важнейшей роли структурно-пространственной организации в регуляции генетической активности. Описаны три уровня ци-тогенетического контроля этого процесса. Первый уровень - нуклеотидная последовательность ДНК, второй - запрограммированное изменение состояния хроматина (ремоделирование) и третий - трехмерная организация хромосом интерфазного ядра, представляющая собой наименее исследованный уровень (Закиян, 2012). Доказательствами «роли пространственной локализации хромосом в регуляции активности генов» служат такие явления, как трансвекция, эффекты положения гена, хорошо описанные в ранних генетических исследованиях на дрозофиле и дрожжах. Современные методы визуализации целых хромосом интерфазного ядра позволили обнаружить, что богатые активно транскрибируемыми генами хромосомы располагаются ближе к центру ядра, бедные генами -на периферии. Это было проиллюстрировано на примере 18-й (менее активной) и 19-й (активной) хромосом в ядрах клеток систематических групп приматов (Tanabe et я1., 2002). Эксперимент этих авторов свидетельствует о том, что неслучайное радиальное распределение хромосом сохраняется в эволюции, несмотря на значительные перестройки генома. Ортологичный участок 19-й хромосомы во всех случаях располагается во внутренней части ядра, в то время как участки, соответствующие 18-й хромосоме человека, находятся на периферии.
Радиальный принцип расположения хромосом лежит в основе формирования особой области интерфазного ядра, получившей название периферического хроматина. В состав ядерной периферии входит как факультативный эухроматин (временно репрессированный), так и конститутивный ге-терохроматин, в основном сконцентированный в центромерных и теломерных районах.
Механизмы структурно-пространственной упорядоченности. Ядерная ламина
Ядерная ламина - один из важнейших элементов, принимающих участие в поддержании структурно-пространственной организации хроматина и регуляции его экспрессии. Она представляет собой сеть промежуточных филаментов, подстилающих внутреннюю ядерную оболочку, и сформирована последовательностью одинаково ориентированных полимерных белков-ламинов (А, В, С).
Получено много доказательств того, что ламина подавляет транскрипцию генов, находящихся с ней в непосредственной близости. Так, у дрозофилы описаны 500 участков хроматина, связанных с ядерной периферией (там расположены преимущественно «молчащие», поздно реплицирующиеся гены, обогащенные метками «репрессивного» хроматина) (Pickersgill et al., 2006). Аналогичный результат получен для клеток культуры фибробла-ста человека - 1300 хроматиновых доменов, ассоциированных с ядерной периферией (Guelen et al., 2013).
Болезни, обусловленные мутациями в генах, кодирующих белки ядерной ламины, получили название ламинопатии. Синдром Хатчинсона-Гилфорда или детская прогерия - одно из самых известных заболеваний этого класса, вызванное мутацией в гене LMNA (частота заболевания 1:10 000 000). Присутствие дефектного ламина приводит к тому, что клетки теряют способность делиться, ядро деформируется, не происходит замещения погибших клеток новыми, что приводит к различным системным нарушениям, проявляющимся в преждевременном старении организма.
Фенотип интерфазного ядра
Возможности методов молекулярной цитогене-тики, техники многоцветного окрашивания и программного обеспечения для анализа изображений, позволили сделать хроматин интерфазного ядра основным объектом цитогенетических исследований. На основании визуализации его структурных компонентов сформулированы представления о фенотипе интерфазного ядра. Фенотип интерфазного ядра - это совокупность его генетически детерминированных цитологических компонентов структурно-пространственной и функциональной организации. К элементам фенотипа относятся: эухроматин и гетерохроматин, хромосомные территории, ядрышко, скелетные структуры ядра (ядерный матрикс, ламина и ядерная оболочка) (Беляков и др., 2014).
До недавнего времени считалось, что основу фенотипа составляют лишь два типа хроматина. Однако последние исследования показывают, что вариаций хроматина намного больше. Комплексный молекулярно-цитогенетический анализ позволил обнаружить структурно-функциональную неоднородность хроматина. Согласно В. Стинселу, выделены пять типов хроматина - YELLOW, RED, BLUE, BLACK, GREEN, которые различаются по белкам, входящим в тот или иной тип хроматина, и по вари-
Рис. 5. Хроматиновый ландшафт в дифференцированных клетках разного типа: а - плазматическая клетка, б - моноцит, в - макрофаг. Хорошо заметны зоны периферического и внутриядерного хроматина, а также фенотипические различия в их расположении (www.amandasatoz.com)
антам модификаций гистонов (YELLOW, RED -активный хроматин, BLUE, BLACK - неактивный хроматин, GREEN - нейтральный хроматин) (van Steensel, 2011). На данный момент не существует единого мнения о числе типов хроматина, описаны от 4 до 51 типа (Roudier, Ahmed, 2011; Ernst, Kellis, 2010).
Удобная модель для изучения изменения состояния хроматина - дифференцирующиеся клетки. Дифференцированные («зрелые») клетки организма отличаются друг от друга набором активных генов, что отражается на уровне организации хроматина (рис. 5).
Организация хроматина может изменяться посредством механизмов ремоделирования. Под ре-моделированием хроматина понимают ряд последовательных эпигенетических процессов, включающих метилирование ДНК, модификацию ги-стоновых белков и действие некодирующих РНК. Эти процессы участвуют в регуляции экспрессии генов и делают ДНК доступной либо недоступной для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации (Закиян, 2012). На цитогенетическом уровне ремоделирование проявляется в виде изменения структурно-пространственных характеристик хроматина, связанных с его компактизацией и декомпактизацией.
Все это создает теоретическую основу для использования фенотипа интерфазного ядра в качестве биосенсорной системы в клиническом и экологическом мониторинге, так как позволяет оценить изменение функционального состояния генома под влиянием внешних и внутренних факторов. Отмечено, что морфометрические характеристики ядра изменяются при апоптозе в процессе ракового перерождения. Например, цитогенетическими маркерами опухолевой клетки являются гипометилирование, нарушение репликации, транскрипционная активность «молчащих» областей, возникновение хромосомных аберраций (Беляков и др., 2014), что сопровождается изменением морфологии хромоцентров и периферического гетерохроматина.
Изучение фенотипа интерфазного ядра приобретает большое значение для мониторинга развития хронических патологических состояний. Предполагается, что ключевую роль в развитии многих хронических заболеваний играют именно нарушения эпигенетических механизмов регуляции, получившие название «эпимутации» (ЭМ) (Roach, 2011). ЭМ не являются мутациями в прямом смысле, так как в данном случае изменение активности генов происходит не за счет изменения их кодирующей последовательности, а с помощью вариаций структурной организации хроматина. ЭМ подразделяются на первичные (затрагивают сам ген) и вторичные (находятся в цис- или трансположении по отношению к генам, ответственным за структурную организацию хроматина). На сегодняшний день о природе неблагоприятных эпи-мутаций известно крайне мало, однако первичные ЭМ, которые ведут к подавлению экспрессии и нарушению метилирования генов, известны для многих групп заболеваний (онкологических, аутоиммунных, сердечно-сосудистых, неврологических и др.) (Закиян, 2012). Эпимутации могут затрагивать как весь геном, так и отдельные хромосомы и даже отдельные гены.
Показателем фенотипа интерфазного ядра также служит частота соматического спаривания (ци-тогенетическое явление, выраженное в сближении центромерных и проксимальных районов гомологичных хромосом). Этот процесс оказывает влияние на экспрессию генов в спаренных районах. Частота соматических ассоциаций характеризуется тканеспецифичностью и различается в норме и патологии, что позволяет использовать данный признак для оценки патологических процессов в организме (Юров и др., 2012). Современные методы анализа изменения состояния интерфазного хроматина с применением витальной компьютерной морфометрии значительно превосходят возможности методов работы с фиксированными клетками, так как позволяют регистрировать преобразования хроматина в динамике. В качестве морфофункциональных параметров этих преоб-
разований используют площадь ядра, координаты центра ядра, величину периметра ядра, отношение диаметров (максимального к минимальному), относительную интенсивность, среднее значение и медиану распределения относительной интенсивности, а также соотношение максимальной интенсивности и интенсивности каждой области ядра (Беляков и др., 2014).
Таким образом, к началу XXI в. (через сто лет после своего изложения) хромосомная теория наследственности получила развитие благодаря использованию методов молекулярной цито-генетики, которые позволили визуализировать хромосомную организацию интерфазного ядра и наметить новые подходы к изучению структурно-функциональной организации материальных носителей наследственности в периоды репликации и транскрипции. Сформулировано представление о фенотипе интерфазного ядра как совокупности генетически детерминированных цитологических характеристик, которые могут быть использованы
в качестве параметров для компьютерного анализа. Значительно увеличена разрешающая способность цитогенетического анализа, позволяющая определить структурно-пространственную упорядоченность как механизм регуляции генетических функций. Найдены новые подходы к решению проблемы гетерохроматина, установлено, что полиморфизм гетерохроматина связан с эпигенетическими механизмами его преобразования, в основе которых лежат молекулярные механизмы ремоделирования. Активно развивается новое направление исследований, связанное с использованием ядра как высокочувствительной системы в клиническом мониторинге. Применение в этих целях компьютерных программ анализа изображения позволяет получить количественные и качественные характеристики фенотипа. Все это стимулирует интерес к проблемам интерфазного ядра и способствует развитию нового направления в цитогенетике, получившего название «интерфазная цитогенетика».
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ [REFERENCES]
Беляков В.К., Билева Д.С., Василенко И.А, Горячева И.И., Кузнецов А.Б., Лукьяница А.А., Мантурова Н.Е., Монахова М.А., Ситников В.Ф., Сухенко Е.П., Тверье Е.А., Черепанова Е.В., Шмелькова А.О., Юсуфов М.И. Интерфазное ядро как биосенсорная система в клиническом мониторинге. М., 2014. 252 c. [Be-lyakov B.K., Bileva D.S., Vasilenko I.A., Goryacheva I.I., Kuznetsov A.B., Luk'yanitsa A.A., Manturova N.E., Mon-akhova M.A., Sitnikov V.F., Sukhenko E.P., Tver'e E.A., Cherepanova E.V., Shmel'kova A.O., Yusufov M.I. Inter-faznoe yadro kak biosensornaya sistema v klinicheskom monitoringe. M., 2014. 252 s.].
Жимулев И.Ф, Беляева Е.С, Акифьева А.П. Общая и молекулярная генетика. Новосибирск, 2002. 458 с. [Zhimulev I.F., Belyaeva E.S., Akif'eva A.P. Obshchaya i molekulyarnaya genetika. Novosibirsk, 2002. 458 s.].
Закиян С.М., Артемов Г.Н., Баранов В.С., Белякин С.Н., Брусенцова И.В. Эпигенетика. Новосибирск, 2012. 586 с. [Zakiyan S.M., Artemov G.N., Baranov VS., Be-lyakin S.N., Brusentsova I.V. Epigenetika. Novosibirsk, 2012. 586 s.].
Инге-Вечтомов С.Г. Генетика с основами селекции. СПб., 2010. 591 с. [Inge-Vechtomov S.G. Genetika s os-novami selektsii. SPb., 2010. 591 s.].
Монахова М.А. Цитогенетические аспекты пространственной организации интерфазного ядра // Усп. совр. биол. 1990. T. 110. C. 163-179 [Monakhova M.A. Tsitogeneticheskie aspekty prostranstvennoj organi-zatsii interfaznogo yadra // Usp. sovr. biol. 1990. T. 110. S. 163-179].
Мосолов А.Н. Динамическая модель функционирования и укладки ДНК в хромосоме, учитывающая связь генома с мембраной ядра // Усп. совр. генетики. 1971. № 3. С. 122-126 [Mosolov A.N. Dinamicheskaya model' funktsionirovaniya i ukladki DNK v khromosome, uchi-
tyvayushchaya svyaz' genoma s membranoj yadra // Usp. sovr. genetiki. 1971. № 3. S. 122-126].
Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов // ДАН СССР. 1971. Т. 201. С. 1496-1499 [Olovnikov A.M. Printsip marginotomii v matrichnom sinteze polinukleotidov // DAN SSSR. 1971. T. 201. S. 1496-1499].
Прокофьева-Бельговская А.А. Гетерохроматические районы хромосом. М., 1986. 430 с. [Prokof'eva-Bel'govskaya A.A. Geterokhromaticheskie rajony khro-mosom. M., 1986. 430 s.].
Юров Ю.Б., Юров И.Ю., Тагирова М.К., Ворсанова С.Г. Молекулярно-цитогенетический анализ особенностей спаривания гетерохроматиновых районов хромосом в интерфазных ядрах клеток головного мозга при атаксии телеангиэктазии // Современные проблемы науки и образования. 2012. Вып. 3. URL: www.science-education.ru/103-6451 (дата обращения: 8.11.2016) [Yurov Yu.B., Yurov I.Yu., Tagirova M.K., Vorsanova S.G. Molekulyarno-tsitogeneticheskij analiz osobennostej sparivaniya geterokhromatinovykh rajonov khromosom v interfaznykh yadrakh kletok golovnogo mozga pri ataksii teleangiektazii // Sovremennye problemy nauki i obra-zovaniya. 2012. Vyp. 3. URL: www.science-education. ru/103-6451 (data obrashcheniya: 8.11.2016)].
Amanda's A to Z medical pocket books. [Электронный ресурс]. 2015. URL: www.amandasatoz.com (дата обращения 8.11.2016).
Baker B.S., Carpenter A.T., Esposito M.S., Sandler L.A. The Genetic Control of Meiosis // Annual Review of Genetics. 1976. Vol. 10. № 1. P. 53-134.
Chambeyron S., Bickmore W. Chromatin decondensation and nuclear reorganization of the HoxB locus upon induction of transcription // Genes and development. 2004. Vol.18. P. 1119-1130.
Comings D. The rationale for an ordered arrangement of chromatin in the interphase nucleus // Human Genetics. 1968. Vol. 20. N 5. P. 440-460.
Cremer T., Cremer C., Baumann H., Luedtke E.-K., Sperling K., Teuber V., Zorn C. Rabl's model of the interphase chromosome arrangement tested in Chinise hamster cells by premature chromosome condensation and laser-UV-microbeam experiments. Human genetics. 1982. Vol. 60. N 1. P. 46-56.
Ernst J., Kellis M. Discovery and characterization of chroma-tin states for systematic annotation of the human genome // Nature biotechnology. 2010. Vol. 28. N 8. P. 817-825.
Guelen L., Pagie L., Brasset E., Meuleman W., Faza M.B., Talhout W., Eussen B.H., de Klein A., Wessels L., de Laat W., van Steensel B. Domain organization of human chromosomes revealed by mapping of nuclear lamina interactions // Nature. 2013. Vol. 500. N 7461. P. 242.
Hutchinson J, Jones J, Flavell R.B. Physical mapping of plant chromosomes by in-situ hybridization // Genetic engineering. 1981. Vol. 3. P. 207-222.
Moses M.J. Synaptinemal complex // Annual review of genetics. 1968. Vol. 2. P. 363-412.
Morgan T., SturtevantA., Muller H., Bridges C. The Mechanism of Mendelian Heredity. N.Y., 1915. 262 p.
Pickersgill H., Kalverda B. Characterization of the Dro-sophila melanogaster genome at the nuclear lamina // Nature genetics. 2006. Vol. 38, N 9. P. 1005-1014.
Rabl C. Über Zelltheilung // Gegenbaurs Morphol. Jahrb. 1885. Vol. 10. P. 214-330.
Roach H., Bronner F., Oreffa R.O.C. Epigenetic Aspects of Chronic Diseases. L., 2011. 231 p.
Roudier F., Ahmed I. Integrative epigenomic mapping defines four main chromatin states in Arabidopsis // EMBO journ. 2011. Vol. 30. N 10. P. 1928-1938.
Schardin M., Cremer T., Hager H., Lang M. Specific staining of human chromosomes in Chinese Hamster man hybrid cell lines demonstrates interphase chromosome territories // Human genetics. 1985. Vol. 71. N 4. P. 281-287.
Tanabe H., Muller S., Neusser M., von Hase J., Calc-agno E., Cremer M., Solovei I., Cremer C., Cremer T. Evolutionary conservation of chromosome territory arrangements in cell nuclei from higher primates // Proceedings of the National Academy of Sciences. Sci. USA. 2002. Vol. 99, N 7. P. 4424-4429.
Steensel van B. Chromatin: constructing the big picture // EMBO journ. 2011. Vol. 30. N 10. P. 1885-1895.
Поступила в редакцию / Received 16.02.2017 Принята к публикации / Accepted 21.03.2017
THE CHROMOSOMAL THEORY OF HEREDITY: A CENTURY LATER
1 2 M.A. Monakhova , A.A. Anuchina
The chromosomal theory of heredity is the greatest achievement of natural sciences of the first half of the twentieth century. In this paper, which is dedicated to the anniversary of this discovery, we present the development of the theory from T. Morgan's time to the present day, which marked the beginning of a new trend in genetics - cytogenetics. Cytogenetics in the second half of the twentieth and early twenty-first century was greatly influenced by the emergence of a new direction - interphase cytogenetics, which allowed to study the organization of the cytogenetic system during genetic activity and discover the most important characteristic of the cytogenetic system - the structural and spatial regularity, the violation of which leads to systemic diseases. The development of molecular cytogenetic methods and methods of computer analysis of images allows to use the interphase nucleus as a biosensor system in clinical monitoring and in studies of heredity epigenetic mechanisms.
Key words: chromosomal theory of heredity, interphase nucleus, cytogenetics, review.
1 Monachova Margarita Aleksandrovna, Department of Genetics, School of Biology, Lomonosov Moscow State University (monakhova@list.ru); 2 Anuchina Arina Arturovna, Department of Genetics, School of Biology, Lomonosov Moscow State University (arinate@mail.ru).
