CC BY
38
n
DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-168-8-82-89 Холестатический кожный зуд у детей
Волынец Г.В., Хавкин А.И.
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова (ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России), 125412, Москва, Талдомская ул., дом 2
Cholestatic pruritus in children
G.V. Volynets, A.I. Khavkin
Pirogov Russian National Research Medical University, 125412, Russia, Moscow, Taldomskaya str., 2
Для цитирования: Волынец Г.В., Хавкин А.И. Холестатический кожный зуд у детей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;168(8): 82-89. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-168-8-82-89
For citation: Volynets G.V., Khavkin A.I. Cholestatic pruritus in children. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;168(8): 82-89. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-168-8-82-89
Волынец Галина Васильевна, д.м.н., главный научный сотрудник отдела гастроэнтерологии ОСП НИКИ педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтищева; ORCID: 0000-0002-5413-9599
Хавкин Анатолий Ильич, д.м.н., профессор, руководитель отдела гастроэнтерологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени академика Ю. Е. Вельтищева; ORCID: 0000-0001-7308-7280 Galina V. Volynets, MD, PhD, Dr. Sci, chief researcher of the Department of Gastroenterology of the Veltischev; ORCID: 0000-0002-5413-9599
Anatoly I. Khavkin, MD, PhD, Dr. Sci, Professor, Head of the Department of Gastroenterology of the Veltischev; ORCID: 0000-0001-7308-7280
И Corresponding author: Волынец Галина Васильевна
Galina V. Volynets
volynec_g@mail.ru volynetsgv@gmail. com
Резюме
Сокращения:
ПСВПХ — прогрессирующий семейный внутри-печёночный холестаз; ЛФК — лизофосфатидная кислота;
УДХК — укрсодезокси-холевая кислота
Прурит (кожный зуд) — частый симптом, сопровождающий хронический холестаз. Патогенез зуда при холестатиче-ских заболеваниях недостаточно изучен. Он может включать специфический нервный путь, регулируемый такими веществами, способными вызвать кожный зуд, как желчные кислоты, опиоиды, серотонин и лизофосфатидная кислота. В исключительных случаях рефрактерный к терапии зуд может привести к необходимости инвазивной терапии, включая трансплантацию печени. В то время как терапевтическое ведение холестатического зуда хорошо известно у взрослых, у детей нет единого мнения в связи со сложностями проведения контролируемых клинических исследований. Стратегия борьбы с холестатическим зудом у детей в настоящее время основана на нескольких направлениях специфической терапии, которая должна быть связана с уходом за кожей и неспецифическим лечением холестаза, включая урсодезоксихолевую кислоту. Прурит следует оценивать максимально объективно во время лечения. Первой линией лечения холестатического зуда является рифампицин. Терапия второй линии обсуждается в каждом конкретном случае. В наиболее тяжелых случаях могут быть предложены инвазивные методы лечения.
Целью данной работы явился обзор патофизиологических механизмов, связанных с холестатическим зудом, и предложение потенциальных терапевтических методов у детей.
Ключевые слова: кожный зуд, холестаз, дети, терапия
Summary
Prurit (itchy skin) is a common symptom accompanying chronic cholestasis. The pathogenesis of pruritus in cholestatic diseases is not well understood. It may include a specific neural pathway regulated by substances that can cause
skin itching, such as bile acids, opioids, serotonin and lysophosphatidic acid. In exceptional cases, itch refractory to therapy may lead to the need for invasive therapy, including liver transplantation. While the therapeutic management of cholestatic pruritus is well known in adults, children do not agree on the difficulty of conducting controlled clinical trials. The strategy to combat cholestatic pruritus in children is currently based on several areas of specific therapy, which should be associated with skin care and non-specific treatment of cholestasis, including ursodeoxycholic acid. Prurit should be evaluated during treatment as objectively as possible. The first line of treatment for cholestatic pruritus is rifampicin. Second-line therapy is discussed in each case. In the most severe cases, invasive treatments may be suggested.
The aim of this work was to review the pathophysiological mechanisms associated with cholestatic pruritus in children and suggest potential therapeutic methods.
Keywords: pruritus, cholestasis, children, therapy
Прурит (кожный зуд) является характерным симптомом нескольких серьезных заболеваний, включая холестаз. Холестатический зуд может вызывать ограничения жизнедеятельности до такой степени, что может быть предложена трансплантация печени. Частота и тяжесть зуда варьирует в зависимости от причины холестаза. С особенно тяжелым зудом
у детей, как правило, связаны синдром Алажилля, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВПХ) и, реже, билиарная атрезия и скле-розирующий холангит. Несмотря на то, что терапевтическое лечение холестатического зуда хорошо известно у взрослых пациентов, в настоящее время по вопросам лечения у детей нет единого мнения [1,2].
Патофизиология холестатического зуда
Нейрональные пути
Патофизиология холестатического зуда плохо изучена. Был охарактеризован лишь один нейрональ-ный путь, специфически вовлеченный в проводимость сигналов зуда. Он начинается с медленных проводящих афферентных С-волокон, которые чувствительны к активации таких эндогенных и экзогенных веществ, как гистамин [3]. Параллельно с восходящими сенсорными путями нисходящие центральные регуляторные пути опосредуются опиоидами и серотонином, как в случае с путями передачи боли. Два пути (проприоцептивный и ноцицептивный) различны, но они параллельны и связаны механизмом взаимного торможения. Ингибирование происходит в заднем роге
спинного мозга через афферентные нейроны и/или нисходящие регуляторные сигналы [7].
Специфические медиаторы, вовлеченные в возникновение холестатического зуда, окончательно не идентифицированы. Они могут включать в себя накопление специфических веществ, вызывающих зуд, предположительно присутствующих в желчи (прежде всего, желчные кислоты), с повышенными концентрациями их в плазме вследствие холестаза, стимуляцией периферических чувствительных волокон в кожных нервных окончаниях и/или нарушением гомеостаза центральных регуляторных систем (серотонергические или опиоидергические системы).
Медиаторы зуда Желчные кислоты
Холестатический зуд, по крайней мере частично, объясняется стимуляцией кожных нервных окончаний следствие задержки желчных кислот в коже. Недавние исследования позволяют предположить, что возбуждающее действие желчных кислот происходит при ко-активации мембранного рецептора TGR5 (экспрессируемого начальным периферическим афферентным нейроном) и кальциевого канала TRPA1, вызывая деполяризацию волокна [8, 9].
Интенсивность зуда уменьшается с помощью терапии, направленной на снижение концентрации
Опиоиды
Опиоиды, как эндогенные (мет-энкефалин и лей-энкефалин), так и экзогенные (морфин и производные морфина), могут влиять на сигнальные пути, участвующие в возникновении зуда, через свои центральные рецепторы, расположенные в заднем роге спинного мозга [12].
желчных кислот в сыворотке крови, независимо от того, вводятся ли перорально в виде хелаторов (холестирамин), назобилиарного дренажа или хирургического отведения желчи [10]. Кроме того, пациенты, страдающие первичным дефицитом желчных кислот, испытывают кожный зуд, несмотря на гепатоцеллюлярный холестаз, и у этих пациентов сообщалось об усилении зуда в случаях передозировки желчных кислот [11]. Корреляция между концентрацией желчных кислот в сыворотке крови и интенсивностью зуда еще не установлена.
Эта модуляция происходит при взаимодействии между проприоцептивным и ноцицептивным путями. Передача сигналов зуда контролируется ингибированием афферентных болевых нейронов, которые сами ингибируются высвобождением опиоидов. Таким образом, морфий, как
опиоидный агонист, может вызывать зуд. Этот зуд частично обратим после введения таких антагонистов морфина, как налоксон, эффективность которого против холестатического зуда была продемонстрирована в нескольких небольших
Серотонин
Серотонин является нейромедиатором в центральной нервной системе. Он активен в ноцицептивной регуляции и в регуляции сигнальных путей зуда.
Лизофосфатидная кислота
Недавно, как вещество, вызывающее зуд, была идентифицирована лизофосфатидная кислота (ЛФК) — нейронный активатор, участвующий в передаче нейропатической боли. ЛФК вырабатывается из лизофосфатидилхолина ферментом аутотаксином (ATX) — лизофосфолипазой, участвующей в ангиогенезе и развитии нейронов. Внутрикожная инъекция ЛФК также вызывает зуд у мышей [18]. В нескольких исследованиях
Гистамин
Кожный зуд при крапивнице, экземе, в основном, обусловлен гистамином. Кожные чувствительные афферентные волокна реагируют на гистамин через специфический рецептор H1-R. Хотя в некоторых случаях хронического холестаза сообщалось о повышении концентрации гистамина в сыворотке крои, гистамин, по-видимому, не является специфическим медиатором при холестатическом зуде,
Количественная оценка интенсивности
Неотъемлемым аспектом оптимального лечения зуда является объективная оценка его интенсивности. Однако количественное определение интенсивности зуда, особенно у детей, затруднено. Кроме того, интенсивность зуда может варьировать в зависимости от циркадного ритма, температуры и влажности окружающей среды, настроения и активности ребёнка.
В практике не существует проверенных клинических инструментов или биологических маркеров оценки интенсивности зуда, кроме визуальной аналоговой шкалы, предложенной группой Питера Уиттингтона (рисунок 1) [23].
клинических исследованиях [13-15]. Повышение концентрации эндогенных опиоидов в плазме отмечалось у пациентов, страдающих холестати-ческим зудом, но опять-таки корреляция не была очевидной [16].
По-видимому, у пациентов с хроническим холестазом нарушен гомеостаз серотонинеовой системы и изменены и передача сигналов, и восприятие зуда [17].
пациентов с холестазом было продемонстрировано, что увеличение ATX (коррелирующее с уровнем ЛФК в плазме), пропорционально интенсивности зуда [19, 20]. Корреляция между снижением АТХ и уменьшением интенсивности зуда была обнаружена после лечения рифампицином или отведением желчи из желчевыводящих путей, что делает ри-фампицин первым медиатором, коррелирующим с интенсивностью зуда [21].
о чем свидетельствуют отсутствие характерных кожных признаков и неэффективность антиги-стаминных препаратов при лечении холестаза [22].
Таким образом, происхождение холестатического зуда представляется многофакторным, с участием несколько медиаторов, некоторые из которых играют поддерживающую роль, а другие — роль сдерживающую.
зуда
Чтобы дополнить визуальную шкалу, заполненную ребенком и/или (в зависимости от возраста) его родителями, интенсивность зуда можно оценить путем опроса и клинического обследования, оценки зудящих повреждений кожи, наблюдений за поведенческими реакциями и оценки качества сна путем определения количества ночных пробуждений. Совокупность баллов, объединяющая параметры, такие как 5-мерная шкала зуда или опубликованный итоговый отчет о зуде (ItchRO), дают более точную оценку интенсивности зуда (таблица 1) [24, 25].
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СТРАТЕГИЯ
Неспецифические методы лечения
Рисунок 1.
Аналоговая визуальная шкала количественного определения зуда. Оценка от 0 (без зуда) до 10 (экстремальный зуд).
Общие мероприятия
Независимо от причины зуда, с самого начала лечения должны быть приняты различные общие мероприятия. К ним относятся лечение кожного ксероза (ежедневное нанесение смягчающих средств на кожу, использование с тёплой температурой воды коротких душей вместо горячих ванн), предотвращение царапин на пораженных
участках кожи и избегание ношений определенных тканей (например, шерсть), которые усиливают зуд. Для любых других состояний, связанных с холестатическим зудом, следует применять специальные методы лечения, которые должны проводиться, если это необходимо, специалистом.
5-ти мерная шкала зуда
Сколько часов в день вы испытывали зуд в последние 2 недели?
Длительность зуда Менее чем 6 часов в день 6-12 часов в день 12-18 часов в день 18-23 часов в день Весь день
баллы 1 2 3 4 5
Пожалуйста, оцените интенсивность вашего зуда за последние 2 недели
Степень Полностью разрешен Лёгкий Умеренный Тяжёлый Невыносимый
баллы 1 2 3 4 5
За последние 2 недели зуд стал лучше или хуже по сравнению с предыдущим месяцем?
Динамика
Значительно Немного
Полностью лучше, лучше,
разрешен но все еще но все еще
присутствует присутствует
Без изменений
Ухудшился
баллы
3
Оцените влияние вашего зуда на следующие действия за последние 2 недели
Никогда не влияет на сон
Иногда задержки засыпания
Часто задержки засыпания
Задерживает засыпание, иногда будит меня ночью
Задерживает засыпание
и часто будит меня ночью
Ограничения жизнедеятельности
Распределение поражённых поверхностей тела
баллы 1 2 3 4 5
Никогда Досуг/ не влияет Редко влияет Изредка Всегда Часто влияет влияет влияет
общество на эту на эту на эту на эту на эту деятельность деятельность деятельность
деятельность деятельность
баллы 1 2 3 4 5
Домашняя работа / 1 2 3 4 5
поручения
Работа / школа 1 2 3 4 5
Отметьте, присутствовал ли зуд в следующих частях вашего тела за последние 2 недели. Если
части тела нет в списке, выберите ту, которая ближе всего анатомически.
Голова/волосистая часть головы Спопы/пальцы ног
Лицо Подошвы
Грудь Ладони
Живот Пальцы рук
Спина Предплечья,
Ягодицы Верхняя часть рук
Точки контакта с одеждой
Бёдра (например, пояс, нижнее бельё)
Верхняя часть ног Пах
подсчитывается количество затронутых частей тела (потенциальная сумма 0-16), а сумма
сортируется по пяти баллам: сумма 0-2 = 1 балл, сумма 3-5 = 2 балла, сумма 6-10 = 3 балла, сумма 11-13 = 4 балла, сумма 14-16 = 5 баллов.
Таблица 1.
5-ти мерная шкала зуда
4
5
Урсодезоксихолевая кислота
Детям с хроническим холестазом широко назначается урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в суточной дозе 600 мг/м 2 в сутки. Эта гидрофильная третичная кислота увеличивает скорость абсорбции
Специфические методы лечения
Было предложено несколько лекарственных препаратов для лечения холестатического
Лекарственные препараты, влияющие на обмен
Рифампицин. Рифампицин, агонист РХЯ (рецептор прегнана X), является индуктором ферментов цитохрома Р450 и, в частности, СУР3А4. Он
гидрофобных желчных кислот [26, 27]. Тем не менее, её эффективность при хронических холестатиче-ских заболеваниях у детей, в частности для уменьшения зуда при ПСВПХ, мало эффективна [28-30].
зуда, которые различаются по механизму действия.
желчных кислот
противодействует холестатическому зуду за счёт усиления метаболизма веществ, вызывающих зуд, и выведению их гидроксилированных форм через
почки [31]. Кроме того, антибактериальный эффект рифампицина в кишечнике потенциально может изменить кишечный метаболизм веществ, вызывающих кожный зуд. Учитывая, что лечение хорошо переносится, рифампицин считается лечением первой линии холестатического зуда у детей [32-35]. Назначается римфампицин в начальной дозе 5 мг/кг ежедневно в один или два приема. В соответствии с клиническим ответом, доза может быть увеличена с шагом 2 мг/кг, максимум до 20 мг/кг в сутки.
Поскольку у взрослых были зарегистрированы случаи лекарственного гепатита, связанного с рифампицином, может потребоваться контроль уровня трансаминаз в сыворотке крови в течение нескольких недель после начала лечения рифампицином [36].
Холестирамин. Холестирамин является ионообменной смолой, которая улавливает желчные кислоты и, вероятно, другие вещества, вызывающие зуд, в кишечнике. Он действует путем уменьшения кишечной реабсорбции желчных кислот, тем самым увеличивая их экскрецию с калом. Тем не менее, холестирамин обладает низкой эффективностью, когда с желчью в кишечник выделяется лишь небольшое количество желчных кислот, что имеет место при большинстве тяжелых холестати-ческих заболеваний у детей (билиарная атрезияй, синдром Алажилля, ПСВПХ 1 и 2 типа). Не всегда имеющаяся эффективность и плохая переносимость (тошнота, запор, диарея, ацидоз) ограничивают его применение у детей [37, 38].
Новые препараты. Новые препараты для лечения тяжелого холестатического зуда у взрослых и детей в настоящее время проходят испытания II/III фазы клинических испытаний. К ним относятся ингибиторы натрий-зависимого переносчика желчных кислот (apical sodium-dependent BA transporter — ASBT), расположенного в терминальном отделе подвздошной кишки. ASBT — ключевой элемент энтерогепатической циркуляции желчных кислот. ASBT обеспечивает активную реабсорбцию желчных кислот в пищеварительном тракте, которые затем попадают в портальное кровообращение и повторно захватываются гепатоцитами. За счет ингибирования реабсорбции желчных кислот в подвздошной кишке и их экскреции с калом, эти молекулы эффективно выполняют химическое выведение желчи. Сообщается о положительных результатах применения ингибиторов ASBT у взрослых с первичным билиарным холангитом [39]. В двух предварительных исследованиях у детей с синдромом Алажилля или с различными хроническими холестатическими заболеваниями сообщаются противоречивые результаты [40, 41]. Эти исследования доступны по адресу https://www. clinicaltrials.gov.
Другая стратегия таргетной фармакотерапии. У детей с ПСВПХ 2 типа, имеющих специфические миссенс мутации в гене ABCB11, in vitro был протестирован 4-фенилбутират (4-PB). Лечение 4-PB сопровождалось каналикуллярной реэкспрессией BSEP in vitro (эффект шаперона) и улучшением холестаза и зуда у этих пациентов [42].
Лекарственные средства, модулирующие центральную передачу зуда
Опиоидные антагонисты. Лечение холестати- холестатическом зуде [43, 44]. Пилотное исследо-
ческого зуда с помощью налоксона (внутривен- вание у детей показало, что у пациентов, страда-
но) или налтрексона (per os), что потенциально ющих рефрактерным к лечению рифампицином
предполагает хороший эффект, оценивалось в максимальной дозе холестатическим кожным
в небольших исследованиях у детей [13-15]. Эти зудом, значительное улучшение зуда наблюдалось
две молекулы блокиркуют биологический эф- у 50% пациентов в первые три месяца лечения
фект опиоидов (которые имеют разрешающую [45]. Считается, что действие сертралина на зуд
активность в отношении нейрональной передачи опосредуется повышением центрального серото-
сигналов зуда) на уровне центральных рецепто- нинергического тонуса, который сам регулирует
ров в задней части спинного мозга. Налтрексон сигнальные пути зуда прямо или косвенно через
использовался в дозах от 0,25 до 5 мг/кг с макси- ноцицептивную передачу. Первоначально серт-
мумом 50 мг/день. ралин назначался в дозе 1 мг/кг в сутки, которая
Ингибиторы обратного захвата серотонина. постепенно увеличивалась до максимальной дозы
Несколько клинических исследований у взро- 4 мг/кг в сутки в зависимости от клинического
слых показали эффективность сертралина, ин- ответа. Не рекомендуется при печеночной недо-
гибитора обратного захвата серотонина, при статочности.
Инвазивные терапевтические подходы к терапии
Инвазивные методы лечения могут быть рассмо- предсказуема, но обнадеживающие результаты
трены при неэффективности терапевтических спо- были зарегистрированы при ПСВПХ 1 и 2 типа
собов лечения. [46]. Априорный тест эффективности этой страте-
Отведение желчи/изоляция подвздошной киш- гии с помощью эндоскопического назобилиарного
ки. Хирургическое внутреннее или наружное дренажа целесообразен перед выполнением хи-
выведение желчи или хирургическая изоляция рургического выведения желчи. Кроме того, эндо-
подвздошной кишки могут быть выполнены скопический назобилиарный дренаж может быть
у пациентов, страдающих рефрактерным к кон- использован для лечения приступов доброкачест-
сервативному лечению холестатическим зудом венного рецидивирующего внутрипеченочного
с целью уменьшения реабсорбции желчных ки- холестаза [47, 48].
слот в подвздошной кишке (прерывание энтеро- Экстракорпоральный диализ крови: (система ре-
гепатической циркуляции) и снижения их кон- циркуляции молекулярного адсорбента — Molecular
центрации в сыворотке. Эффективность плохо Adsorbent Recirculating System — MARSTM).
МАЯ8ТМ — это процедура экстракорпоральной очистки крови и удаления вызывающих зуд компонентов, связанных с альбумином (желчных кислот и других, еще недостаточно идентифицированных, медиаторов). Эффективность метода при рефрактерном холестатическом зуде была отмечена у взрослых с первичным билиарным холангитом (также известным как первичный билиарный цирроз), внутрипеченочным холестазом беременных и у детей с хроническим гепатитом С [49, 50].
Однако, инвазивный и тяжёлый характер процедуры, сопровождающийся катетеризацией центральной вены и госпитализацией в отделение интенсивной терапии, в сочетании с транзи-торной эффективностью в течение нескольких
Терапевтические рекомендации
Разнообразие методов терапии, предлагаемых для лечения детей с хроническим холестазом, отражает неопределенность патофизиологических механизмов, отсутствие знаний о всех вовлеченных медиаторах, вызывающих кожный зуд, и трудностей, связанных с клиническими исследованиями у детей с целью оценки различных методов лечения. Эти трудности можно объяснить несколькими факторами, в частности субъективным характером ощущения зуда, отсутствием специфических биомаркеров и редкостью холестатических заболеваний у детей.
В отсутствие контролируемых исследований трудно установить рекомендации по лечению холе-статического зуда у детей. Тем не менее, для детей с холестатическим зудом предлагается следующий терапевтический подход [52]:
• всегда следует осуществлять уход за кожей (в том числе увлажнение) и общие профилактические мероприятия;
• важное значение имеет лечение причины холе-стаза, особенно в случаях внепеченочной обструкции. неспецифическим лечением хронического холестаза является использование УДХК, учитывая её желчегонную активность;
недель, — ограничивают показания к применению этого метода лечения у детей.
Альтернативно, как более доступная процедура, предлагается плазмаферез. Однако сообщения о эффективности его использовании для уменьшения холестатического зуда ограничиваются взрослыми пациентами [51].
Трансплантация печени. Для детей с рефрактерным к лечению и трудноизлечимым холестатическим зудом может проводится, как оставшийся вариант, трансплантация печени. В свете серьезного негативного влияния кожного зуда на качество жизни у некоторых детей, этот метод может быть использован и при отсутствии печеночной недостаточности.
• в качестве терапии первой линии рекомендуется рифампицин;
• если зуд не поддается лечению, несмотря на лечение рифампицином и выполнение общих лечебных мероприятий, необходима оценка в специализированном отделении для определения последующей стратегии терапевтической помощи;
• в качестве во второй линии терапии могут быть использованы сертралин и опиоидные антагонисты (налоксон);
• инвазивные процедуры следует обсуждать в каждом конкретном случае в зависимости от характера заболевания и предпочтений пациента/семьи. В случаях ПСВПХ 1 или 2 типа предпочтительным обычно является выведение желчного протока;
• когда рефрактерный к лечению кожный зуд сильно влияет на качество жизни, возможна трансплантация печени.
В заключение, демонстрация эффективности новых лекарственных препаратов, разрабатываемых в настоящее время, может изменить терапевтическую стратегию холестатического зуда в будущем.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Статья выполнена в рамках Госзадания «Анализ клинико-генетического полиморфизма инвалидизирующих моногенных заболеваний у детей для прогнозирования их течения и определения молекулярных мишеней для оптимизации лечения». № госрегистрации АААА-А18-118051790107-2
Литература | References
1. EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009; 51 (2): 237-67. doi: 10.1016/j.jhep.2009.04.009.
2. Tajiri K, Shimizu Y. Recent advances in the management of pruritus in chronic liver diseases. World J Gastroenterol. 2017 May 21; 23 (19): 3418-3426. doi: 10.3748/wjg.v23. i19.3418.
3. Yosipovitch G, Greaves MW, Schmelz M. Itch. Lancet. 2003;361 (9358): 690-4. DOI: 10.1016/S0140-6736 (03)12570-6
4. Kremer AE, Feramisco J, Reeh PW, Beuers U, Oude Elferink RP. Receptors, cells and circuits involved in
pruritus of systemic disorders. Biochim Biophys Acta. 2014; 1842 (7): 869-92. doi: 10.1016/j.bbadis. 2014.02.007.
5. Sun YG, Chen ZF. A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord. Nature. 2007; 448 (7154): 700-3. DOI: 10.1038/nature06029
6. Paus R, Schmelz M, Biro T, SteinhoffM. Frontiers in pruritus research: scratching the brain for more effective itch therapy. J Clin Invest. 2006; 116 (5): 1174-86. DOI: 10.1172/JCI28553
7. Schmelz M. A neural pathway for itch. Nat Neurosci. 2001; 4 (1): 9-10. DOI: 10.1038/82956
8. Alemi F, Kwon E, Poole DP, et al. The TGR5 receptor mediates bile acid-induced itch and analgesia. J Clin Invest. 2013; 123 (4): 1513-30. doi: 10.1172/ JCI64551.
9. Lieu T, Jayaweera G, Zhao P, Poole DP, et al. The bile acid receptor TGR5 activates the TRPA1 channel to induce itch in mice. Gastroenterology. 2014; 147 (6): 1417-28. doi: 10.1053/j.gastro.2014.08.042.
10. Jankowska I, Czubkowski P, Kalicinski P, et al. Ileal exclusion in children with progressive familial intrahepatic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 58 (1): 92-5. doi: 10.1097/MPG.0b013e3182a9097c.
11. Gonzales E, Gerhardt MF, Fabre M, Setchell KD, Davit-Spraul A, Vincent I, Heubi JE, Bernard O, Jacquemin E. Oral cholic acid for hereditary defects of primary bile acid synthesis: a safe and effective long-term therapy. Gastroenterology. 2009; 137 (4): 1310-1320. e1-3. doi: 10.1053/j.gastro.2009.07.043.
12. Schmelz M. Itch-mediators and mechanisms. J Dermatol Sci. 2002; 28 (2): 91-6. PMID: 11858946
13. Chang Y, Golkar L. The use of naltrexone in the management of severe generalized pruritus in biliary atresia: report of a case. Pediatr Dermatol. 2008; 25 (3): 403-4. doi: 10.1111/j.1525-1470.2008.00699.x.
14. Mozer-Glassberg Y, Hojsak I, Zevit N, Shapiro R, Shamir R. Pruritus responsive to naltrexone in a patient with cholestatic liver disease. Isr Med Assoc J. 2011; 13 (2): 111-2. PMID: 21443039
15. Zellos A, Roy A, Schwarz KB. Use of oral naltrexone for severe pruritus due to cholestatic liver disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010; 51 (6): 787-9. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181eb5ac0.
16. Spivey JR, Jorgensen RA, Gores GJ, Lindor KD. Methionine-enkephalin concentrations correlate with stage of disease but not pruritus in patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol. 1994;89 (11): 2028-32. PMID: 7942730
17. Kremer AE, Oude Elferink RP, Beuers U. Pathophysiology and current management of pruritus in liver disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2011; 35 (2): 89-97. PMID: 21809485
18. Hashimoto T, Ohata H, Momose K. Itch-scratch responses induced by lysophosphatidic acid in mice. Pharmacology. 2004; 72 (1): 51-6. DOI: 10.1159/000078632
19. Kremer AE, Gonzales E, Schaap FG, et al. Serum Autotaxin Activity Correlates With Pruritus in Pediatric Cholestatic Disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016; 62 (4): 530-5. doi: 10.1097/MPG.0000000000001044.
20. Kremer AE, Martens JJ, Kulik W, et al. Lysophosphatidic acid is a potential mediator of cholestatic pruritus. Gastroenterology. 2010; 139 (3): 1008-18, 1018.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2010.05.009.
21. Kremer AE, van Dijk R, Leckie P, et al. Serum autotaxin is increased in pruritus of cholestasis, but not of other origin, and responds to therapeutic interventions. Hepatology. 2012; 56 (4): 1391-400. doi: 10.1002/hep.25748.
22. Gittlen SD, Schulman ES, Maddrey WC. Raised hista-mine concentrations in chronic cholestatic liver disease. Gut. 1990; 31 (1): 96-9. DOI: 10.1136/gut.31.1.96
23. Whitington PF, Whitington GL. Partial external diversion of bile for the treatment of intractable pruritus associated with intrahepatic cholestasis. Gastroenterology. 1988; 95 (1): 130-6. DOI: 10.1016/0016-5085(88)90301-0
24. Elman S, Hynan LS, Gabriel V, Mayo MJ. The 5-D itch scale: a new measure of pruritus. Br J Dermatol. 2010; 162 (3): 587-93. doi: 10.1111/j.1365-2133.2009.09586.x.
25. Kamath BM, Abetz-Webb L, Kennedy C, et al. Development of a Novel Tool to Assess the Impact of Itching in Pediatric Cholestasis. Patient. 2018; 11 (1): 69-82. doi: 10.1007/s40271-017-0266-4.
26. Beuers U. Drug insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006; 3 (6): 318-28. DOI: 10.1038/ncpgasthep0521
27. Poupon R. Ursodeoxycholic acid and bile-acid mimetics as therapeutic agents for cholestatic liver diseases: an overview of their mechanisms of action. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36 Suppl 1: S3-12. doi: 10.1016/S2210-7401(12)70015-3.
28. Davit-Spraul A, Fabre M, Branchereau S, et al. ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotypic differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history. Hepatology. 2010;
51 (5): 1645-55. doi: 10.1002/hep.23539.
29. Jacquemin E, Hermans D, Myara A, et al. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatology. 1997; 25 (3): 519-23.DOI: 10.1002/hep.510250303
30. Willot S, Uhlen S, Michaud L, Briand G, Bonnevalle M, Sfeir R, Gottrand F. Effect of ursodeoxycholic acid on liver function in children after successful surgery for biliary atresia. Pediatrics. 2008; 122 (6): e1236-41. doi: 10.1542/peds.2008-0986.
31. Wietholtz H, Marschall HU, Sjovall J, Matern S. Stimulation of bile acid 6 alpha-hydroxylation by rifampin. J Hepatol. 1996; 24 (6): 713-8. PMID: 8835747
32. Cynamon HA, Andres JM, Iafrate RP. Rifampin relieves pruritus in children with cholestatic liver disease. Gastroenterology. 1990;98 (4):1013-6. DOI: 10.1016/0016-5085(90)90027-x
33. El-Karaksy H, Mansour S, El-Sayed R, El-Raziky M, El-Koofy N, Taha G. Safety and efficacy of rifampicin in children with cholestatic pruritus. Indian J Pediatr. 2007; 74 (3): 279-81. DOI: 10.1007/s12098-007-0044-8
34. Ghent CN, Carruthers SG. Treatment of pruritus in primary biliary cirrhosis with rifampin. Results ofa doubleblind, crossover, randomized trial. Gastroenterology. 1988; 94 (2): 488-93. DOI: 10.1016/0016-5085(88)90442-8
35. Yerushalmi B, Sokol RJ, Narkewicz MR, Smith D, Karrer FM. Use of rifampin for severe pruritus in children with chronic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999; 29 (4): 442-7. PMID: 10512405
36. Bachs L, Parés A, Elena M, Piera C, Rodés J. Effects of long-term rifampicin administration in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1992; 102 (6): 2077-80. DOI: 10.1016/0016-5085(92)90335-v
37. Kronsten V, Fitzpatrick E, Baker A. Management of cholestatic pruritus in paediatric patients with alagille syndrome: the King's College Hospital experience. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013; 57 (2): 149-54. doi: 10.1097/MPG.0b013e318297e384.
38. Kuiper EM, van Erpecum KJ, Beuers U, Hansen BE, et al. The potent bile acid sequestrant colesevelam is not effective in cholestatic pruritus: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Hepatology. 2010;
52 (4): 1334-40. doi: 10.1002/hep.23821.
39. Hegade VS, Kendrick SF, Dobbins RL, et al. Effect of ileal bile acid transporter inhibitor GSK2330672 on pruritus in primary biliary cholangitis: a double-blind, randomised, placebo-controlled, crossover, phase 2a study. Lancet. 2017; 389 (10074): 1114-1123. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30319-7.
40. Baker A, Kelly D, McClean P, Karthikeyan P, et al. A phase 2, randomized, placebo-controlled study (IMAGO) of LUM001, a novel inhibitor of the apical sodium-dependent bile acid transporter (ASBT), in paediatric patients with Alagille syndrome (ALGS). J Heptol. 2015; 62 (2): 235-62. DOI: 10.1016/S0168-8278(15)30150-1
41. Baumann U, Lacaille F, Sturm E, et al. The Ileal Bile Acid Transport inhibitor A4250 decreases pruritus and serum bile acids in cholestatic liver diseases — an ongoing multiple dose, open-label, multicentre study. J Hepatol. 2017; 66: 63-94. DOI: https://doi.org/10.1016/S0168-8278 (17)30445-2
42. Gonzales E, Grosse B, Cassio D, Davit-Spraul A, Fabre M, Jacquemin E. Successful mutation-specific chaperone therapy with 4-phenylbutyrate in a child with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Hepatol. 2012; 57 (3): 695-8. doi: 10.1016/j.jhep.2012.04.017.
43. Browning J, Combes B, Mayo MJ. Long-term efficacy of sertraline as a treatment for cholestatic pruritus in patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2003; 98 (12): 2736-41. Am J Gastroenterol. 2003; 98 (12): 2736-41. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2003.08662.x
44. Mayo MJ, Handem I, Saldana S, Jacobe H, Getachew Y, Rush AJ. Sertraline as a first-line treatment for cholestatic pruritus. Hepatology. 2007; 45 (3): 6 66 -74. DOI: 10.1002/hep.21553
45. Thébaut A, Habes D, Gottrand F, Rivet C, Cohen J, Debray D, Jacquemin E, Gonzales E. Sertraline as an Additional Treatment for Cholestatic Pruritus in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 64 (3): 431-435. doi: 10.1097/MPG.0000000000001385.
46. Hollands CM, Rivera-Pedrogo FJ, Gonzalez-Vallina R, Loret-de-Mola O, Nahmad M, Burnweit CA. Ileal
exclusion for Byler's disease: an alternative surgical approach with promising early results for pruritus. J Pediatr Surg. 1998; 33 (2): 220-4. DOI: 10.1016/s0022-3468(98)90435-3
47. Choudhury A, Kulkarni AV, Sahoo B, Bihari C. Endoscopic nasobiliary drainage: an effective treatment option for benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC). BMJ Case Rep. 2017; 2017. pii: bcr-2016-218874. doi: 10.1136/bcr-2016-218874.
48. Yakar T, Demir M, Gokturk HS, Unler Kanat AG, Parlakgumus A, Ozer B, Serin E. Nasobiliary Drainage for Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis in Patients Refractory to Standard Therapy. Clin Invest Med. 2016; 39 (6): 27522. PMID: 27917812
49. Macia M, Aviles J, Navarro J, Morales S, Garcia J. Efficacy of molecular adsorbent recirculating system for the treatment of intractable pruritus in cholestasis. Am J Med. 2003; 114 (1): 62-4. DOI: 10.1016/s0002-9343(02)01354-2
50. Schaefer B, Schaefer F, Wittmer D, Engelmann G, Wenning D, Schmitt CP. Molecular Adsorbents Recirculating System dialysis in children with cholestatic pruritus. Pediatr Nephrol. 2012; 27 (5): 829-34. doi: 10.1007/s00467-011-2058-8.
51. Krawczyk M, Liebe R, Wasilewicz M, Wunsch E, Raszeja-Wyszomirska J, Milkiewicz P. Plasmapheresis exerts a long-lasting antipruritic effect in severe cholestatic itch. Liver Int. 2017; 37 (5): 743-747. doi: 10.1111/liv.13281.
52. Thebaut A, Debray D, Gonzales E. An update on the physiopathology and therapeutic management of cholestatic pruritus in children. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2018; 42 (2): 103-109. doi: 10.1016/ j.clinre.2017.08.007.
