CC BY
38
© М.Н. Васюков, М.А. Сеньчукова, А.В. Литвинов, П.В. Самойлов, С.О. Митряков, Е.А. Калинин, С.В. Пиньчук, В.А. Корзун, 2016
УДК 616.24-006, 617.54-089
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЛЕГКОГО ПОСЛЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
М.Н. Васюков1, М.А. сеньчукова1,2, А.В. литвинов1, п.В. самойлов1,2, с.о. Митряков1, Е.А. калинин1, с.В. пиньчук1, В.А. корзун1
1ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер», г. Оренбург 2ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Оренбург
SURGICAL TREATMENT OF THE LUNG CANCER AFTER NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY
M.N. Vasyukov1, M.A. Senchukova1,2, A.V. Litvinov1, p.V. Samoylov1,2, S.o. Mitryakov1, E.A. Kalinin1, S.V. pinchuk1, V.A. Korzun1
Orenburg Regional Clinical Oncology Center, Orenburg Orenburg State Medical University, Orenburg
Васюков Михаил Николаевич - кандидат медицинских наук, хирург-онколог хирургического торакального отделения
ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер»
460021, г. Оренбург, пр. Гагарина, д. 11, тел. +7-903-360-02-45, e-mail: mikl789@mail.ru
Vasyukov M.N. - Cand. Med. Sc., Surgeon of the thoracic department of the Orenburg Regional Clinical Oncology Center 11 Gagarin Pr., Orenburg, Russian Federation, 460021, tel. +7-903-360-02-45, e-mail: mikl789@mail.ru
Реферат. В статье представлены результаты хирургического лечения 48 больных раком легкого, получавших и не получавших неоадъювантную химиотерапию. Показано, что неоадъювантная химиотерапия позволяет добиться повышения резектабельности у больных с местно-распространенными формами рака легкого, увеличивает долю органосохраняющих операций, при этом, не ухудшая течение раннего послеоперационного периода и отдаленные результаты лечения. Ключевые слова: рак легкого, оперативное лечение, неоадьювантное лечение, органо-сохраняющие операции, отдаленные результаты лечения.
Abstract. The results of the surgical treatment of 48 patients with lung cancer treated and not treated by the neoadjuvant chemotherapy were presented in the article. It is shown that the neoadjuvant chemotherapy allows to achieve the increasing of resectability of the tumor in patients with locally advanced forms of the lung cancer as well as it increases the proportion of the organ preservation surgery and does not impair the during of the early postoperative period and long-term results of the treatment.
Keywords: lung cancer, surgery, neoadjuvant therapy.
Введение
Хирургическое лечение больных раком легкого -одна из наиболее сложных проблем клинической онкологии. В 70-80% случаев заболевание выявляется при значительном местно-регионарном распространении и наличии отдаленных метастазов, что приводит к неудовлетворительным отдаленным результатам [1, 8]. В настоящее время выбор тактики лечения больных раком легкого всех стадий, за исключением III, практически определен. При 1-11 стадиях основным методом
лечения является хирургический, при IV стадии - паллиативная химиолучевая терапия [6]. Неопределенной является ситуация с больными III стадией заболевания. После радикальных хирургических вмешательств 5-летняя выживаемость пациентов с III стадией опухолевого процесса не превышает 11,4% [9].
В последние десятилетия стал очевидным тот факт, что возможности локорегионарного метода лечения ограничены, поэтому применение химиотерапии стало более актуальным. Использование неоадъю-вантного режима позволяет воздействовать на пер-
вичную опухоль, что приводит к сокращению ее размеров и увеличивает шанс выполнения радикальной операции [2].
Если до 1980-х годов возможности химиотерапии рака легкого были настолько ограниченными, что использование ее не имело практического значения, то с введением в практику производных платины и разработкой платиносодержащих режимов комбинированной химиотерапии появились реальные основания для включения химиотерапии в систему лечения больных.
Результаты исследований, проведенных в последнее время в ряде ведущих онкологических клиник мира, посвященных проблеме эффективности неоадъювантной химиотерапии рака легкого, зачастую противоречивы и не подлежат однозначной трактовке. Так, например, в результате проведенного во Франции исследования эффективности неоадъ-ювантной химиотерапии хоть и не удалось добиться улучшения общей выживаемости (за исключением 1В и II стадий), однако было отмечено увеличение показателей безрецидивной выживаемости и снижение риска возникновения отдаленных метастазов [5]. Рандомизированные исследования, посвященные изучению эффективности неоадьювантной химиотерапии в сравнении с группой больных, получавших только хирургическое лечение, были досрочно прекращены
по этическим соображениям, ввиду явного преимущества использования предоперационной химиотерапии [8]. На сегодняшний день все крупнейшие онкологические организации мира (ASCO, ESMO, EORTC) отмечают необходимость активизировать усилия онкологического сообщества в этом направлении.
В настоящее время вопрос о целесообразности проведения неоадъювантной полихимиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого остается дискутабельным [3]. Сторонники данного метода лечения отмечают увеличение 5-летней выживаемости среди больных со II-III стадиями заболевания в среднем на 10-15% по сравнению с группой только хирургического лечения [4, 7]. Их оппоненты указывают на более высокий риск развития послеоперационных осложнений и летальности после неоадъювантной химиотерапии, в особенности при выполнении правосторонних пневмонэктомий [7, 10, 11].
Материал и методы
Проведен анализ результатов хирургического и комплексного лечения немелкоклеточного рака легкого в двух группах больных. Оценено влияние неоадъювантной ПХТ на развитие послеоперационных осложнений и отдаленные результаты лечения. В 1 группу включен 21 пациент после неоадъювант-
Таблица. Основные характеристики групп больных, получавших и не получавших нео-А-ПХТ
neo-A-ПХТ n=21 Без neo-A-ПХТ n=27
Возраст 56,6±5,5 59,8±6,0
Медиана возраста 55 59
Стадия заболевания (%)
T2N0M0 9,5 14,8
T2N1M0 14,3 11,1
T2N2M0 28,6 29,6
T3N0M0 -- 3,7
T3N1M0 14,3 25,9
T3N2M0 28,6 7,4
T4N2M0 4,8 7,4
Гистология (%)
Плоскоклеточный ороговевающий рак 68,4 66,7
Плоскоклеточный неороговевающий рак 5,3 7,4
Аденокарцинома 15,8 22,2
Мелкоклеточный рак 10,5 0
Рис. 1. Размеры опухоли и лимфоузлов до и после неоадьювантной химиотерапии
50 45 40 15 10 25
го
15
ю
5
о
11 4мм
1 11.9 мм
■ Опухоль Лимфоузлы
До ПХТ
ПсслеПХТ
Рис. 2. Размер опухоли на операции в 1 и 2 группах пациентов
ной лечения, в контрольную 2 группу - 27 пациентов без неоадъювантного лечения. Все больные оперированы в Оренбургском областном клиническом диспансере по поводу немелкоклеточного рака легкого в период 2012-2014 гг. Назначение неоадъювантной ПХТ (нео-А-ПХТ) в группе 1 было продиктовано степенью местного распространения опухолевого процесса: значительным увеличением внутригрудных лимфоузлов, КТ признаками инвазии опухоли в средостение и крупные сосуды. Обе группы практически идентичны по возрасту, стадиям заболевания, морфологии опухолей (см. табл.).
Пациенты группы 1 в 66,7% случаев до операции получали только ПХТ, у остальных - лекарственное лечение комбинировали с лучевым. Преимущественно использовали схема ЕР (57,1%), в 14,3% - Р-Сет, в 9,5% - ТР. В 42,8% случаев до операции проводилось 6 курсов ПХТ, в 33,3% - 4 курса.
Статистическая обработка результатов исследования выполнялась с использованием программы
БТДИБИСД 6.0. Определяли средние выборочные показатели измеряемых параметров, ошибку среднего. Манн - Уитни тест использовали для сравнения средних, для сравнения долей использовали х2-тест. Выживаемость анализировали по методу Каплана - Мейе-ра. Различия считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05.
Результаты и обсуждение
По данным компьютерной томографии (КТ) уменьшение размеров опухоли и лимфатических узлов было отмечено соответственно у 66,7 и 52,9% пациентов 1 группы. До лечения средний размер опухоли был 46,8±16,8 мм (от 18 до 84 мм), а перед операцией - 31,4±13,5 мм (от 0 до 59 мм), соответственно размер лимфоузлов - 18,5±7,5 мм (от 10 до 36 мм) и перед операцией - 11,9±8,7 мм (от 0 до 28 мм) (см. табл.). Данные статистически достоверны для обеих категорий (р<0,05) (рис. 1).
Гистологический анализ показал отсутствие терапевтического патоморфоза (ТПМ) у 4 пациентов (19,0%), ТПМ I степени - у 1 (4,8%), ТПМ II степени - у 3 (14,3%), ТПМ III степени - у 9 (42,9%), ТПМ IV степени
- у 4 (19,0%). Таким образом, 61,9% опухолей были высокочувствительными к химиотерапии. При этом, следует отметить, что при высокочувствительных опухолях по данным КТ уменьшение размеров опухоли составило 30,5±17,7 мм, а при низкочувствительных
- 18,6±21,5 мм (различия статистически не достоверны р=0,29). Изменений размеров лимфатических лимфоузлов в зависимости от чувствительности опухоли к ПХТ не отмечено (р=0,7).
У пациентов группы 2 средний размер опухоли составил 46±19,5 мм (от 11 до 100 мм), а лимфоузлов
- 16,8±6,1 мм (от 10 до 30 мм). При сравнении разме-
ров опухоли на удаленном препарате оказалось, что в группе 2 средний размер опухоли больше (46,3±19,5 и 38,24±19,75 мм соответственно, р>0,1) (рис. 2).
При сравнении клинико-анатомических особенностей опухолей легкого в группах было установлено, центральный рак легкого встречался с одинаковой частотой (в 95,2 и 88,9% случаев соответственно) (рис. 3).
Однако в группе 1 было преимущественно поражено правое легкое (61,9%), а в группе 2 - левое (55,5%), при этом в 81% случаев пациентов группы 1 и в 85,2% пациентов группы 2 опухоль локализовалась в верхней доле (рис. 4).
При сравнении видов операций в группах выяснилось, что наиболее часто выполнялась пневмонэкто-мия, но в группе 2 доля этого вмещательства оказалась выше и составила 77,8% случаев (66,7% случаев
25 24 22 20 1В 16 14 12 10 £ 6 4 2 0
Ш!
1111
ШШ
1111
11§1
1111 У///////Л .
ЦЕНТРАЛЬНЫЙ
ПЕрифЕрический Группа 1
центральный
периферический
Группа 2
Рис. 3. Клинико-анатомические формы рака в 1 и 2 группах пациентов
Рис. 4. Частота поражения правого и левого легкого у пациентов 1 и 2 групп
в группе 1). Лобэктомия чаще выполнялась в группе 1 (23,8 и 14,3% случаев соответственно, р>0,05). Би-лобэктомии выполнялись почти с одинаковой частотой (4,7 и 3,7% случаев), по одной операции в каждой группе носили эксплоративный характер (4,7 и 3,7% случаев соответственно) (рис. 5).
Почти в половине случаев операции носили комбинированный характер (в 47,6% случаев у больных группы 1 и в 40,7% случаев у пациентов группы 2). Вмешательства в подавляющем числе случаев сопровождались резекцией перикарда, а некоторые - резекцией предсердия и бифуркации трахеи (рис. 6).
Послеоперационной летальности в группах не было. Из осложнений учитывали несостоятельность культи бронха (главного или долевого), которая всегда приводила к развитию эмпиемы и влияла на продолжительность лечения. В группе 1 несостоятельность
бронха составила 4,7%, в группе 2 она была выше -7,4%. Полагаем, что высокие цифры этого осложнения обусловлены тем, в данное исследование были включены только пациенты с местно-распространенными формами рака легкого (Т2-4Ы1-2М0), при которых выполнение операции сопровождается лимфодиссек-цией со скелетированием трахеи и главного бронха, что приводит к ухудшению питания культи бронха. Такие осложнения, как послеоперационная пневмония, лихорадка также наблюдались у больных обеих групп, но они носили не критичный характер и существенно не влияли на продолжительность послеоперационного периода. Кровотечения, серьезные нарушения функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также тромбоэмболитческие осложнения в исследуемых группах не встречались. Продолжительность послеоперационного периода в группах практически
рис. 5. Типы выполненных операций
рис. 6. Типы комбинированных операций в зависимости от резецированного органа Примечание: бт - резекция бифуркации трахеи
рис. 7. 2-х летняя общая выживаемость (Kaplan - Meier) пациентов 1 и 2 групп
1,0
0.9
0,3
0.7
0.6
0,5
0,4
0,3
"4Ü
XI <-
1 -сг-ч—:— 1 "Н
........ с i.
1 А
90 130 270 360 450 540 630 720 Дни
— Группа 1 Группа 2
рис. 8. 2-х летняя безрецидивная выживаемость (Kaplan - Meier) пациентов 1 и 2 групп
не отличался: в группе 1 он составил 18,0±8,4 койко-дня, в группе 2 - 18,4±6,1 койко-дня.
Отдаленные результаты в группах были схожими. Однако 2-х летняя общая выживаемость в группе 1 была выше и составила 83,3%, в группе 2 - 75,8% (рис. 7). При высокочувствительных опухолях выживаемость составила 61,5%, а при низкочувствительных - 87,5% (р>0,05).
При расчете 2-х летней безрецидивной выживаемости оказалось, что в группе 1 она составила 66,7%, а во второй - 56,6% (рис. 8). При высокочувствительных опухолях безрецидивная выживаемость составила 61,5%, а при низкочувствительных - 75,0% (р>0,05).
заключение
Таким образом, неоадьювантная химиотерапия приводит к уменьшению местной распространенности опухолевого процесса, и тем самым способствует увеличению доли органосохранных операций, не ухудшая при этом течение послеоперационного периода.
Литература
1. Берлавлетов С. Причины смерти радикально оперированных больных раком легкого // Вопр. онкологии. - 1978. - Т. 24, №2. - С. 88-92.
2. Ванданов А.С. Неоадъювантная химиотерапия с включением доцетаксела в комбинированном лечении местно-распространенного немелкокле-точного рака легкого: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 2008. - 20 с.
3. Полежаев А.А., Ступина С.В., Булатова О.П. Профилактика и лечение послеоперационных осложнений при комбинированном лечении не-мелкоклеточного рака легкого с применением неоадъювантной полихимиотерапии // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2007. - №4. - С. 29-31.
4. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онко-пульмонология. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2000. - 600 с.
5. Харченко В.П., Чхиквадзе В.Д., Гваришвили А.А., Паньшин Г.А. Лечение рака легкого // Вопр. онкологии. - 1999. - Т. 45, №2. - С. 184-187.
6. Depierre A., Milleron B., Moro-Sibilot D., et al.; French Thoracic Cooperative Group. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (expert T1N0), II and Ilia non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. -2002. - Vol. 20. - P. 247-53.
7. Fowler W.C., Langer C.J., Curran W.J., Keller S.M.
Postoperative complications after combined neoadjuvant treatment of lung cancer // Ann. Thorac. Surg. - 1993. - Vol. 55. - P. 986-989.
8. Lewinski T., Zulawski M., Turskil C., Pietraszek A. Small cell lung cancer I-III A: cytoreductive chemotherapy followed by resection with continuation of chemotherapy // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2001. -Vol. 20 (2). - P. 391-398.
9. Pisters K., Vallieres E., Bunn P. S9900: a phase III trial of surgery alone or surgery plus preoperative (preop) paclitaxel/carboplatin (PC) chemotherapy in early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): preliminary results (abstract 7012) // J. Clin. Oncol. - 2005. -Vol. 23 (Suppl). - P. 16s
10. Rendina E.A., Venuta F., De Giacomo T., et al. Safety and efficacy of bronchovascular reconstruction after induction chemotherapy for lung cancer // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1997. - Vol. 114 (5). - P. 830-5.
11. Rosell R., Gomez-Codina J., Camps C., et al. A Randomized Trial Comparing Preoperative Chemotherapy Plus Surgery with Surgery Alone in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer // Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330. - P. 153-158.
