CC BY
106
УДК:616.329-006.6-059:615.28
эффективность комбинированного лечения вольных раком пищевода с применением неоадъювантной химиотерапии
Ю.В. рудык1, С.Г. Афанасьев1, С.А. Тузиков1,2, А.Ю. Добродеев1,
Е.н. Самцов1, и.Г. Фролова1, и.н. Савельев1
ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН, г. Томск1 ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет», г. Томск2 634028, г. Томск, ул. Савиных, 12/1, e-mail: yurill999@gmail.com1
Проведен анализ непосредственной и отдаленной эффективности комбинированного лечения больных раком пищевода II—III стадии с применением неоадъювантной химиотерапии. В основной группе (n=18) больным назначалось 2 курса химиотерапии по схеме гемзар + цисплатин с последующей радикальной операцией, в контрольной группе (n=20) проводилось хирургическое лечение. В результате неоадъювантного лечения непосредственная эффективность химиотерапии составила 38,9 %, полная регрессия наблюдалась у 1 (5,6 %) больного. Лечение отличалось удовлетворительной переносимостью и низкой токсичностью. Уровень послеоперационных осложнений в основной и контрольной группах значимо не отличался - 22,2 % и 25,0 % соответственно (p>0,05). Комбинированное лечение рака пищевода с применением неоадъювантной химиотерапии позволило значимо увеличить показатели двухлетней общей и безрецидивной выживаемости - 87,5 ± 8,2 % и 87,5 ± 8,2 % по сравнению с группой контроля -63,2 ± 11,1 % и 47,4 ± 11,4 % соответственно (р<0,05).
Ключевые слова: рак пищевода, комбинированное лечение, неоадъювантная химиотерапия, непосредственные и отдаленные результаты лечения.
EFFICACY OF COMBINED MODALITY TREATMENT INCLUDING NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY
IN PATIENTS WITH ESOPHAGEAL CANCER Yu.V. Rudyk1, S.G. Afanasyev1, S.A. Tuzikov12, A.Yu. Dobrodeev1, E.N. Samtsov1, I.G. Frolova1, I.N. Savelyev1 Cancer Research Institute, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk1,
Siberian State Medical University, Tomsk2 12/1, Savinykh Street, 634028-Tomsk, Russia, e-mail: yuri11999@gmail.com1
Short-and long-term results of combined modality treatment including neoadjuvant chemotherapy were analyzed in patients with stage II-III esophageal cancer. Group I patients (n= 18) received 2 courses of combined gemzar/cisplatin chemotherapy followed by radical surgery. The control group patients (n=20) underwent surgery alone. In the adjuvant chemotherapy group, the rate of immediate response was 38.9 % and complete response was observed in 1 (5.6 %) patient. Treatment was well tolerated by patients. The rates of postoperative complications did not significantly differ between the groups (22.2 % and 25.0 %, respectively, p>0.05). Combined modality treatment including neoadjuvant chemotherapy provided better 2-year overall and relapse-free survival rates than surgery alone (87.5 ± 8.2 % and 87.5 ± 8.2 % compared to 63.2 ± 11.1 % and 47.4 ± 11.4 %, respectively, p<0.05).
Key words: esophageal cancer, combined modality treatment, neoadjuvant chemotherapy, short-and long-term treatment results.
В последние годы в России отмечается рост заболеваемости раком пищевода, с 2005 по 2010 г. абсолютное число вновь выявленных больных раком пищевода (РП) у мужчин выросло на 5,3 %, у женщин - на 0,4 %. Наиболее часто РП развивается в возрасте 50-60 лет, мужчины заболевают в 6,7 раза чаще. При этом, несмотря на совершенствование методов диагностики, в большинстве случаев выявляется местнораспространенный рак пищевода,
что негативно сказывается на результатах лечения. Так, в 2012 г. в нашей стране зарегистрировано 6970 первичных больных РП, из них П-Ш стадия процесса диагностирована в 61,2 % случаев, IV стадия - в 29,2 %, общая одногодичная летальность достигла 59,4 % [4, 5].
В России подавляющее число больных имеют плоскоклеточный рак (70-95 %). Однако в зарубежных странах, прежде всего в США и в
государствах Западной Европы, последние 10-15 лет наблюдается тенденция к росту доли аденокарцином, что большинство авторов объясняют увеличением частоты встречаемости пищевода Барретта и связывают с эпидемией ожирения и высокой заболеваемостью рефлюкс-эзофагитом. В результате в верхней и средней третях пищевода преимущественно диагностируются плоскоклеточные опухоли (56 %), а в нижней трети - аденокарцинома (43 %) [3, 6].
Лечение рака пищевода до настоящего времени остается актуальной проблемой современной онкологии. Хирургическое вмешательство остается основным эффективным методом лечения РП. Частота радикальных операций пищевода при выполнении трансторакальной эзофагэктомии составляет 60-90 %, послеоперационная летальность -1,5-23 %. Результаты хирургического лечения в первую очередь зависят от распространенности опухолевого процесса, наличие регионарных метастазов снижает 5-летнюю выживаемость с 40-45 % до 10-25 %, а при выходе опухоли за пределы стенки органа ни один больной не доживает до 5 лет после оперативного лечения [2, 8].
Представленные данные свидетельствуют о том, что рассчитывать на улучшение результатов лечения рака пищевода возможно за счет комбинированного лечения с применением различных вариантов неоадъювантной терапии. Основной целью предоперационной химиотерапии при операбельном РП являются уменьшение размеров опухоли и создание условий для выполнения операции меньшего объема, а также воздействие на первичный очаг и микрометастазы для улучшения прогноза заболевания [7]. При раке пищевода наиболее часто используются 5-фторурацил, паклитаксел, иринотекан в комбинации с препаратами платины, при этом лечебные эффекты регистрируются у 44-55 % больных. Причем частота опухолевой регрессии не зависит от гистотипа опухоли. По данным М.И. Давыдова с соавт. [2], при проведении предоперационной химиотерапии по схеме FLEP (5-фторурацил, этопозид, цисплатин, лейковорин) у большинства больных отмечалась полная и частичная регрессия опухоли (80,6 %), что позволило повысить частоту радикальных резекций ^0) до 86,7 %, в контрольной группе - 63,6 %, без увеличения послеоперационной летальности. Представляет интерес мета-анализ, в котором сравнивается
эффективность предоперационной химиотерапии и оперативного лечения в самостоятельном варианте у 2051 больного раком пищевода [11]. В группах предоперационной химиотерапии в разных исследованиях частота объективного эффекта колебалась от 15 до 60 %, а полная регрессия опухоли, подтвержденная морфологически, отмечена у 4-7 % больных, что сочеталось с достоверным увеличением продолжительности жизни. Таким образом, на основании вышеизложенного представляется крайне актуальным развитие комбинированных методов лечения местнораспространенного рака пищевода за счет использования системных видов противоопухолевого воздействия.
Цель исследования - изучить эффективность и переносимость комбинированного лечения рака пищевода с использованием неоадъювантной химиотерапии и радикальной операции.
Материал и методы
В торакоабдоминальном отделении ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН проведено лечение 38 больных раком пищевода II-III стадии с морфологически верифицированным диагнозом. Основную группу составили 18 больных, у которых было проведено комбинированное лечение, включающее
2 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме гемцитабин/цисплатин и радикальную операцию. Контрольную группу составили 20 больных, которым выполнялась радикальная операция. Распределение больных по группам проводилось методом «случай-контроль».
Наибольшее число больных было в возрасте от 55 до 65 лет (88,5 %). Соотношение заболевших мужчин и женщин составило 6:1. В основной и контрольной группах наиболее часто отмечалось поражение среднегрудного отдела пищевода - 18 (47,4 %), затем нижнегрудного - 11 (28,9 %) и абдоминального отдела пищевода - 9 (23,7 %) (табл. 1). Окончательная стадия заболевания устанавливалась после операции в соответствии с классификацией Международного противоракового союза по системе TNM: IIA стадия - 9 (23,7 %), IIB стадия - 12 (31,6 %), III стадия - 17 (44,7 %) больных (табл. 1). По гистологической структуре преобладал плоскоклеточный рак - 35 (92,1 %), аденокарцинома - 3 (7,9 %). Необходимо отметить, что аденокарцинома во всех случаях выявлялась в абдоминальном отделе пищевода. По основным прогностическим признакам группы были сопо-
ставимы. Имеющиеся различия в группах были статистически не значимы, что позволило провести сравнительный анализ результатов лечения.
Больным основной группы на первом этапе комбинированного лечения проводилось 2 курса неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) по схеме гемцитабин - 1250 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, цисплатин - 80 мг/м2 в/в в 1-й день. Интервал между курсами химиотерапии и хирургическим лечением составлял 3-4 нед. Далее у всех больных в основной и контрольной группах выполнялась радикальная операция - расширенная субтотальная резекция пищевода с 2-зональной (2F) лимфодис-секцией из комбинированного лапаротомного и правостороннего торакотомного доступа с одномоментной эзофагопластикой. При выполнении реконструктивного этапа операции выбор метода пластики зависел от уровня поражения и резекции пищевода, а также индивидуальных особенностей больного. Наиболее часто использовался широкий желудочный стебель (операция типа Льюиса) - 27 (71,0 %), значительно реже изоперистальтическая пластика проводилась левой половиной толстой кишки - 8 (21,1 %) или тонкой кишкой - 3 (7,9 %) (табл. 2).
Непосредственный объективный ответ опухоли на проведение НАХТ определялся по шкале
RECIST, токсичность химиотерапии - по шкале CTC-NCIC. Для изучения особенностей течения послеоперационного периода использовался комплекс инструментальных исследований, клинических данных и лабораторных показателей. Для статистического анализа применялись стандартные методы медико-биологической статистики. Сравнительный анализ проводился с использованием критерия Стьюдента (t). Оценка эффективности методов лечения дана на основании изучения сроков и частоты появления рецидивов и метастазов. Кривые наблюдаемой 2-летней выживаемости строились по методу Каплана - Майера. Значимость различий в выживаемости между группами оценена по F-критерию Кокса.
Результаты и обсуждение
В основной группе непосредственная общая эффективность НАХТ по схеме гемцитабин/ цисплатин составила 38,9 %, из них частичная регрессия - 6 (33,3 %) больных, полная регрессия -1 (5,6 %) больной. Стабилизация процесса была самой частой формой ответа опухоли на химиотерапию, она зафиксирована в 9 (50,0 %) случаях, прогрессирование опухолевого процесса наблюдалось у 2 (11,1 %) больных. Следует отметить, что гистотип опухоли у больных с прогрессированием в 1 случае был представлен аденокарциномой, в
Таблица 1
Характеристика групп больных
Параметры НАХТ + операция (n=18) Операция (n=20) Всего (n=38)
Локализация опухоли
Среднегрудной отдел 9 (50,0 %) 9 (45,0 %) 18 (47,4 %)
Нижнегрудной отдел 5 (27,8 %) 6 (30,0 %) 11 (28,9 %)
Абдоминальный отдел 4 (22,2 %) 5 (25,0 %) 9 (23,7 %)
Стадия процесса
ПА (T2-3N0M0) 4 (22,2 %) 5 (25,0 %) 9 (23,7 %)
ПВ (T12N1M0) 5 (27,8 %) 7 (35,0 %) 12 (31,6 %)
ш адн, т^Ч) 9 (50,0 %) 8 (40,0 %) 17 (44,7 %)
Гистотип опухоли
Плоскоклеточный рак 17 (94,4 %) 18 (90,0 %) 35 (92,1 %)
Аденокарцинома 1 (5,6 %) 2 (10,0 %) 3 (7,9 %)
Таблица 2
методика эзофагопластики в сравниваемых группах
Метод эзофагопластики НАХТ + операция (n=18) Операция (n=20) Всего (n=38)
Желудочным стеблем 14 (77,8 %) 13 (65,0 %) 27 (71,0 %)
Толстой кишкой 3 (16,7 %) 5 (25,0 %) 8 (21,1 %)
Тонкой кишкой 1 (5,5 %) 2 (10,0 %) 3 (7,9 %)
1 случае - низкодифференцированным плоскоклеточным раком. По данным литературы [3, 10, 12, 13], при проведении химиотерапии по поводу рака пищевода показатели общей эффективности варьируют в пределах 37,1-80,6 %, что в целом согласуется с результатами, полученными в нашем исследовании.
Из непосредственных побочных реакций химиотерапии наиболее часто встречалась тошнота/ рвота - 10 (55,5 %) случаев. Гематологическая токсичность была представлена тромбоцитопенией в 9 (50,0 %) случаях, в том числе 1-11 степени - в 7 (38,9 %), III степени - в 2 (11,1 %) и лейкопенией 1-11 степени - в 4 (22,2 %). Из негематологических осложнений чаще регистрировалась нефротоксич-ность - 4 (22,2 %) случая. Аллергические реакции зафиксированы у 8 (44,4 %) больных. Таким образом, при проведении химиотерапии по схеме гем-цитабин/цисплатин отмечен приемлемый профиль токсичности, удовлетворительная переносимость и безопасность данной комбинации. Развившиеся осложнения носили кратковременный, нестойкий характер и достаточно хорошо купировались назначением симптоматической терапии, что согласуется с данными литературы [12, 13].
Несмотря на то, что в основной группе хирургическое лечение проводилось после НАХТ, интраоперационных осложнений в сравниваемых группах не было. Значительное внимание уделялось особенностям течения послеоперационного периода. В среднем послеоперационный период в обеих группах длился 12-14 сут. Нахождение в отделении интенсивной терапии, как правило, не превышало 5 сут. Отделяемое по дренажам из плевральной и брюшной полости (200-250 мл) носило серозно-геморрагический характер и наблюдалось
в течение 2-3 сут. Гематологических особенностей в сравниваемых группах отмечено не было.
В оценке непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком пищевода важным критерием является характеристика послеоперационных осложнений и летальности. Количество послеоперационных осложнений в основной группе (22,2 %) значимо не отличалось от группы контроля (25,0 %) (р>0,05). Следует отметить, что общее количество осложнений превышало общее число больных, так как у некоторых больных развилось несколько осложнений (табл. 3).
При анализе структуры осложнений отмечено, что наиболее грозными осложнениями являлись недостаточность внутригрудного анастомоза или нарушения трофики интраторакальных трансплантатов с последующим частичным и/или тотальным некрозом, в 3 (7,9 %) случаях это привело к развитию эмпиемы плевры на стороне поражения (табл. 3). Эти неблагоприятные явления мы связываем, в первую очередь, с нарушением микроциркуляции в трансплантате, что служило причиной возникновения острых трофических эрозий и язв в трансплантате. Этим больным (п=5) потребовалось повторное оперативное вмешательство с целью санации плевральной полости и дополнительного дренирования, 3 случая были купированы, 2 больных (по одному в каждой группе) погибли от развившихся осложнений. В итоге послеоперационная летальность в основной группе составила 11,1 %, умерло 2 больных (второй пациент скончался от сердечно-сосудистой недостаточности, обусловленной сопутствующей кардиальной патологией), в контрольной - 5,0 % (умер 1 больной). Статистически значимых различий в сравниваемых группах не отмечено (р>0,05). При анализе особенностей
Таблица 3
Частота и характер послеоперационных осложнений
Послеоперационные осложнения НАХТ + операция (п=18) Операция (п=20)
Больных с осложнениями 4 (22,2 %) 5 (25,0 %)
Недостаточность внутригрудного анастомоза - 1 (5,0 %)
Апикальный некроз тонкокишечного трансплантата 1 (5,5 %) 1 (5,0 %)
Острая перфоративная язва гастротрансплантата - 1 (5,0 %)
Некроз гастротрансплантата 1 (5,5 %) -
Эмпиема плевры 1 (5,5 %) 2 (10,0 %)
Послеоперационная пневмония 2 (11,1 %) 2 (10,0 %)
Острая сердечно-сосудистая недостаточность 1 (5,5 %) -
Нагноение раны 1 (5,5 %) 1 (5,0 %)
Общая выживаемость (Kaplan-Meier) о Complete Censored
р=0.04107
1 ¿н-
1 87,5% -
і 9-! і
'4 \ hi----J- і і 1
і °-
S '
4- 63.2%
10 15
Время
---НАХТ и операция
3----Операция
Рис. 1. Показатели общей 2-летней выживаемости больных раком пищевода П-Ш стадии в зависимости от метода лечения
Рис. 2. Показатели безрецидивной 2-летней выживаемости больных раком пищевода П-Ш стадии в зависимости от метода лечения
послеоперационного периода в зависимости от способа эзофагопластики обращает на себя внимание высокий уровень апикальных некрозов тонкокишечного трансплантата, которые возникли в 2 из 3 выполненных операций. В дальнейшем мы отказались от подобных вмешательств в пользу гастро- или колоэзофагопластики, что позитивно сказалось на результатах оперативного этапа лечения. В целом полученные непосредственные результаты соответствуют литературным данным о частоте послеоперационных осложнений и летальности в России и за рубежом и находятся в рамках среднестатистического показателя [1, 6, 11].
Одним из важнейших критериев эффективности проводимого лечения больных раком пищевода являются частота и сроки появления рецидивов и метастазов. Прослежены двухлетние результаты у 35 из 38 больных, получивших лечение, в основной группе - у 16 из 18 больных, в контрольной - у 19 из 20. В основной группе прогрессирование заболевания выявлено в 2 (12,5 %) случаях, оно было обусловлено отдаленным метастазирова-нием в печень и легкие. Оба пациента умерли в течение первого года наблюдения. Длительность безрецидивного периода составила 21,9 мес. В контрольной группе прогрессирование опухолевого процесса выявлено у 10 (52,6 %) больных: в
3 случаях (15,8 %) за счет местных рецидивов, в 7 (36,8 %) - обнаружены отдаленные метастазы. Длительность безрецидивного периода - 18,7 мес. В результате прогрессирования в первый
год наблюдения умерло 4 больных, во 2-й год - 3 больных. В итоге, общая 2-летняя выживаемость больных раком пищевода П-Ш стадии в основной и контрольной группах составила 87,5 ± 8,2 % и 63,2 ± 11,1 % (рис. 1), безрецидивная выживаемость - 87,5 ± 8,2 % и 47,4 ± 11,4 % (рис. 2) соответственно. Различия статистически значимы (р<0,05).
Таким образом, накопленный опыт в НИИ онкологии СО РАМН показал, что комбинированное лечение больных раком пищевода П-Ш стадии с применением НАХТ по схеме гемцитабин/циспла-тин и радикальной операции при удовлетворительной переносимости обеспечивает надежный локорегионарный контроль и сводит к минимуму количество отдаленных метастазов. Результаты хирургического лечения, полученные в нашем исследовании и по данным разных авторов [2, 6, 9], свидетельствуют о том, что в настоящее время, несмотря на развитие хирургической техники и совершенствование анестезиологического обеспечения, выполнение только одной радикальной операции у больных раком пищевода является недостаточным. Применение НАХТ с использованием противоопухолевых препаратов (гемцитабин и цисплатин) позволило получить общую непосредственную эффективность в 38,9 %. При этом наблюдаются приемлемый профиль токсичности и удовлетворительная переносимость химиотерапии. После проведения НАХТ хирургический этап лечения был реализован у всех больных раком пи-
щевода в запланированном объеме, что обеспечило обнадеживающие результаты.
Заключение
При раке пищевода II-III стадии проведение комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией и радикальной операцией позволяет значимо увеличить двухлетнюю общую выживаемость (87,5 %) относительно только хирургического лечения (63,2 %) (р<0,05). Неоадъювантная химиотерапия по схеме гемцитабин/цисплатин показала высокую непосредственную эффективность (38,9 %) и в комбинации с хирургическим лечением повысила эффективность локорегионарного контроля и обеспечила профилактику отдаленного метастазирования, однако отдаленные результаты требуют дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Волкова Е.Э., Вашакмадзе Л.А., Хомяков ВМ., Мамонтов А.С. Ускоренная госпитальная реабилитация больных после расширеннокомбинированных операций по поводу рака грудного отдела пищевода и кардии // Сибирский онкологический журнал. 2013. № 1 (55). С. 52-58.
2. ДавыдовМ.И., СтилидиИ.С., БохянВ.Ю. и др. Промежуточные результаты применения предоперационной химиотерапии и расширенной субтотальной резекции пищевода при раке // Анналы хирургии. 2005. № 3. С. 27-32.
3. Деньгина Н.В. Современные терапевтические возможности при раке пищевода // Практическая онкология. 2012. Т. 13, № 4.
С. 276-288.
4. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.. 2013. 232 с.
5. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. / Под ред. М.И. Давыдова, Е.М.Аксель. М., 2012. 308 с.
6. Стилиди И.С., Бохян В.Ю., Тер-Ованесов М.Д. Результаты и перспективы хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода // Практическая онкология. 2003. Т. 4, № 2. С. 70-75.
7. Тюляндин С.А. Рациональная тактика лечения операбельного рака пищевода // Материалы Х Российской онкологической конференции. М., 2006. С. 85-87.
8. Scheer R.V., Fakiris A.J., Johnstone P.A. Quantifying the benefit of a pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapy in the treatment of esophageal cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. 2001. Vol. 80 (4). P. 996-1001.
9. Kelsen D.P., Ginsberg R., Pajak T.F et al. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P1979-1980.
10. Liu A.N., Huang J., Cai R.G. et al. Responses of advanced esophageal cancer to chemotherapy and prognostic factors: a report of 138 cases // Ai Zheng. 2008. Vol. 27 (4). P 400-406.
11. Malthaner R., Fenlon D. Preoperative chemotherapy for respectable thoracic esophageal cancer (Cochrane Review) // Cochrane Database Syst Rev. 2006. Vol. 3. CD. 001556.
12. Millar J., Scullin P., Morrison A. et al. Phase II study of gemcitabine and cisplatin in locally advanced/metastatic oesophageal cancer // Br. J. Cancer. 2005. Vol. 93 (10). P. 1112-1116.
13. Wang M., Gu J., Wang H.X. et al. Retrospective study of gemcitabine based chemotherapy for unresectable or recurrent esophagus squamous cell carcinoma refractory to first line chemotherapy // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2012. Vol. 13 (8). P. 4153-4156.
Поступила 10.01.13
