CC BY
345
химиотерапевтический оральный мукозит современное состояние проблемы
Попруженко Т.В., канд. мед. наук, доцент кафедры стоматологии детского возраста БГМУ
Углова Т.А., канд. мед. наук, зав. лабораторией клинических исследований научного отдела РНПЦ детской онкологии и гематологии МЗ РБ Борис С.П., врач-стоматолог Колодищанской амбулатории, Минская ЦРБ
Papruzhenka T.V., Uglova T.A., Boris S.P. Chemotherapy-induced oral mucositis: current state of the problem
Резюме. Лечение опухолей (в том числе пересадка костного мозга) может сопровождаться оральным мукозитом - тяжелым воспалением слизистой оболочки полости рта. Мукозит резко снижает качество жизни пациентов и требует значительных дополнительных расходов. В обзоре описаны достижения в понимании патобиологии мукозита, обсуждаются возможные факторы риска, а также современные методы лечения и профилактики патологии.
Ключевые слова: противоопухолевые средства, мукозит, слизистая оболочка полости рта.
Summary. Treatment for cancer (including bone marrow transplant) can cause oral mucositis (severe ulcers in the mouth). It is responsible for reducing patient quality of life and represents a significant economic burden in oncology. This review describes the latest advances in defining mechanisms of mucositis pathobiology, discusses the possible mucositis risk factors, currents methods to try and prevent this condition.
Keywords: antineoplastic agents, mucositis, oral mucosa.
В последнее десятилетие воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта -оральный и/или алиментарный мукозит (ОМ) - выдвинулось на первые позиции в существенно сократившемся списке неблагоприятных реакций при применении противоопухолевых средств [17]. Традиционные малоэффективные эмпирические схемы оказания помощи при химиотера-певтическом оральном мукозите (ХТ-ОМ) постепенно пересматриваются с учетом новой парадигмы биопатологии этого процесса и результатов клинических исследований десятков средств и методов, в том числе нацеленных на вновь выделенные мишени в патогенезе ОМ.
Клинические, морфологические и биохимические изменения слизистой оболочки полости рта при Хт-ОМ. На 5-10-й день от начала мукотоксичной химиотерапии (ХТ) слизистая оболочка полости рта (СОПР) становится ярко ги-перемированной и отечной. Вскоре на не-ороговевающей СОПР появляются участки с псевдомембранозным налетом; в тяжелых случаях под ним формируются зоны некроза (эрозии, язвы) площадью от 0,5 до 4 см2. При благоприятных условиях ХТ-ОМ разрешается самостоятельно (сокращаются гиперемия и отек, восстанавливается целостность эпителиального покрова, позже - рельеф зоны изъязвлений) в сроки от нескольких дней до месяца [3, 4, 27].
С морфологической позиции псевдо-мембранозный налет является фибринозной пленкой с относительно низким содержанием нейтрофилов. Изменения эпителия в тканях на пике тяжелого ХТ-
ОМ описывают как апоптоз, атрофию, дисплазию, паракератоз, гиперплазию; на уровне базальной мембраны обнаруживается массовая гибель стволовых клеток эпителия [17]. В подслизистом слое находят расслоение ткани, апоптоз клеток, дегенерацию коллагена и желез, существенные изменения сосудов (утолщение интимы, уменьшение просвета, деструкцию эластических и мышечных волокон сосудистой стенки, апоптоз эн-дотелиоцитов) и повреждение нервных окончаний [27]. Реже зоны ОМ описывают как язвы с грануляционными тканями и клетками хронического воспаления [3].
В зоне ОМ повышается активность медиаторов воспаления:транскрипционного фактора NFkB, фактора некроза опухоли TNFa, провоспалительных интерлейки-нов (11=1 р, 11-6, 11-8) [10], также повышается концентрация рибосомального протеина и iNOS-гомологов, участвующих в воспалительных реакциях, опосредованных окисью азота и р53, а также тромбоци-тарного ростового фактора 11-11 [24].
Клиническое значение Хт-ОМ. Ранние симптомы ОМ - изменения слюны, которые, судя по публикациям, могут иметь разнонаправленный характер. Так, сообщают о гиперпродукции вязкой слюны с неприятным вкусом; попытки проглотить такую слюну вызывают рвоту, что провоцирует сиалор-рею [39]. По данным других авторов, для ОМ характерна гипосаливация, сопровождающаяся ксеростомией, дисгевзией, снижением самоочищения полости рта, аутотрав-мированием СОПРсимптомами «волосатого языка», мукоцеле [31] и т.д.
Самый яркий симптом выраженного ОМ - боль в мягких тканях полости рта.
При легком ОМ пациенты отмечают повышенную чувствительность к температуре, вкусу, консистенции питья и пищи, жалуются на самопроизвольное жжение. Тяжелый ОМ сопровождается постоянной болью, усиливающейся при попытках приоткрыть рот, изменить положение языка, сделать глотательное движение [4, 18]. Боль, дисгевзия, дисфагия, гипосали-вация в сочетании с тошнотой - причины, по которым пациенты с ОМ отказываются от обычного приема пищи и питья. Отсутствие адекватной помощи (зондового или парентерального питания) приводит к обезвоживанию и значительной потере массы тела, резко ухудшается прогноз не только для восстановления СОПР но и для лечения основного заболевания [4, 11].
В литературе есть сведения о том, что повышенная выработка провоспали-тельных цитокинов при ОМ может быть причиной неинфекционной лихорадки, сопровождающей «фебрильные» муко-зиты, а также увеличения риска реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтической стволовой клетки (ТГСК) [8, 20].
В соответствии с традиционным тезисом «ОМ - входные ворота для инфекции» (в частности, для бактерий, герпе-свирусов, грибов [22]), ОМ рассматривают как главный фактор риска инфекционных осложнений и гибели пациентов в период иммуносупрессии [11]. Частота случаев лихорадки аспирационной пневмонии, системной инфекции и ассоциированных с ней смертей в онкологических клиниках коррелирует с частотой тяжелых ОМ [16]. Другие исследователи, однако, ставят под сомнение наличие статистической
связи между частотой тяжелых ОМ и продолжительностью инфекционной лихорадки у онкогематологических больных, и отрицают наличие причинно-следственных связей между ОМ и сепсисом (так, бактерии и грибы, выделенные из полости рта у пациентов с ОМ и сепсисом, отличались от гемокультур этих пациентов) [5].
В 25-30% случаев тяжелый ОМ вынуждает отсрочить следующий курс химиотерапии и/или снизить дозу цитостатиков, что существенно снижает шансы пациента на выживание [15].
Тяжесть состояния пациента с оральным мукозитом требует дополнительных расходов на продление госпитализации, парентеральное питание, анальгезию, противомикробную терапию и т.д. Тяжелый ОМ увеличивает стоимость одного курса ХТ в два-три раза [16].
Этиология и патогенез Хт-ОМ. Первая парадигма (1970-1990-е годы) рассматривала ХТ-ОМ как результат прямой и непрямой стоматотоксичности Хт предполагалось, что цитостатики, прямо вмешиваясь в митозы, прерывают короткий цикл обновления СОПр вследствие чего она истончается, легко травмируется и утрачивает целостность. Нейтропения, развивающаяся после ХТ, обеспечивает ее непрямые эффекты для СОПР - реактивацию вирусов, инвазию оральных бактерий и грибов, дефекты тканей и их изъязвление [21]. Однако многолетнее широкое назначение противоинфекцион-ных препаратов не изменило статистику ХТ-ОМ, и большинство исследователей постепенно согласились с тем, что инфекция не играет ни причинной, ни центральной роли в развитии ОМ [14, 23, 30, 39]. Исследования сосредоточились на прямых эффектах ХТ ОМ стали рассматривать как воспалительное осложнение ХТ-повреждения базального слоя эпителия, усугубляемое травмирующими факторами оральной среды.
В середине 1990-х гг. стало известно, что первые изменения при ХТ-ОМ происходят не в эпителии, а в подслизис-том слое СОПР: апоптоз фибробластов и эндотелия микрососудов отмечается за несколько дней до массовой гибели эпителиоциов и появления клинических признаков ОМ. В то же время в эксперименте установлено, что толщина эпителиального слоя определяется простой диффузией факторов роста из эндотелия сосудов подслизистого слоя к базальной мембране; гибель эндотелио-цитов пресекает этот путь регуляции [32]. Произошла смена парадигмы: повреждение эпителия при ОМ стали трактовать
как клиническое проявление воспаления всего комплекса тканей СОПР. В 1998 г. S. Sonis предложил четырехфазную схему патогенеза ОМ: 1) инициальная / триггерная / воспалительная / сосудистая фаза; 2) эпителиальная фаза; 3) псевдо-мембранозная / язвенная / бактериологическая фаза; 4) фаза заживления [34]. В 2004 г., когда стали доступными новые сведения о роли некоторых цитокинов в развитии воспаления, в частности муко-зита, он разделил первые две фазы на три - трансформировал схему патогенеза в пятифазную [35]. Именно она сегодня принимается за основу большинством исследователей проблемы.
1. Фаза инициации (1-2 дня). Цепь событий в СОПР включается при каждом введении мукотоксического препарата; зоной риска является весь объем СОПР. Противоопухолевые препараты, повреждая ДНК, вызывают немедленную смерть некоторой части клоногенных клеток в базальном слое эпителия и в подслизис-том слое, но только этого не достаточно для масштабных изменений, наблюдаемых при ОМ. Предполагают, что основным фактором, поражающим ДНК реплицирующихся клеток, мембраны клеток и соединительную ткань подслизистого слоя, являются свободные радикалы, образующиеся в тканях под действием цитостатической терапии. Клиническое состояние СОПР не изменяется.
2. Фаза генерации сигналов (2-3 дня). Свободные радикалы не только разрушают ДНК, но и служат триггерами каскадных биологических процессов -нормальных реакций на повреждение. В патогенезе ОМ главную роль отводят активации в эндотелиоцитах, эпителиоци-тах, фибробластах и макрофагах ядерного фактора транскрипции NFkB, который регулирует экспрессию генов семейства BCL2, имеющих отношение к апоптозу, а также генов, участвующих в продукции провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухолей (TNF), интерлейкинов IL-1ß и IL6, оказывающих прямое цито-токсическое действие и стимулирующих апоптоз. В этой фазе активируется синтез церамидов - сигнальных молекул апоптоза. Повреждение фибробластов стимулирует выработку матриксных ме-таллопротеиназ, участвующих в апопто-зе, а также разрушающих соединение эпителия и подслизистого слоя на уровне базальной мембраны. Клиническая картина остается спокойной.
3. Фаза передачи сигналов и амплификации. Процессы, запущенные во второй фазе, приводят к повреждению межкле-
точного матрикса и клеток, что запускает следующий круг активирования сигналов, синтеза провоспалительных цитокинов и ферментов - каскадное повреждение тканей, поддерживаемое принципом обратной связи, расширяется по спирали и поэтому не сразу останавливается после завершения действия цитостатиков. Фаза длится от 2 до 10 дней. Основные разрушительные события происходят в подсли-зистом слое и какое-то время остаются клинически неявными; к концу фазы они могут проявиться эритемой (вследствие атрофии и истончения эпителия, расширения сосудов под действием 1Нр) и чувством жжения.
4. Фаза изъязвления. Предыдущие события (гибель зрелых и стволовых клеток, дефицит факторов роста, деградация межклеточного матрикса) приводят к истончению СОПР и разрушению связей между эпителием и подслизистым слоем. Целостность эпителия легко нарушается механической микротравмой, обусловленной речью, глотанием, жеванием, давлением дистопированных зубов и т. д. Фрагменты стенок погибших бактерий, попадая в поврежденные ткани, провоцируют увеличение выработки провоспа-лительных цитокинов. Воспаление достигает пика, что совпадает с максимумом клинических проявлений ОМ. Фаза может продолжаться до 10-15 дней.
5. Фаза заживления. Эта стадия ОМ остается наименее изученной. Принято считать, что снижение интенсивности повреждающих реакций и восстановление ткани управляется регуляторны-ми белками (в том числе различными факторами роста), вырабатываемыми клетками, и внеклеточным матриксом. Сигналы поступают к стволовым эпителиальным клеткам, стимулируют их миграцию под псевдомембрану, пролиферацию и дифференциацию, что обеспечивает закрытие дефектов поверхности и восстановление толщины эпителия в течение 1-4 недель. Регенерация под-слизистого слоя идет медленнее, поэтому на полное восстановление архитектуры и функции СОПР после тяжелого ОМ уходят месяцы.
Описанная модель патогенеза успешно используется как основа для дальнейшей разработки проблемы ОМ, однако остается во многом гипотетической, все еще требующей экспериментальной и клинической проверки.
Факторы риска возникновения ОМ. Риск возникновения ОМ обусловлен двумя группами факторов: свойствами ХТ и характеристиками пациента.
К факторам ХТ относят мукотокси-ческие свойства отдельных препаратов, дозировку и режим введения, а также сочетание препаратов/методов противоопухолевого лечения. Чаще других среди мукотоксичных препаратов называют ме-тотрексат, 5-фторурацил, циклофосфа-мид, бусульфан, циторабин [11]. С факторами ХТ связывают разную частоту ОМ при лечении онкологических больных, которая варьирует от 1 до 40% при лечении солидных опухолей и лимфом, от 40 до 60% в протоколах редукции ремиссии острого лимфобластного лейкоза и от 45 до 100% в режимах миелоаблации и профилактики реакции «трансплантат против хозяина» при ТГК [33]. Эти данные свидетельствует и о большом значении факторов риска, ассоциированных с пациентом. Одним из таких факторов считают индивидуальное замедленное выведение препарата из организма, что может быть генетически обусловлено (снижением экспрессии генов, регулирующих выработку ферментов для метаболизма ци-тостатиков - гена С677Т для метотрекса-та, CYP2B - для 6-циклофосфамида [30]) или связано с сопутствующей соматической патологией (ОМ протекают более тяжело при нарушении функций печени и почек [13]). Высказываются предположения о генетической детерминированности активности процессов апоптоза: установлено, что у онкологических пациентов с болезнью Аддисона, характеризующейся избыточным апоптозом, ХТ-ОМ развивается чаще, а у пациентов с псориазом, при котором апоптоз снижен, реже, чем в отсутствие фоновой патологии [34]. К потенциальным предикторам ОМ относят и генетически обусловленную активность воспалительной реакции - в частности, базовый уровень про- и противовоспалительных цитокинов в СОПР [10].
Значительную группу потенциальных предикторов ОМ составляют факторы, связанные с инфекцией и травмой СОПР. Суждения о существовании связи между лейкопенией и ОМ разноречивы: некоторые авторы ее находят [1-3, 15] и даже видят в нейтропении единственную причину для ОМ на фоне противоопухолевой терапии немукотоксичными антителами [24]. Есть сведения и об отсутствии корреляции между динамикой снижения численности нейтрофилов, уровнем надира и развитием ОМ [17]. Онкологи, описывая ОМ, указывают на риск, связанный с зубными отложениями, кариесом зубов и гингивитом [12]. Однако исследования, проведенные дантистами в онкологических клиниках, не обнару-
жили статистически значимых различий в частоте и тяжести ОМ у лиц с разными уровнями стоматологического здоровья [41]. Существенную опасность для СОПР при ХТ связывают с травмирующими факторами полости рта - разрушенными и дистопированными зубами, ортодон-тическими аппаратами и зубными протезами [7]. К потенциальным факторам, модифицирующим течение ОМ, относят гипосаливацию, при которой изменяется оральный биоценоз и растет риск травы СОПР [15]. С дегидратацией СОПР ассоциируют потребление алкоголя и табака, поэтому эти поведенческие привычки также вносят в список потенциальных факторов риска развития ОМ [6].
В качестве потенциальных факторов риска ОМ рассматривают такие интегральные характеристики пациента, как раса, возраст, пол, пищевой статус, уровень тревожности. Есть указания на то, что пациенты негроидной расы страдают от ОМ реже, чем европеоиды [33]. В целом можно сделать вывод о том, что наибольший риск ОМ имеют дети и старики: дети - в связи с высокой скоростью митозов, особенностями онкологической патологии и ее ХТ [33], пожилые пациенты - из-за снижения темпов выведения ХТ-препаратов и регенерации тканей [6]. Однако в других исследованиях возрастных различий в статистике ОМ не прослеживается [4, 18], поэтому вопрос остается открытым. Во взрослой практике часто отмечают более высокий риск ОМ у женщин [6], но при более тщательном учете прочих факторов риска эта позиция теряет убедительность [7]; в детской практике половых различий среди пациентов с ОМ, как правило, не находят [18]. В работе [11] повышенный риск ОМ был определен для тучных пациентов, его объяснили большими дозами ХТ-препаратов и их ретенцией в жировой ткани. В других наблюдениях от ОМ больше страдали пациенты с относительно низкой массой тела, что объяснялось дефицитом белков, атрофией тканей, низкими темпами регенерации [16]. Barasch A., Peterson D.E. не нашли связи между массой тела и статистикой ОМ [6]. Есть сообщение о позитивной корреляции между частотой OM и уровнем тревожности [12].
Интегральный уровень индивидуального риска ОМ может быть верифицирован сведениями из анамнеза: у пациентов, имевших ОМ во время предыдущих циклов ХТ, высока вероятность ОМ при их повторении [12]. Прогноз степени тяжести будущего ОМ менее надежен: говорят как о росте тяжести повторных
эпизодов ОМ, что объясняют эффектом кумуляции препаратов [33], так и о снижении [4].
диагностика Хт-ОМ основывается на данных истории заболевания и его лечения, жалобах пациента и клинических признаках, описанных выше. Важно отличать изменения СОПР при ОМ от таковых при инфекционном стоматите (кандидозном, герпетическом, цитомегаловирусном) и реакции «трансплантат против хозяина».
Оценка и регистрация степени тяжести Хт-ОМ. В отсутствие объективных критериев оценки тяжести ХТ-ОМ для изучения патогенеза и оценки эффективности методов менеджмента ОМ используют системы (индексы, шкалы) полуколичественной оценки его клинических признаков и симптомов. К 2010 г. описаны 54 индекса ОМ, включающие 23 критерия, - симптомы (жжение, дисгевзия, боль), функции (способность принимать ту или иную пищу и питье) и/или клинические признаки (отек, гиперемия, налет, язвы) в различных наборах и комбинациях. «Золотой стандарт» для клинической и исследовательской работы все еще не определен [29]. Чаще других во взрослой практике используют три системы: индекс оральной токсичности ВОЗ (Oral Toxicity score WHO, OT WHO) [27], шкалу общих критериев токсичности Национального института рака для ХТ-ОМ (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI CTC) [11] и шкалу оценки ОМ (Oral Mucositis Assessment Scales, OMAS) [36].
Индекс OT WHO сочетает в одной шкале анатомические, симптоматические и функциональные критерии: 0 - состояние нормальное; 1 - болезненность, эритема; 2 - есть язвы, пациент принимает твердую пищу; 3 - есть язвы, пациент принимает только жидкую пищу; 4 - прием пищи через рот невозможен.
Индекс NCI CTC состоит из двух оценок: клинической и функциональной. По клинической шкале эритема оценивается в 1 балл; отдельные очаги изъязвления и/или псевдомембраны - 2 балла; слившиеся очаги и кровоточивость при минимальной травме - 3 балла; некроз тканей, спонтанное кровотечение, состояние, опасное для жизни, - 4 балла; смерть - 5 баллов. По функциональной шкале минимальные симптомы, не изменяющие дыхание и питание, оцениваются в 1 балл; наличие жалоб, изменение характера пищи при способности есть и глотать, с измененным, но самостоятельным дыханием - 2 балла; боль, неспособность к адекватному оральному приему пищи и жидкостей, значительные респираторные трудности - 3 балла; сим-
птомы, угрожающие жизни, - 4 балла, смерть - 5 баллов.
Шкала OMAS предполагает оценку клинического состояния каждого из 8 участков СОПР (верхней и нижней губ, левой и правой щек, вентральной поверхности языка справа и слева, дна полости рта вместе с уздечкой языка, мягкого неба и зева) по выраженности эритемы (0 - норма, 1 - легкая/умеренная эритема, 2 - тяжелая эритема) и изъязвлений / псевдомембранозного налета (0 - признаков нет; 1 - совокупная площадь зоны поражения S<1 см2; 2 - 1 см2^<3 см2; 3 - S>3 см2). Каждая зона может получить суммарную оценку от 0 до 5 баллов; итоговое значение OMAS рассчитывают как среднее для всех восьми зон.
Для детей младшего возраста требуются индексы, адаптированные к их низкому уровню сотрудничества с врачом при расспросе и осмотре. Ведется работа над созданием индексов ОМ, рассчитанных на таких пациентов и их родителей [38].
Менеджмент ХТ-ОМ. Действующие протоколы помощи при ХТ-ОМ имеют преимущественно эмпирический симптоматический характер: их традиционной основой являются «волшебные болтушки» на основе антисептиков и местных анестетиков при легких ОМ (1-2 балла по OT WHO) и опиоидная анальгезия с парентеральным питанием в тяжелых случаях [22]. За
последние десятилетия выполнено около трехсот исследований более чем трех десятков средств/методов профилактики и лечения ОМ (рисунок), из которых единицы оцениваются экспертами как доказан-но эффективные, десятки - как перспективные, соответствующие современной парадигме патогенеза ОМ, но требующие проведения более тщательных и широких клинических испытаний [14, 40].
Контроль над оральной микрофлорой. Санация и гигиена полости рта стали элементами обязательной клинической онкологической практики [25], однако их профилактическое значение для СОПР при ХТ остается неясным. Одни исследователи считают верным предположение о том, что предварительное лечение кариозных зубов, регулярные чистка зубов и флоссинг снизят риск вторичного инфицирования СОПР и, соответственно, тяжесть ОМ [2]. Другие не находят статистической связи между количеством зубного налета, числом разрушенных зубов и частотой / тяжестью ОМ, а также между чисткой зубов и частотой сепсиса оральными бактериями [9].
Данные о пользе деконтаминации полости рта при помощи антисептиков, антибиотиков и противогрибковых средств противоречивы: в ряде исследований есть указания на сокращение численности микрофлоры полости рта и (в меньшей части работ) редукцию тяжести ОМ после
применения растворов хлоргексидина 0,12%, повидона йодида 10%, раствора ляписа 0,25-2%, пастилок с антибактериальными и противогрибковыми антибиотиками, противовирусных мазей [2]. Однако есть публикации, где назначение противомикробных средств объявлено бесполезным, а некоторых препаратов (раздражающих спиртовых растворов, перекиси водорода с ее антифиброблас-тным эффектом) - вредным для менеджмента Ом [цит. по 6].
Снижение мукотоксичности ХТ без снижения ее эффективности - основное направление этиотропной профилактики ХТ-ОМ. Вынужденное снижение дозы цитостатика противоречит основным задачам лечения, тогда как назначение антидотов (лейковарина для метотрек-сата, аллопуринола для 5-фторурацила) при замедленном выведении препаратов рассматривают как один из вариантов индивидуального менеджмента Ом [37]. Изучают возможности выбора между ХТ-препаратами в пользу менее мукотоксич-ных. Так, замена доксорубицина на эпи-рубицин или митоксантрон для лечения неходжскинской лимфомы снизила частоту ОМ с 15 до 3%, замена метотрексата на сиролимус в режиме кондиционирования перед ТГСК - с 50 до 7% [26]. Большие ожидания связаны с внедрением в онкологическую практику моноклональ-ных антител к злокачественным клеткам, безопасных для здоровых тканей [40].
Криопрофилактика ОМ основана на локальной вазоконстрикции, сокращающей поступление ХТ-препаратов в ткани полости рта. Метод работает при болюс-ном введении цитостатиков с коротким (5-20 мин) периодом полувыведения, сокращает частоту тяжелых ОМ на 50-60% [17]. Кусочки льда держат во рту в течение 5-30 минут до введения препарата и 25 минут или нескольких часов после ин-фузии. Метод дешев, доступен, не имеет побочных эффектов и поэтому хорошо принимается большинством пациентов и клиник.
Амифостин - цитопротектор, органический тиофосфат, который после де-фосфорилирования в эндотелиоцитах превращается в тиол, отдающий ионы водорода для связывания некоторых цитостатиков и свободных радикалов. Амифостин позиционируется как селективный препарат, активируемый преимущественно в здоровых тканях, - лучше, чем опухолевых, васкуляризированных, с большим содержанием щелочной фос-фатазы. Системное введение аминофос-тина до инфузии таких цитостатиков, как
Патогенез химиотерапевтического орального мукозита и предложения для его профилактики и лечения
мелфалан, 5-фторурацил и циклофосфа-мид, вдвое снижает частоту тяжелых ОМ, однако при применении других цитоста-тиков полезный эффект аминофостина выражен меньше и даже ставится под сомнение. Толерантность к препарату низкая: с ним связывают тяжелую гипо-тензию, рвоту, дисгевзию. Тем не менее аминофостин включен в ряд руководств по менеджменту ОМ при ТГСК у взрослых [6, 10, 14]. Перспективы применения препарата связывают с клиническими доказательствами его селективности и определением минимальной действующей дозы [40].
№ацетилцистеин - антиоксидант, ингибитор провоспалительных цитокинов и сфингомиелиназы. В оральных полосканиях 10% раствор ацетилцистеина снизил на треть частоту тяжелых ОМ при лучевой терапии рака головы и шеи (не вызвав осложнений), что дает основание рассматривать его как возможное средство профилактики ХТ-ОМ [9].
Витамин Е в аппликациях уменьшает выраженность проявлений ХТ-ОМ у детей, но не приносит облегчения при системном назначении [7].
Витамин А - антиоксидант и агент, способный приостанавливать митозы, что может снизить чувствительность эпите-лиоцитов к ХТ. Лишь один литературный источник свидетельствует о снижении частоты тяжелых ОМ при одновременном назначении каротина, облучения и химиотерапии [24].
Простагландины Е1 и Е2, известные как цитопротекторы и агенты, стимулирующие капиллярный кровоток, продукцию муцина, пролиферацию и миграцию эпителия, применялись для менеджмента ХТ-ОМ в небольших группах пациентов с разноречивыми результатами [цит. по 15].
Фототерапия с применением низкоинтенсивных лазеров с мощностью в диапазоне от 5 до 200 мВ основывается на противовоспалительном (редуцирующем уровень свободных радикалов и цитоки-нов), анальгетическом и заживляющем эффектах света. Для профилактики и лечения ХТ-ОМ апробированы разные типы лазеров, работающих в красном (гелий-неоновый с длиной волны 632 нм, диодный индий-галлиевый с 660 нм) и инфракрасном (арсенид-галлиевый, 890нм) диапазонах при разных параметрах облучения (мощность от 15 до 100 мВ, плотность мощности - от 2 до 12 Дж/см2) [7]. Лечение проводили в ежедневном режиме с первого дня до полного восстановления СОПР раз в день, точечным контактным методом, последовательно
тушируя фиброоптическим наконечником отдельные участки СОПР. Исследования, проведенные в группах взрослых с ТГК, показали снижение тяжести ОМ и продолжительности эпизодов, требующих парентерального питания и опиатов. Сведения об эффективности лазеротерапии ОМ у детей немногочисленны и разноречивы: в одном исследовании применение инфракрасного лазера у детей с онкоге-матологическими заболеваниями принесло значительное облегчение, тогда как в другом никак не повлияло на ситуацию. Современные руководства, указывая на необходимость определения оптимального режима фототерапии, рекомендуют применять лазеры для менеджмента ОМ при ТКГ [24].
Факторы роста и их аналоги рассматриваются как потенциальные средства целевой терапии ОМ. В центре внимания находятся три члена семейства факторов роста фибробластов (FGF) - факторы роста кератиноцитов (FGF7), ^2 (FGF10) и фактор FGF20, трансформирующие факторы роста TGFp2, TGF р3 и гемопоэтиеские факторы роста CSF
Факторы роста кератиноцитов - сигнальные полипептиды, которые продуцируются эндотелиоцитами подслизистого слоя в ответ на повреждение ткани, селективно связываются с KGFрецепторами эпителиальных клеток, понуждая базаль-ные клетки к пролиферации, кератино-циты - к миграции и дифференциации. В экспериментальной модели ОМ KGF обеспечивает увеличение толщины слоя эпителия до начала ХТ (что позже позволяет СОПР выдержать большее количество клеточных смертей без образования язв), редуцирует количество свободных радикалов, снижает интенсивность повреждения ДНК и апоптоза эпителиоци-тов, контролирует баланс между про- и противовоспалительными цитокинами (снижает выработку фактора некроза опухоли TNFa , стимулирует выработку И- 4 и 11=13), ускоряет заживление.
Препарат палифермин (рекомбинан-тный человеческий фактор роста кера-тиноцитов KGF1) впервые был применен для профилактики и лечения ОМ в условиях ХТ онкогематологических заболеваний на том основании, что клетки гемато-поэтического ряда не имеют рецепторов к KGF При ТГСК палифермин вводят внутривенно один раз в сутки в течение трех дней до начала ХТ-кондиционирования и повторяют курс после трансплантации. Это позволяет снизить частоту тяжелых ОМ с 98 до 63%, длительность - с 9 до 3 дней, что может быть экономически вы-
годным даже при высокой стоимости курса палифермина [15]. Побочные эффекты оцениваются как легкие и транзиторные (кожная сыпь, дисгевзия, утолщение языка). Палифермин официально рекомендован для профилактики и лечения ОМ в онкогематологии у взрослых при аутологичной ТГСК, начато внедрение препарата при аллогенной ТГСК [24]. Так как KGF улучшает рост клеточных линий эпителиальных опухолей человека in vitro, сферу его применения расширяют крайне осторожно; проведены исследования в группах пациентов с ХТ и лучевой терапией по поводу рака головы и шеи, а также у лиц с колоноректальным раком при лечении 5-фторурацилом (в исследовании 2010 г. частота тяжелых ОМ снизилась на 60%, дозу ХТ сокращали вдвое реже; годичная выживаемость пациентов не снизилась [26]). Для педиатрической практики дозировка палифермина не разработана, безопасность и эффективность не изучена [7].
Препарат репифермин (рекомбинан-тный человеческий фактор роста кера-тиноцитов KGF2) проявил себя как безопасный и полезный для лечения ОМ при ТГСК в первой фазе клинических испытаний, однако во второй фазе был признан неэффективным, и его разработку прекратили [15].
В третьей фазе клинических испытаний находится препарат велафермин (реком-бинантный человеческий фактор роста кератиноцитов FGF20) - митоген для эпителиальных и мезенхимальных клеток; предварительно стало известно, что введение валифермина через сутки после аутологичной ТГСК сокращает частоту тяжелого ОМ вдвое [40].
Трансформирующие факторы роста вызывают обратимую остановку митоза эпителиоцитов, подавляют синтез про-воспалительных интерлейкинов, оказывают анаболическое действие и усиливают синтез белков межклеточного матрикса, способствуя заживлению ран. Профилактический эффект TGF р3 подтвержден в эксперименте на животных и в первой фазе клинических испытаний в небольшой группе пациентов с раком молочной железы [27], однако в других работах успех достигнут не был. Назначение TGFp2 в качестве добавки к пище детям, получавшим ХТ лейкоза, не защитило их от алиментарного (в том числе орального) мукозита [33].
Из гемопоэтических факторов роста в менеджменте ОМ испытаны два: гра-нулоцитарный колониестимулирующий фактор G-CSF (стимулирует деление и
дифференцировку стволовых клеток, усиливает активность нейтрофилов и эо-зинофилов) и гранулоцитарно-макрофа-гальный колониестимулирующий фактор GM-CSF (стимулирует деление и дифференцировку предшественников грануло-цитов и моноцитов, которые в тканях дозревают и превращаются в макрофаги); в контексте ОМ предполагается, что G-CSF и GM-CSF могут замедлить процесс нарушения целостности нормального эпителия СОПР улучшить иммунную защиту тканей и стимулировать их заживление. При системном (подкожном) профилактическом назначении GM-CSF больным с солидными опухолями получено достоверное, но небольшое снижение частоты ОМ при лучевой терапии и снижение длительности ОМ при ХТ (небольшую выраженность эффекта объясняют недостаточной аккумуляцией препарата в СОПР при подкожном введении) с выраженными побочными эффектами - лихорадкой, болью в костях, рвотой [33]. Применение препаратов GM-CSF в виде полосканий рядом исследователей признано практически неэффективным, тем не менее авторы недавнего полного обзора, доступного в аналитической базе Cochrane [40], поддерживают профилактическое назначение этой процедуры.
Интерлейкин-11 (11-11) - противовоспалительный цитокин, ингибирующий продукцию TNFa и стимулирующий пролиферацию эпителиальных клеток. Назначение 11=11 животным на фоне ХТ сократило апоптоз и стимулировало рост эпителия ЖКТ однако вопрос о взаимодействии IL11 с ростом опухоли остался открытым [11].
Трефойл-факторы (TF) - группа пептидов, продуцируемых муцин-секретирую-щими железами (в т.ч. в полости рта) для защиты, реституции и восстановления эпителия в местах поврежедений; отмечен синергизм TF с эктодермальным фактором роста. К потенциальным механизмам действия TF относится образование стабильного гелеобразного комплекса с муцином, устойчивого к протеазам и механическому стрессу. Завершена вторая фаза клинических испытаний препарата кишечного TF в форме спрея. Результаты (частота ХТ-ОМ при терапии колонорек-тального рака сократилась на 80%, препарат хорошо принимается пациентами) дают основание продолжить испытания спрея при лечении других онкологических заболеваний [29].
Противовоспалительные нестероидные средства редко предлагаются внутрь для контроля ХТ-ОМ из-за риска
кровотечения и маскировки температурной реакции при инфекции. Рассматривается целесообразность местного применения бензидамина - препарата на основе индазола, ингибитора активности циклооксигеназы, синтеза TNFa и простагландинов, который легко проходит через слизистые оболочки и депонируется в тканях. Среди потенциальных эффектов для СОПР при ХТ называют профилактический, анальгетический, противоотечный, антисептический. Клинические результаты неоднозначны. Бензидамин официально рекомендован для профилактики лучевого ОМ [39]. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях отмечено, что препарат снимает боль, редуцирует частоту, основные симптомы и инфекционные осложнения ХТ-ОМ, однако при применении у детей при онкогематологичес-ких заболеваниях бензидамин уступал в эффективности хлоргексидину [40].
Глютамин - неэссенциальная аминокислота, необходимая для защиты и восполнения эпителия ЖКТ в том числе кератиноцитов. При катаболическом стрессе (в том числе при онкопатологии и ее ХТ) возникает внутриклеточный дефицит глютамина. В ряде небольших рандомизированных исследований показано, что местное назначение суспензии глютамина при ХТ солидных опухолей значительно поднимает его локальный и общий уровень, сокращает частоту, тяжесть и длительность ОМ. Относительно пользы системного назначения глютами-на единого мнения нет [28].
Препараты из цветков аптечной ромашки (^атотИе), известные своими противовоспалительными (благодаря ха-мазулену и левоменолу) и антисептическими свойствами, а также минимальными побочными эффектами и дешевизной, часто эмпирически применяют для менеджмента ОМ. В одном неконтролируемом наблюдении отмечена польза от полосканий настоем ромашки, а в двойном слепом исследовании отличий между эффектами этой процедуры и плацебо не обнаружили [40].
Сукральфат - алюминиевая соль ок-тасульфата сахарозы - стимулирует локальную продукцию простагландина Е2 и формирует ионные связи с белками экссудата на поврежденной поверхности СО, образуя вязкую защитную пасту. Сукральфат включен как потенциальное мукопротективное средство в ряд эмпирических протоколов симптоматической помощи в онкологии, однако полагают, что строгих доказательств пользы от сук-
ральфата для менеджмента ОМ в настоящее время недостаточно [цит. по 7].
Из средств альтернативной медицины для защиты СОПР от цитостатической терапии тестированы препараты Aloe vera, позиционируемые как противовоспалительные, мед и траумель (гомеопатический препарат из 12 растительных субстанций и 2 минералов с заявленными противовоспалительными свойствами). В двойном слепом исследовании применение алоэ не изменило статистику ХТ-ОМ, аппликации меда и траумеля оказались полезными [14].
Анальгезия. Ощущения при ОМ варьируют от легкого жжения до невыносимой многокомпонентной боли в полости рта. Боль при движении воспаленных тканей, а также при механических и химических контактах с ними опосредуется быстро-проводящими A-5-волокнами и не блокируется анальгетиками. Эмпирическая помощь при такой боли заключается в модификации диеты и полосканиях полости рта «болтушками» с местными анестетиками (лидокаин, ксилокаин, бензокаин, диклонин, димедрол) [2]. Однако, по данным слепых исследований, такие препараты приносят облегчения не больше, чем физиологический раствор, но повышают риск аутотравмы СОПР ас-пирационной пневмонии (т.к. блокируют рвотный рефлекс) и при нечаянном проглатывании чреваты интоксикацией. Эксперты рекомендуют или вовсе отказаться от местных анестетиков, или ограничить применение локальными аппликациями анестетиков в форме гелей вне времени приема пищи и чистки зубов [23]. Тяжелая постоянная неспецифическая ноцицеп-тивная боль при ОМ, опосредуемая неми-елинизированными С-волокнами, может быть утолена наркотическими анальгетиками. Лучшие результаты получены при использовании систем инфузии, контролируемых пациентом [17].
Менеджмент гипосаливации и ксе-ростомии сводится к возможной минимизации назначений ксерогенных средств сопроводительной терапии, увеличению объема потребляемой жидкости, эмпирическому применению сиалогогов (пилокарпина, бромгексина или бетанехола [29]), вкусовых стимуляторов саливации и жевательных резинок, полосканиям полости рта стерильной водой, растворами соли и/или соды [19], размещению увлажнителей воздуха возле кровати на ночь. Для предупреждения позывов на рвоту при попытках проглатывания вязкой слюны предлагают назначать лоразепам [7]. При избыточной саливации, сопро-
вождающей ОМ при терапии рака головы и шеи, предлагается назначать антигис-таминные или антихолинергические препараты, подавляющие секрецию слюны, оговаривая, что результат терапии может оказаться более тяжелым, чем исходный дискомфорт [40].
Проблема ХТ-ОМ разрабатывается недавно, что объясняет относительно небольшой объем доказательной базы: для менеджмента ОМ при отдельных протоколах ХТ у взрослых официально рекомендованы криотерапия, палифермин и лазерное облучение, по итогам системных обзоров признана обоснованность применения этих мер, а также амино-фостина, ацетилцистеина, бензидамина и трефойл-фактора. Клиническое и экономическое значение ОМ-ХТ определяет необходимость дальнейших испытаний уже предложенных средств и методов в иных, чем оговоренные, условиях онкотерапии (в том числе в детской практике) и разработку новых подходов к профилактике и лечению этой ятрогенной патологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Андреева В.А. // Клин. имплантология и стоматология. - 2001. - №3-4. - С. 69-72.
2. Бугаева А. // Здоровье Украины. -2009. - №2. -C. 35-43.
3. Канаев С.В., Гершанович МЛ. // Вопр. онкологии. - 2004. - N 5. - C. 618-622.
4. Попруженко Т.В., Алейникова О.В., Мельниченко Э.М. // Новое в стоматологии. - 1994. - №2. -С. 34-36.
5. Anirudhan D. et al. // Indian Pediatr. - 2008. -Vol.45. - N1. - P. 47-51.
6. Barasch A., Peterson D.E. // Oral Oncology. - 2003. -Vol.39. - N 2. - P. 91-100.
7. Bensinger W, et al. // JNCCN. - 2008. - Vol.6, suppl. 1. - P.1-21.
8. Blijleven N.M. et al. // Antimicrob. Chemother. -2009. - Vol.63, suppl. 1. - P. 36-40.
9. Boushey R.P., Yusa B., Drucker D.J. // Cancer Res. - 2001. - Vol.61, N 34. - P. 687-693.
10. Bowen J.M., Keefe D.M. // J. Oncol. - 2008. - Art. ID 907892.
11. Cancer related mucositis management. - Gippsland Oncology Nurses Group, 2007. - 40 p.
12. Cheng K.K. et al. // Oral Oncol. - 2011. - Jan., 8.
13. Cheng K.K. // Eur. J. Cancer Care. - 2008. - Vol.17, N 3. - P. 306-11.
14. Clarkson J.E. et al. Interventions for treating oral mucositis for patients with cancer receiving treatment // The Cochrane Collaboration, 2010. - 78 р.
15. Eilers J. // Oncology Nursing Forum. - 2004. - Vol.31, N 4. - P. 13-23.
16. Elting L.S. et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. -2007. -Vol.13. - P. 806-813.
17. Erowele U.A. // Ndefo, US Pharm. - 2009. - Vol.34, N 1 (Oncol. suppl). - P. 10-14.
18. Figliolia S.L. et al. // Oral Dis. - 2008. - Vol.14, N 8. - P.761-6.
19. Gandemer V. et al. // J. Pediatr Hematol Oncol. -2007. - Vol. 29, N 2. - P. 86-94.
20. Goldberg J. et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. -2005. - Vol.11. - P. 101-107.
21. Greenspan D. // NCI Monogr. - 1990. - Vol. 9. -P. 159-161.
22. Hensley M.L. et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol.1, N 27. - P. 127-135.
23. Keefe D.M. et al. // Cancer. - 2007. - Vol.109, N 5. - P. 820-831.
24. Lambros M.P. et al. // Biochem Biophys. Res. Commun. - 2011. - Jan., 6.
25. Larson R.A. et al. // Leukemia. - 2002. - Vol.16, N 23. - P. 1627-1636.
26. Peterson D.E. et al. // Ann. Oncol. - 2010. -Vol.21, suppl. 5. - P. 261-5.
27. Peterson D.E. // Advanced Studies in Medicine. -2005. - Vol. 5, N 4В. - P. 299-310.
28. Posner M.R., Haddad R.I. // Onc. Nurs. - 2007. -Vol.5, N 9. - P. 33-39.
29. Quinn B.G. et al. // Eur. J. Cancer. - 2008. - Vol.44, N 1. - P. 61-72.
30. Rocha V. et al. // Leukemia. - 2009. - Vol.23, N 3. - P. 545-56.
31. Sonis ST// Oral Dis. - 2010. Vol.16. - P. 597-600.
32. Sonis SI, Clark J. // Oncology (Huntingt) - 1991. -Vol.5. - P. 11-18.
33. Sonis ST. et al. //Cancer. - 2004. - Vol.100, suppl. 9. - P. 1995-2025.
34. Sonis ST // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol.4. -P. 277-284.
35. Sonis S.T. //Oral Oncol. - 1998. - Vol.34. -P. 39-43.
36. Sonis ST et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol.19. - N 8. - P. 2201-2205.
37. Thornley I. et al. // Biol. Blood Marrow Transplan. -2004. - Vol.10, N 9. - P.635-644.
38. Tomlinson D. et al. //Eur. J. Oncol. Nurs. - 2010. -Vol.14, N 1. - P. 29-41.
39. Tomlinson D. et al. // Eur. J. Oncol. Nurs. - 2008. -Vol. 12, N 5. - P. 469-475.
40. Worthington H.V. et al. // The Cochrane Library, 2010. - 265 р.
Поступила 28.06.2011
- urn полезно шж
О пользе и вреде яблок
Сладкие газированные напитки считаются исключительно вредными для зубов, так как способствуют размножению бактерий, вызывающих кариес. Однако, как утверждают британские ученые, столь полезные яблоки представляют еще большую опасность для зубной эмали.
В большинстве европейских языков издавна существуют пословицы, утверждающие, что-де «кто яблоко в день съедает, у того доктор не бывает». Эти плоды действительно являются кладезем витаминов, микроэлементов и антиоксидантов, но исследователи из института стоматологии при Королевском колледже в Лондоне (King's College London Dental Institute) обнаружили, что для зубной эмали сок яблок очень вреден.
Авторы изучали состояние зубов и десен у более чем 1 000 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 30 лет. Ученых интересовало в первую очередь состояние эмали зубов и дентина участников исследования, их рацион питания.
Полученные результаты заметно отличаются от существующих на протяжении многих лет представлений о том, что вредно, а что полезно для зубов. У любителей яблок риск повреждения дентина возрастал в 3,7 раза по сравнению с теми, кто сочных плодов не ел или ел от случая к случаю.
Сок, содержащийся в яблоках, обладает высокой кислотностью, в сладких сортах яблок имеется немало сахара, который также повышает кислотность среды, а это пагубно сказывается на здоровье зубов.
Также вредное воздействие на состояние зубов оказывали фруктовые соки и светлое пиво при их регулярном употреблении.
Британские ученые рекомендуют сразу после яблока съесть кусочек сыра или запить его молоком - кальций, содержащийся в сыре и молоке, нейтрализует кислоту. В крайнем случае, можно запить яблоко водой.
А фруктовые соки лучше всего пить через соломинку: это снизит их контакт с поверхностью зубов.
Наименее вредным из соков оказался сок грейпфрутов, а полезнее всего для зубов обычный сырой лук.
www.health-ua.org/news
