CC BY
50
Раздел - лучевая терапия
Гемомикроциркуляция тканей слизистой оболочки рта как фактор прогноза
развития оральных мукозитов и показатель эффективности их лечения
12 12 ' Гвоздикова Е.Н., ' Аванесов А.М.
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России,117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Российский университет дружбы народов, 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6
Информация об авторах Гвоздикова Евгения Николаевна
Аванесов Анатолий Михайлович, доктор медицинских наук
Контактное лицо: Гвоздикова Евгения Николаевна, кепа-гау$кауа200786@уапёех.ги, 8-964-647-93-69
Резюме
Мукозиты являются распространенными и тяжелыми осложнениями противоопухолевого лечения. Применение препаратов на растительной основе у больных со злокачественными новообразованиями слизистой оболочки рта и челюстно-лицевой области, в соответствии с определенной группой стоматологического риска, показывает хорошие результаты и может рассматриваться как один из перспективных методов профилактики и лечения мукозитов. Одним из методов, подтверждающих эффективность проводимого местного лечения, является определение гемомикроциркуляции тканей слизистой оболочки ротовой полости рта.
С 2016 г. по 2017 г. на базе Российского научного центра рентгенорадиологии (ФГБУ "РНЦРР" Минздрава России) нами проведено определение параметра ПМ (параметра микроциркуляции) слизистой оболочки рта в четырех произвольно выбранных точках у 23 пациентов с плоскоклеточным раком орофарингеальной области до лучевой терапии, на различных ее этапах и после лучевой терапии на фоне местного лечения мукозитов с применением препаратов пролонгированного действия на растительной основе. Получены результаты, подтверждающие эффективность использования данных препаратов для профилактики и лечения оральных мукозитов, по сравнению с распространенными методами орошения ротовой полости отваром ромашки и олеотерапией. Выявлена зависимость показателей гемомикроциркуляции тканей
слизистой оболочки рта у пациентов с плоскоклеточным раком орофарингеальной области от выраженности клинических проявлений мукозита.
Ключевые слова: мукозит, гемомикроциркуляция, растительные препараты пролонгированного действия
Hemocirculation in the tissues of the oral mucosa as a prognostic factor in the development of oral mucosities and an indicator of the effectiveness of their treatment
19 19
Gvozdikova E.N., 1,2Avanesov A.M. Federal State Budgetary Institution Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Address: 117997 Moscow, Profsoyuznaya str., 86, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Professional Education Peoples' Friendship University of Russia Address: 117198, Miklukho-Maklay str., 6 Summary
Mucositis is a common and severe complication of cancer treatment. The use of herbal medicinal products in patients with malignant tumors of the oral mucosa and maxillofacial region can be considered as one of the promising methods for the prevention and treatment of mucositis. The effectiveness of local treatment of mucositis may be identified through evaluation of hemomicrocirculation in the mucous membrane of the oral cavity.
In 2016 - 2017 years, we evaluated microcirculation parameter (MP) of the oral mucosa in four randomly selected points from 23 patients with squamous cell carcinoma of the oropharyngeal region subjected to radiation therapy in combination with the use of long-acting plant-based medications. The study was performed in the "Russian Scientific Center of Roentgenology and Radiology" of the Ministry of Health of the Russian Federation. The results confirm the efficiency of these drugs for the prevention and treatment of oral mucositis compared with the common methods of mouth irrigations with a decoction of chamomile and oleotherapy. Indicators of hemomicrocirculation in oral mucosa in patients with squamous cell carcinoma of the oropharyngeal region appeared to depend on the severity of the clinical manifestation of mucositis.
Key words: mucositis, hemocirculation, plant products with prolonged action
Введение
Онкологическая заболеваемость продолжает неуклонно возрастать согласно, как российским статистическим данным, так и мировым показателям. Прирост заболеваемости злокачественными новообразованиями орофарингеальной области в России за последние 10 лет составил более 30 % [5].
Плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки - преобладающий морфологический вариант среди опухолей слизистой оболочки (СО) рта. Определенная чувствительность этих опухолей к лучевому и лекарственному воздействию, а также первичная запущенность процесса, сложность выполнения хирургических вмешательств, сделали обусловливают необходимость применения химио- и лучевой терапии, которые могут иногда являться единственными формами лечения вышеуказанной патологии [8].
Оптимизация схем химиотерапии и применение конформной лучевой терапии при лечении плоскоклеточного рака орофарингеальной области привели к снижению частоты рецидивов данного заболевания и увеличению средней продолжительности жизни онкологических больных. Однако частота возникновения сопутствующих осложнений, таких как инфекционные, геморрагические, деструктивные, эрозивно-язвенные и некротические изменения слизистых оболочек (мукозитов), в том числе и в полости рта, остается на достаточно высоком уровне. По данным Европейского общества медицинской онкологии частота развития мукозитов Ш-1У степени по шкале ВОЗ достигает 85% среди больных, получающих лучевую терапию на область головы и шеи, однако все получившие лечение больные имеют ту или иную степень выраженности мукозита.
Лучевой мукозит - одно из самых тяжелых и часто регистрируемых осложнений противоопухолевого лечения - может служить началом развития тяжелых энтеропатий и, зачастую, быть причиной летального исхода. Развитие мукозита приводит к прерыванию курсов проводимого противоопухолевого лечения и тем самым снижает эффективность данного лечения, что неблагоприятно сказывается на прогнозе заболевания. Кроме этого, мукозит существенно повышает расходы на лечение онкологических больных, увеличиваются сроки госпитализации и затраты на медикаменты.
Изучению механизмов развития радиационных и химиотерапевтических поражений слизистой оболочки полости рта при лечении онкологических и онкогематологических больных уделяется большое внимание [6, 7, 11, 10, 9].
В настоящее время основной патогенетической теорией развития оральных мукозитов является концепция З.Бошв [9], в которой выделяется 5 фаз развития мукозита:
1) инициирование; 2) первичное повреждение; 3) выработка и передача сигналов; 4) изъязвление; 5) заживление.
Согласно литературным данным [2], изучение вопросов регуляции системы микроциркуляции в тканях слизистой оболочки рта позволяет оценить роль функциональных изменений, разработать терапевтические мероприятия и определить их эффективность.
В ряде публикаций [1, 3, 4, 12] на первый план в патогенезе лучевых поражений слизистой оболочки выведен сосудистый фактор : изменение проницаемости сосудов ведет к гипоксии и нарушению трофики облученных тканей с последующей структурной деградацией слизистой оболочки.
В связи с вышеизложенным, определение параметров микроциркуляции крови в тканях слизистой оболочки рта у пациентов, получающих лучевую и/или химиолучевую терапию представляет большой научный и практический интерес. Цель
Определить состояние гемомикроциркуляции тканей слизистой оболочки рта у пациентов с плоскоклеточным раком орофарингеальной области на разных этапах противоопухолевого лечения, а также на фоне применения различных методов местного лечения оральных мукозитов. Материалы и методы
С января 2016 г. по май 2017 г. в отделении лучевой терапии Российского научного центра рентгенорадиологии проводилось определение параметра ПМ гемомикроциркуляции у 23 пациентов с диагнозом плоскоклеточный рак орофарингеальной области.
Средний возраст больных составил 54 года; мужчин 62 % (14 пациентов), женщин 38 % (9 пациентов).
Все больные имели морфологически подтвержденный диагноз плоскоклеточного рака орофарингеальной области.
По локализации преобладали поражения языка (32 %), дна полости рта (20 %) и ротоглотки (24 %). Среди других локализаций поражения были губы, щеки, и альвеолярный отросток нижней челюсти.
У большинства больных была установлена стадия заболевания T2N0M0 (39 %), T3N0M0 (16 %), либо Т3 N1M0 (20%).
Отягощенный соматический анамнез наблюдался почти у всех пациентов старше 50 лет. У 32 пациентов (64%) отмечены сопутствующие хронические заболевания. Большинство больных (78%) имели не одну патологию. Чаще встречались заболевания
сердечно-сосудистой системы, хронические неспецифические заболевания легких, патология желудочно-кишечного тракта, сахарный диабет.
Противоопухолевое лечение больных раком слизистой оболочки полости рта осуществляли согласно стандартам лечения злокачественных новообразований; применялась дистанционная лучевая терапия в самостоятельном варианте. Лучевая терапия проводилась на линейных ускорителях Clinac С2100 (Varían) в режиме тормозного излучения с энергией фотонов 6 MV.
Больные были разделены на 2 группы. Основанием для распределения в группы являлось добровольное согласие пациентов выполнять рекомендации врача стоматолога и использовать для профилактики и лечения оральных мукозитов назначенные схемы лечения.
I группа включала 14 пациентов, которые, на фоне противоопухолевой терапии, для профилактики и лечения орального мукозита применяли назначенные стоматологом препараты пролонгированного действия на растительной основе «Тонзинал» и пластины «ЦМ-1». Данные препараты являются растительными препаратами российского производства. Методика лечения включала использование препаратов не только самостоятельно по назначению и рекомендациям, но и ежедневный уход полости рта в условиях стоматологического кабинета: орошение полости рта раствором Тонзинал (1 порошок на 300 мл воды) с добавлением 1 чайной ложки оливкового масла 4 - 6 раз в день, а также аппликации пластин ЦМ-1 на слизистую оболочку щек с правой и с левой стороны 2 раза в день на 3 - 4 часа. Суммарное количество часов непосредственного воздействия на слизистую оболочку рта составляло 7-8 часов.
II группа состояла из 9 пациентов, которым, на фоне противоопухолевой терапии, для профилактики и лечения орального мукозита использовали орошения ротовой полости отваром цветков ромашки и аппликации растительных масел.
Определение параметра гемомикроциркуляции ПМ проводилось до лучевой терапии, а также на ее этапах при суммарной очаговой дозе 8 - 18 Гр, 20 - 28 Гр, 30 - 38 Гр, 40 и более Гр в четырех произвольно выбранных точках: А - слизистая оболочка альвеолярной десны в области 31 и 41 зубов; Б - слизистая оболочка нижней губы в проекции участка прикрепления уздечки; В - слизистая оболочка щеки в проекции зубов 16,17; Г - слизистая оболочка дна полости рта в проекции участка прикрепления уздечки языка. Исследование выполнялось с помощью аппарата ЛАКК М (2-е исполнение) методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на базе ФГБУ РНЦРР.
Параметр ПМ определяет динамическую характеристику микроциркуляции крови - изменение потока крови (перфузии ткани кровью) в единицу времени в исследуемом
объеме ткани около 1мм в относительных перфузионных единицах «пф». ЛДФ - сигнал имеет постоянную и переменную от времени составляющие, связанные с тонусом микрососудов. Стационарный компонент тонуса обусловлен постоянной составляющей ПМ, переменный компонент - активными факторами контроля регуляции просвета сосудов, опосредованными эндотелиальным, нейрогенным и миогенным механизмами.
Учитывая небольшое количество наблюдений, статистическая обработка проводилась с помощью метода непараметрических критериев знаков. Результаты исследования и их обсуждение
Результаты определения параметра ПМ гемомикроциркуляции представлены в таблице 1 и на рисунке 1.
Таблица 1. Результаты измерения параметра микроциркуляции ПМ у пациентов плоскоклеточным раком на фоне лучевого и/или химиотерапевтического лечения (М-среднее значение ПМ в группе, 5 - стандартное отклонение)
ПМ Локализация измерений
СО альвеолярной десны в области 31 и 41 зубов (точка А) M, S СО нижней губы в проекции участка прикрепления уздечки (Точка Б) М, 5 СО щеки в проекции зубов 16,17 (Точка В) M, S СО дня полости рта в проекции участка прикрепления уздечки языка (Точка Г) М, 5
I группа
До терапии 38,8 ± 3,68 15,4 ± 3,3 34 ± 1,9 37,5 ± 5,6
8- 18 Гр 38.0 ± 1,9 28,3 ± 1,1 37,5 ± 5,65 35,6 ± 1,1
20- 28 Гр 40,25 ± 5,15 41,4 ± 13,4 36,15 ± 4,65 48,2 ± 8,7
30- 38 Гр 39,3 ± 1,1 45,4 ± 1,1 45,4 ± 1,1 48,7 ± 1,1
> 40 Гр 19,6 ± 0,01 5,4 ± 1,1 32.0 ± 0,01 22,3 ± 0,01
II группа
До терапии 35,8 ± 0,01 24,5 ± 7,0 34,0 ± 1,9 33,6 ± 0,01
8- 18 Гр 43,6 ± 9,3 42,8 ± 13,7 45,4 ± 1,1 69,4 ± 26,7
20-28 Гр 32,7±0,01 36,8 ± 1,2 32,0 ± 0,01 47,85 ± 15,1
30- 38 Гр 28,8±3,68 18,3 ± 0,01 32,0 ± 0,01 47,85 ± 15,1
> 40 Гр 15,4 ± 3,3 2,4 ± 1,1 22,3 ± 0,01 15,4 ± 3,3
Как видно из таблицы 1, показатель микроциркуляции ПМ у пациентов I и II групп до проведения лучевой терапии выше, чем после проведения лучевой терапии во
всех точках измерений, что объясняется влиянием лучевой терапии на сосудистые механизмы и атрофию клеток эндотелия сосудов под действием лучевого лечения, что соответствует литературным данным. При этом в группе I в точке А происходит снижение показателя гемомикроциркуляции на 49,6% по сравнению с исходными показателями, в отличие от группы II, где установлено снижение показателей в точке А на 57,0 %, р < 0,05. В точках Б, В и Г в I группе происходит снижение показателей на 64,9 %, 5,8 % и 44,05 % соответственно, в отличие от группы II, где в точках Б, В и Г происходит снижение показателей микроциркуляции на 90,2 %, 34,4 % и 54,1 % соответственно. В каждой точке измерений разница составляет от 10 до 30%. Данные показатели подтверждают эффективность проводимого местного лечения с использованием препаратов пролонгированного действия в I группе.
Рисунок 1 показывает, что ПМ у пациентов I и II групп неодинаково изменяется на протяжении всего этапа лучевой терапии.
Рисунок 1. Динамическое изменение параметра микроциркуляции ПМ в точке А (область пародонта в проекции зубов 31, 41) у пациентов плоскоклеточным раком орофарингеальной области, использующих для профилактики и лечения оральных мукозитов препараты пролонгированного действия (I группа) и пациентов, использующих для орошения ротовой полости отвар цветов ромашки и олеотерапию (II группа). По оси ординат - параметр микроциркуляции ПМ.
В I группе происходит увеличение показателей микроциркуляции до максимальной точки, достигаемой при дозе 20 - 28 Гр, в среднем соответствующей первым клиническим проявлениям орального мукозита у пациентов данной группы (гиперемия, отечность СО), с последующим снижением показателя до значений на 49,6 %
меньше первоначальных. В группе II происходит увеличение показателей микроциркуляции до максимальной точки, достигаемой при дозе 8 - 18 Гр, в среднем соответствующей первым клиническим проявлениям орального мукозита у пациентов данной подгруппы, с последующим снижением показателя до значений на 57 % меньше первоначальных.
Выводы
Полученные результаты подтверждают, что применение препаратов пролонгированного действия на растительной основе более эффективно по сравнению с традиционными орошением ротовой полости отваром ромашки и олеотерапией для профилактики и лечения оральных мукозитов: у пациентов группы I (применяющих данные препараты) снижение показателей микроциркуляции на 7,4 % меньше, чем в группе II (данные препараты не использующих), р < 0,05.
Зависимость начала клинических проявлений мукозита от показателя максимального значения параметра ПМ гемомикроциркуляции свидетельствует о возможности рассмотрения гемомикроциркуляции как фактора прогноза развития мукозита.
Список литературы
1. Воробьев Ю.И., ГарбузовМ.М., Ретинская И.И. Клиника, диагностика и принципы лучевого лечения злокачественных новообразований слизистой оболочки щеки Стоматология. 2000. №1. С. 36- 38.
2. Котлова О.В. Функциональное состояние тканей пародонта и микробиоценоза полости рта у молодежи Архангельской области: дис. ... канд. мед. наук. Архангельск. 2001. 83 с.
3. Красноперова Л.Д. Ралтитрексид в химиолучевом лечении злокачественных новообразований головы и шеи: дис. ... канд. мед.наук. Уфа 2007. 101 с.
4. Полевая Л.П. Лучевой стоматит. СПб. Нордмедиздат. 2014. 132 с.
5. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М. 2016. 236 с.
6. Lall R.V., Latortue M.C., Hong.C.H., et al. A systematic review of oral fungal infections in patients receiving cancer therapy. Support Care Cancer. 2010. V. 18. N. 8. P. 985-992.
7. Lalla R.V., Peterson D.E. Oral mucositis. Dent Clin North Am. 2005. V. 49. N. 1. P. 167-184.
8. LevendagP.C., Nijdam W.M., vanMoolenburgh S.E., et al. Interstitial radiation therapy for early-stage nasal vestibule cancer: a continuing quest for optimal tumor control and cosmesis..Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006. V.6. N. 1. P. 160-169.
9. Sonis S., Haddad R., Posner M., et al .Gene expression changes in peripheral blood cells provide insight into the biological mechanisms associated with regimen-related toxicities in patients being treated for head and neck cancers. Oral Oncol. 2007. V. 43. N. 3. P. 289-300.
10. Sonis S.T. Oral mucositis. Anticancer Drugs. 2011. V. 22. N. 7. P. 606-612.
11. Sonis S.T. Oral mucositis in cancer therapy. J Support Oncol. 2004. V. 2. P. 3-8.
12. Xu L., Zhang J., Lui J., et al. Investigation of the oral infections and manifestations seen in patients with advanced cancer. J Med Sci. 2013. V. 29. N. 5. P. 1112-1115.
