CC BY
47
DOI: 10.15690/onco.v5i2.1912
Т.В. Горбунова1, Аль-Арики Галаль Абдулрахман Али2, И.В. Глеков1'2, Н.А. Сусулёва1, 2, Р.В. Шишков1, 2, В.Г. Поляков1, 2
1 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина,
Москва, Российская Федерация
2 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования,
Москва, Российская Федерация
Химиолучевая терапия у детей c недифференцированным назофарингеальным раком
Недифференцированный рак носоглотки (НРН) отличается от других эпителиальных опухолей головы и шеи эпидемиологией и биологическими характеристиками, которые определяют клиническое течение заболевания и терапевтические подходы, и тесно связан с лимфатической тканью. Установлено, что при этом гистологическом варианте в 100% случаев в крови у пациентов наблюдается высокий титр антител к вирусу Эпштейна-Барр. Отсутствие специфических симптомов, полиморфная клиническая картина и скрытое течение приводят к обнаружению опухоли у детей уже на III-IV стадии. Лучевая терапия как единственный метод лечения НРН применялась на протяжении практически 30 лет во всех возрастных группах пациентов вне зависимости от стадии заболевания. В большинстве исследований для облучения носоглотки и пораженных лимфатических узлов использовалась разовая очаговая доза 1,8-2 Гр и суммарная очаговая доза 50-70 Гр. Современные лечебные протоколы предполагают применение конформного облучения с использованием данных магнитно-резонансной и компьютерной томографии с контрастным усилением для формирования трехмерной модели планирования лучевой терапии. Высокую эффективность в отношении опухоли и радиосенсибилизирующее действие показали препараты платины. Комбинации химиопрепаратов для пациентов детского возраста включали цисплатин, циклофосфамид, фторурацил и метотрексат, вводимые как до, так и после облучения. Проведение поддерживающей терапии интерфероном ß также положительно сказалось на общих результатах лечения. Такие комбинированные подходы позволили повысить показатели общей пятилетней выживаемости детей до 70-90%. Проведенный анализ реакций и отдаленных последствий лечения детей с НРН показал существенное влияние суммарной очаговой дозы и методики облучения на ранние лучевые реакции со стороны местных тканей в виде дерматитов, мукозитов, ксеросто-мии, а также на поздние лучевые осложнения и развитие вторых опухолей. В обзоре представлены основные терапевтические подходы к лечению детей с НРН в историческом аспекте и современные тенденции.
Ключевые слова: рак носоглотки, детский возраст, химиотерапия, лучевая терапия. (Для цитирования: Горбунова Т.В., Аль-Арики Галаль Абдулрахман Али, Глеков И.В., Сусулёва Н.А., Шишков Р.В., Поляков В.Г. Химиолучевая терапия у детей c недифференцированным назофарингеальным раком: обзор литературы. Онкопедиатрия. 2018;5(2):100-111. Doi: 10.15690/onco.v5i2.1912)
КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА РАКА НОСОГЛОТКИ
Недифференцированный рак носоглотки (НРН) отличается от других эпителиальных опухолей головы и шеи тесной связью с лимфатической тканью, эпидемиологией и биологическими характеристиками, которые определяют клиническое течение заболевания и терапевтические подходы.
По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization, WHO), выделяют 3 гистологических варианта рака носоглотки: плоскоклеточный ороговевающий и неоро-говевающий (I и II типы WHO) и НРН (III тип WHO). У детей преобладает III тип WHO, который устанав-
ливается в 90% случаев [1-3]. Реже выявляется II тип WHO. Высокодифференцированная форма (I тип WHO) в детском возрасте не встречается. Такая особенность, возможно, связана с несовершенством эпителиального покрова носоглотки, окончательное формирование которого приходится на период полового созревания [1].
В настоящее время считается доказанным влияние герпесподобного Эпштейна-Барр вируса (ЭБВ) на возникновение низко- и недифференцированных вариантов НРН (II-III типы WHO). Установлено, что в 100% случаев у больных раком носоглотки наблюдается высокий титр антител к вирусу ЭБВ [1].
Отсутствие специфических симптомов, полиморфная клиническая картина и скрытое течение заболевания способствуют обнаружению опухоли у 96,8% детей уже на III —IV стадии болезни. Несмотря на значительное улучшение возможностей и качества диагностики на современном этапе развития медицины, частота поздней диагностики НРН остается практически без изменений с 70-х годов XX в., что свидетельствует о скрытом агрессивном биологическом поведении данной опухоли.
Распространение первичной опухоли (Т-стадия*) является значимым прогностическим признаком независимо от возраста пациента, влияющим как на общую выживаемость, так и на выживаемость без признаков локального рецидива [4]. У пациентов с локализованными стадиями НРН риск развития отдаленных метастазов выше
при IIB стадии. Распространение опухоли на кости основания черепа (Т3), как и вовлечение в опухолевый процесс черепно-мозговых нервов (Т4), ассоциированы с плохим прогнозом [5, 6]. Поражение лимфатических узлов шеи при раке носоглотки отрицательно влияет на показатели выживаемости, при этом риск развития отдаленных метастазов существенно выше у пациентов с N± (10,8%) по сравнению со N0 (0,1%) [7]. Значимые различия в показателях пятилетней общей и безрецидивной выживаемости обнаружены у пациентов с IV (77,1%) по сравнению со II-III (90,0%) стадиями [8]. В большей степени эти различия касались больных с отдаленными метастазами (IVC стадия). Отмечено, что наличие отдаленных метастазов (М1) является значимым неблагоприятным прогностическим фактором [9].
TNM — специальная система стадирования онкологического заболевания, где компонент T (от лат. Tumor) характеризует состояние опухоли, N (от лат. Nodus) — состояние лимфоузлов, M (от греч. Metástasis) — наличие или отсутствие отдаленных метастазов в различные органы.
*
Tatiana V. Gorbunova1, Al-Ariki Galal Abdulrahman Ali2, Igor V. Glekov1'2, Natalia A. Susuleva1' 2, Ruslan V. Shishkov1' 2, Vladimir G. Polyakov1' 2
1 Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russian Federation 2 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow, Russian Federation
Chemoradiotherapy in Children with Undifferentiated
Nasopharyngeal Carcinoma
Undifferentiated nasopharyngeal carcinoma (UNC) differs from other epithelial tumors of the head and neck by a close connection with lymphatic tissue, epidemiology, and biological characteristics that determine the clinical course of the disease and therapeutic approaches. In this histological variant, a high titer of antibodies to the Epstein-Barr virus (EBV) was observed in blood of 100% of patients. Absence of specific symptoms, polymorphic clinical picture, and latent disease course lead to the detection of a tumor in children only at stages III-IV. Radiotherapy (RT), as the only method for the treatment of UNC, has been used for almost 30 years in all age groups of patients regardless of the disease stage. In most studies, 1.8-2 Gy per day and 50-70 Gy per course were applied to irradiate the nasopharynx and the affected lymph nodes. Modern treatment protocols require the use of conformal irradiation using magnetic resonance imaging (MRI) and computer tomography (CT) with contrast enhancement to form a three-dimensional model of RT planning. High efficacy and a radiosensitive effect were observed when platinum-based antineoplastic drugs were administered. The chemotherapy (CTx) regimens for pediatric patients included cisplatin, cyclophosphamide, and meth-otrexat which were administered both before and after RT. Maintenance therapy with interferon-ft also positively affected the treatment results. Combined approaches allowed to increase the level of five-year overall survival rate up to 70-90%. The analysis of complications and long-term treatment effects in children with UNC showed a significant effect of total focal dose and irradiation technique on early radiation reactions from local tissues in the form of dermatitis, mucositis, and xerostomia, as well as on delayed radiation complications and development of second tumors. The review demonstrates the main therapeutic approaches to the treatment of children with UNC both in the historical aspect and according to current trends.
Key words: nasopharyngeal carcinoma, childhood, chemotherapy, radiotherapy. (For citation: Tatiana V. Gorbunova, Al-Ariki Galal Abdulrahman Ali, Igor V. Glekov, Natalia A. Susuleva, Ruslan V. Shishkov, Vladimir G. Polyakov. Chemoradiotherapy in Children with Undifferentiated Nasopharyngeal Carcinoma: A Literature Review. Onkopediatria. 2018;5(2):100-111. Doi: 10.15690/onco.v5i2.1912)
101
ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ
С 60-х гг. XX в. установлена высокая чувствительность НРН к лучевой терапии (ЛТ), и облучение становится основным методом лечения данного заболевания [10].
Впервые опыт лечения 18 детей с НРН в России представлен в 1979 г. Всем больным проводилась ЛТ на область первичной опухоли и метастазы, 5 из них вводился циклофосфан. Несмотря на достигнутый хороший ответ на терапию у 50% пациентов, ремиссии сохранялись от 1 до 20 мес с последующим прогрессированием заболевания. Выжили двое детей, которым проводилась химиолучевая терапия [10]. ЛТ как единственный метод лечения НРН применялась на протяжении практически 30 лет во всех возрастных группах пациентов вне зависимости от стадии заболевания [11] (данные Э. Гальперина и соавт. выведены в табл. 1).
Представленные в табл. 1 данные о результатах ЛТ 287 больных (11 исследований за 10-летний период) отражают исторический поиск действенных лечебных стратегий в отношении НРН у детей. В целом, общая пятилетняя выживаемость пациентов с локализованными стадиями (Т±-Т2) НРН составила 54,5%, с распространенными (Т3-Т4) — 27,0%, что сопоставимо с результатами лечения у взрослых [3, 12].
Таким образом, анализ результатов ЛТ как самостоятельного метода лечения НРН показал ее высокую эффективность в отношении как первичной опухоли, так и регионарных метастазов. Отдаленные результаты оставались неудовлетворительными: у 50-65% пациентов отмечены дальнейший рост опухоли (10-15%), рецидивы заболевания (25-30%) и/или развитие отдаленных метастазов (30%) [12].
На протяжении нескольких десятилетий отрабатывались режимы проведения ЛТ и подводимые к опухоли дозы облучения. Для облучения опухоли
носоглотки и пораженных лимфатических узлов в большинстве случаев подводились разовая (РОД) 1,8-2 Гр и суммарная (СОД) 50-70 Гр очаговые дозы. Исследователи старались исключать из зоны облучения спинной мозг после СОД 40-50 Гр и подводить дополнительно 10-25 Гр к первичной опухоли и метастазам на шее локальными полями при помощи подвижной или трехпольной методик [11, 13, 14]. Учитывая, что НРН имеет тенденцию к частому двустороннему регионарному мета-стазированию, «профилактическое» облучение лимфатических узлов шеи проводилось даже при отсутствии их поражения [11].
Делались попытки применения внутриполост-ного облучения цезием (137Св) дополнительно к дистанционному облучению с подведением СОД 50-72 Гр. Однако основными недостатками методики являлись необходимость анестезиологического пособия с использованием интубационной трубки, и неполный захват в поле облучения всего объема опухоли, что увеличивало риск развития местных рецидивов [15].
Эффективность мультифракционирования при ЛТ у взрослых активно изучалась в 80-90-х гг. прошлого века. Данная методика с использованием РОД 1,2-1,6 Гр 2 раза в день успешно применялась при лечении распространенных стадий НРН. При этом достигались хороший ответ со стороны первичной опухоли и возможность сохранения окружающих тканей [10]. Однако показатели пятилетней общей выживаемости при сравнении двух режимов фракционирования — стандартного (28 больных, 53%; СОД 66-70 Гр) и гиперфракционного (37 больных, 61%; СОД 81-83 Гр) — существенно не различались [12].
На протяжении всей истории применения ЛТ для лечения детей с НРН не утихали споры относительно оптимальных доз облучения. Основываясь на опыте лечения НРН у взрослых, в онкопедиа-
Таблица 1. Результаты лучевой терапии при локализованных (Т^-2) и распространенных (Т3-4) стадиях рака носоглотки у детей
Год сообщения Автор Число больных, включенных в исследование Число выживших / число больных по стадиям
Т1-Т2 Т3-Т4
1977 C. Papavasiliou и соавт. 22 11/22 -
1978 R. Ellouz и соавт. 78 8/15 20/63
1980 B. Jeber и соавт. 16 2/6 0/10
1980 M. Berry и соавт. 25 8/12 5/13
1983 Castro-Vita и соавт. 27 8/11 6/16
1984 P. Morales и соавт. 17 3/9 0/8
1986 F. Lobo-Sanahuja и соавт. 10 4/10 -
1987 S. Baker, K. McClathey 10 2/2 2/8
1987-1988 M. Gasparini и соавт. 15 - 3/15
1988 D. Gin и соавт. 67 43/67 -
Всего за 10 лет Э. Гальперин и соавт. [11] 287 42/77 36/133
трии использовались такие же высокие дозы — СОД 70-72 Гр на область носоглотки и пораженных лимфатических узлов шеи и 60 Гр при «профилактическом» облучении предполагаемых зон регионарного метастазирования. Непосредственные и ближайшие результаты подведения таких доз приводили к выраженным дерматитам, мукозитам и ксеростомии. Отдаленные последствия облучения выражались гормональным дефицитом, ото-токсичностью, нарушением роста костей лицевого скелета и черепа и развитием вторых опухолей.
Использование химиотерапии (ХТ) способствовало снижению доз ЛТ без потери общей эффективности лечения и уменьшению выраженности лучевых осложнений. Переход к трехмерному (3D) планированию и облучению с модулированной интенсивностью доз (Intensive modulating radiation therapy, IMRT) показал снижение частоты острых реакций и отдаленных последствий ЛТ. Такой подход реализован в протоколах NPC-91-GPON и NPC-2003-GP0N/DC0G, в которых после подведения СОД 45 Гр на первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы локальными полями добавляется еще 14 Гр на опухоль в носоглотке. Однако у больных с полной регрессией опухоли после неоадъювантных курсов ХТ эта доза составляет 9 Гр. По мнению авторов, после проведения нео-адъювантной ХТ у детей с НРН возможно снизить СОД <50 Гр и добиться пятилетней безрецидивной выживаемости в 76% случаев [16].
Современные лечебные протоколы предполагают использование конформного облучения (3D CRT), основанного на данных магнитно-резонансной и компьютерной томографии с контрастным усилением, что становится стандартом у пациентов детского возраста. Отмечен положительный эффект применения IMRT, позволяющего снизить частоту побочного воздействия ЛТ на критические органы и окружающие ткани. Так, 34 детям с преимущественно распространенными стадиями НРН (III стадия у 41,2% и IV — у 55,9%) одновременно с IMRT (СОД 64-68 Гр) применялась ХТ препаратами платины (88,2% пациентов). В сроки наблюдения от 9 до 111 мес (в среднем 52 мес) местный рецидив выявлен у 1 (2,9%) ребенка, а отдаленные метастазы — у 4 (11,8%), в том числе у 3 в легких и еще у 1 имелось поражение нескольких областей. Пятилетняя бессобытийная выживаемость составила 85,3%, локорегионарная безрецидивная — 97,1%. Показатели пятилетней общей выживаемости и выживаемости без признаков отдаленного метастазирования оказались сравнимыми и составили 88,2% [17].
Обоснованность применения ЛТ для лечения НРН обусловлена высокой чувствительностью опухоли к лучевому воздействию [3, 10, 18]. В настоящее время исследователи признают эффективность использования ЛТ как самостоятельного метода лечения только при I-II стадии, и не возникает сомнений в необходимости ее примене-
ния при распространенных (III —IV) стадиях НРН. Переход от двухмерного к трехмерному планированию облучения на основании данных компьютерной и магнитно-резонансной томографии и применение ИШТ положительно повлияли на общую выживаемость больных и способствовали снижению лучевых осложнений. Именно вокруг облучения как ведущего метода локального лечения рака носоглотки формировалась лекарственная терапия. Исходно большая распространенность НРН и высокая склонность его к отдаленному метаста-зированию обусловливают необходимость и целесообразность проведения ХТ у пациентов с III—IV стадиями.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ
Дальнейшие научные исследования касались изучения токсичности, эффективности и рациональности использования как отдельных лекарственных препаратов, так и их комбинаций. К сожалению, при первых попытках лекарственного лечения удавалось добиться 3-5-летней ремиссии лишь в единичных случаях [10].
Высокую эффективность в отношении опухоли и радиосенсибилизирующее действие показали препараты платины, а для повышения эффективности ХТ к ним стали добавлять агенты из других групп, такие как фторурацил (5-ФУ), блеомицин, адриамицин, циклофосфан, эпирубицин и т.п. [19].
Основываясь на опыте проведения ХТ в монорежиме при опухолях головы и шеи у взрослых, эффективность показали препараты следующих групп: платиносодержащие, антагонисты фолие-вой кислоты, таксаны, противоопухолевые антибиотики [20].
До 2004 г. было проведено 6 рандомизированных исследований, которые продемонстрировали высокую эффективность совместного применения ЛТ и ХТ у взрослых. Впервые было сообщено о большей эффективности комбинации адъюван-тной ХТ и облучения по сравнению с одной только ЛТ у взрослых пациентов с распространенными стадиями НРН [21]. В последующем установлена эффективность адъювантной ХТ с включением цисплатина и фторурацила и отмечено положительное влияние такого режима лечения на показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости [22, 23].
Научные поиски касались изучения различных комбинаций химиопрепаратов и сопоставления режимов последовательного и параллельного проведения химиолучевой терапии (ХЛТ) в сравнительном аспекте. Так, изучался ответ опухоли на проведение одного и двух курсов ХТ у взрослых больных с III-IV стадиями заболевания. В первой группе 32 пациентам вводилась ХТ с использованием комбинации платиносодержащего препарата, винкристина, циклофосфамида, адриамицина и преднизолона, а во второй — 15 больным при ХТ применяли препарат платины и 5-ФУ. Облучение
Таблица 2. Динамика объема опухоли после первого и второго курсов химиотерапии
Вид химиотерапии 1 курс (до начала ЛТ) 2 курса ПХТ + 40 Гр
Эффективность, %
ПЭ >50% <50% БЭ ПЭ >50% <50% БЭ
1-я группа (п=32) - 21,8 18,7 59,5 18,7 34,4 6,2 43,6
2-я группа (п=15) - 20 26,6 53,4 20,0 26,6 6,7 46,7
Примечание. ЛТ — лучевая терапия, ПХТ — полихимиотерапия, ПЭ — полный эффект, ЧЭ — частичный эффект.
носоглотки проводилось до СОД 40 Гр, затем второй аналогичный курс ХТ и ЛТ продолжался до 70 Гр [19] (табл. 2).
Представленные в табл. 2 данные показывают, что сокращение объема опухоли >50% после первого курса ХТ удалось достичь у 20-21,8% пациентов, полного ответа после проведения ХТ и ЛТ 40 Гр — у 18,7-20,0% в обеих группах независимо от использованной комбинации химиопрепаратов. Сроки наблюдения за пациентами колебались от 1 года до 5 лет. Отдаленные рецидивы заболевания выявлены у 12,5% первой группы и у 6,6% — второй (р=0,54). В то время как пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость в 1-й (85 и 63% соответственно) и 2-й (83 и 56% соответственно) группах не различалась (р>0,05). Учитывая отсутствие значимой разницы в показателях общей и безрецидивной выживаемости, проблема поиска наиболее эффективной схемы ХТ в отношении профилактики отдаленных метастазов и рецидивов оставалась нерешенной.
Проводился анализ влияния на результаты лечения дополнительных к ЛТ трех курсов ХТ препаратами адриамицин, метотрексат, циклофос-фан, винбластин у 98 взрослых пациентов, в том числе в неоадъювантном у 15 и адъювантном у 18 пациентов режимах. Остальные 65 больных получали только ЛТ в стандартном (у 28) и гиперфракционном (у 37) режимах [12]. Сопоставление результатов в этих четырех группах представлено в табл. 3.
Показано, что комбинация ЛТ с адъювантной ХТ оказалась более эффективной в отношении показателя общей выживаемости. Местные рецидивы возникали в данной группе несколько чаще (34%), по сравнению с пациентами, у которых применялась неоадъювантная ХТ (22%); р =0,447. При этом показатели пятилетней общей выживаемости у больных всех четырех групп (от 47 до 61%) существенно не различались (р>0,05). Не выявлено различий и в частоте местных рецидивов при разных режимах фракционирования ЛТ (р >0,05). Возможно, что противоречивые результаты этого исследования обусловлены недостаточной эффективностью выбранной комбинации ХТ, а также небольшим числом пациентов в группах.
Полученные результаты проведения адъюван-тной ХТ у пациентов с полной регрессией опухоли после завершения ЛТ, по данным различных авторов, оказались неоднозначными. Так, не отмечено существенных преимуществ при использовании 6 курсов ХТ препаратами винкристин, циклофос-фан, адриамицин [24], хотя другие авторы отмечали улучшение показателей пятилетней общей выживаемости после последовательно проведенной ЛТ и ХТ [25].
Изучение результатов проведенных исследований эффективности различных комбинаций ХТ у взрослых пациентов показало, что большинство схем содержали препараты платины. Так, в исследовании D. СИиэ и соавт. [26] установлено, что добавление комбинации цисплатина с эпирубицином
Таблица 3. Результаты лучевой терапии и адъювантных и неоадъювантных режимов химиолучевой терапии
Методы лечения Число больных Результаты лечения, %
ПЭ Локорегионарный рецидив Отдаленные метастазы Пятилетняя общая выживаемость
Всего При ПЭ
ХТ + ЛТ (неоадъювантная ХТ) 15 78 22 31 27 47
ЛТ + ХТ (адъювантная ХТ) 18 86 34 24 5 57
ЛТ 2 Гр 5 нед (стандартный режим) 28 89 32 18 Нет данных 53,6
ЛТ 1 Гр 3 раза/день (режим гиперфракционирования) 37 84 32,2 24 Нет данных 61
Примечание. ПЭ — полный эффект, ХТ — химиотерапия, ЛТ — лучевая терапия.
к ЛТ, по сравнению с проведением только ЛТ, улучшало показатели трехлетней безрецидивной выживаемости с 46 до 58%. В подгруппе пациентов с размерами метастазов в регионарных лимфатических узлах >6 см (N3) возросла как трехлетняя общая — с 37 до 73%, так и безрецидивная выживаемость — с 28 до 63% [26].
Хорошие результаты получены при комбинации цисплатина с противоопухолевыми антибиотиками, антагонистами фторпиримидина, таксанами и антиметаболитами [20]. Так, при использовании комбинации цисплатина и 5-ФУ у взрослых пациентов с III и IV стадиями НРН отмечен рост показателей трехлетней безрецидивной выживаемости до 87,7 и 51,9% соответственно [27]. Аналогичные результаты представлены и в других работах [28, 29]. В настоящее время в большинстве лечебных протоколов используются неоадъювантные режимы ХТ, включающие в себя цисплатин и 5-ФУ.
На основании результатов, полученных при лечении взрослых пациентов, разрабатывались и схемы лечения детей с НРН. Анализ терапевтических подходов к лечению 59 пациентов детского возраста за период с 1961 по 2004 г. представлен в исследованиях госпиталя Святого Иуды Фаддея (St. Jude Children's Research Hospital, США). Установлено, что улучшение результатов лечения НРН связано с использованием платиносодер-жащих схем ХТ и высокими дозами облучения. Режимы ХТ включали цисплатин, циклофосфамид и метотрексат, вводимые как до, так и после ЛТ. Такие комбинированные подходы позволили повысить пятилетнюю общую выживаемость до 60-70% [30]. Несмотря на сравнительно небольшие группы пациентов, каждое исследование оформлялось соответствующим лечебным протоколом и сопровождалось последующим анализом полученных результатов. В протоколе NPC-77 у 18 детей проводилась ЛТ с последующим введением циклофос-фамида в течение года. Протоколы 85N2, NPC-1, NPTP-CRT-PF включали неоадъювантную ХТ в различных комбинациях для пациентов с III-IV стадиями НРН. Пациентам с T1N0 и T2N0 проводилась ЛТ в самостоятельном варианте. В протоколе NPC-1 (16 детей с III-IV стадиями НРН, 1990-1994 гг.) изучалась эффективность 4 курсов ХТ препаратами цисплатин, метотрексат, 5-ФУ и лейковорин с последующей ЛТ в СОД 60-74 Гр. Эффективность ХТ оценивали по числу положительных (полных и частичных) ответов. При проведении лекарственного лечения эффект достигнут у 93,7% пациентов, при этом четырехлетняя общая и безрецидивная выживаемость составила 77 и 75% соответственно. Рецидивы выявлены у 4 пациентов, в том числе у 2 из них в сроки 3,3 и 3,7 года после лечения. По мнению авторов, повышение эффективности лечения связано с применением 5-ФУ и лейковорина. Лейковорин способствует формированию тройного комплекса флуородезоксиуредин-монофосфа-та с тимидилатсинтетазой и фолат-коэнзимами,
активирующими действие 5-ФУ. Однако добавление в схемы ХТ метотрексата и лейковорина повысило и токсичность терапии, наблюдаемую у 2/3 детей, с преобладанием гематологической токсичности и стоматитов Ш-^ степени у 69 и 63% пациентов соответственно. Отдаленные последствия ХЛТ включали в себя ксеростомию, тугоухость и фиброзные изменения в области облучения шеи [31]. В исследовании NPTP-CRT-PF изучались токсичность и эффективность использования комбинации цисплатина и 5-ФУ.
В целом за время проведения исследований (1961-2004 гг.) пролечены 53 ребенка, чаще всего с распространенными III-IV стадиями заболевания — 50 (94,3%). После окончания специального лечения при среднем периоде наблюдения 16,5 лет жив 31 (58,5%) пациент. За период наблюдения локальные рецидивы возникли в 8,5% случаев, а отдаленные метастазы — в 25,4%. Двое детей с отдаленными метастазами умерли в связи с дальнейшим прогрессированием опухолевого процесса. Показатели 5- и 15-летней общей выживаемости составили 71,2±5,9 и 67,2±7,5%, а безрецидивной — 69,5±6,0 и 63,5±7,8% соответственно [30].
При лекарственном лечении НРН у детей в Англии использовались иные схемы. Так, «Манчестерский режим» ХТ включал доксоруби-цин, метотрексат и циклофосфамид в дозе 12 г/м2. В исследование вошли 18 пациентов, 9 из которых проводилась ЛТ с последующей ПХТ, а остальным — только ЛТ [32]. Результаты лечения в группе пациентов с адъювантной ПХТ не превысили уровней общей и безрецидивной выживаемости, полученных при проведении режимов без использования высоких доз циклофосфамида.
Одновременно в Германии у 68 пациентов изучалась эффективность протокола NPC-91-GPON. При локализованных стадиях проводилась ЛТ с одновременным введением цисплатина. У больных с распространенными стадиями выполнялись 3 курса неоадъювантной ХТ препаратами метотрексат, цисплатин, 5-ФУ и лейковорин с последующей ЛТ в СОД 59 Гр на первичную опухоль и 45 Гр на регионарные лимфатические узлы. По завершении облучения добавляли шестимесячный курс терапии интерфероном в (в-ИФ). Во время лечения отмечены осложнения в виде мукозитов Ш-^ степени, потребовавшие проведения парентерального питания у 46% детей. Выраженная токсичность ХТ явилась основанием для последующей редукции дозы метотрексата у 30% пациентов. Показатели общей и безрецидивной выживаемости детей через 9 лет составили 95 и 91% соответственно. Существенным отличием этого подхода явилось проведение поддерживающей терапии в-ИФ, что положительно сказалось на результатах лечения.
В протоколе NPC-2003 метотрексат исключили из программы лечения, а цисплатин стали вводить
во время проведения ЛТ, при этом снизив СОД до 54 Гр у больных с полным ответом после индукционной ХТ. Результаты общей и безрецидивной выживаемости, оцененные через 30 и 52 мес, составили 97 и 92; 93 и 92% соответственно [33].
Оценка эффективности поддерживающей терапии р-ИФ была целью исследований NPC-93 и NPC-2001, и основанием этому явились данные о эффективности р-ИФ у 10-15% пациентов с рецидивами НРН [34, 35].
В исследованиях NPC-91-GPON и NPC-2003-GPON/DCOG определена стратегия проведения такого лечения. В 1-ю группу вошли пациенты с локализованными !-И стадиями, которым назначалась только ЛТ с последующим введением р-ИФ. Различия между двумя протоколами состояли в использовании комбинаций ХТ для пациентов с распространенными стадиями НРН. У пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода (Ш-^ стадии) в протоколе NPC-91-GPON использовали схему ХТ из 4 компонентов в отличие от трех-компонентной, примененной в NPC-2003-GP0N/ DCOG. При трехкомпонентной схеме применяли 3 курса ХТ цисплатином в дозе 100 мг/м2 в 1-й день, 5-ФУ — 1000 мг/м2 со 2-го по 6-й дни и лей-коворином — 25 мг/м2 каждые 6 ч с 1-го по 6-й дни. На втором этапе проводилась комбинация ХТ и ЛТ в СОД 54-59,4 Гр, и доза облучения зависела от ответа опухоли на индукционные курсы ХТ. Во время проведения ЛТ вводился цисплатин в дозе 20 мг/м2 с 1-го по 3-й день на 1-й и 4-5-й неделях облучения [36]. По окончании ЛТ больным назначалась иммунотерапия ИФ-Р-1а. Графический дизайн этого протокола представлен на рис.
В результате выполнения этого протокола у 45 детей пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 95,5%, а общая и бессобытийная, оцененные в 2,5-летний срок наблюдения, — 97,1 и 92,4% соответственно. Высокие показатели выживаемости были достигнуты при местнора-спространенных стадиях, но результаты лечения
при выявлении рецидива опухоли и отдаленных метастазов оставались крайне низкими [35, 36].
В настоящее время открыт протокол NPC-2016, основными задачами которого являются изучение серологических маркеров ЭБВ, обнаружение ДНК ЭБВ до начала проведения специального лечения, исследование вирусспецифических цитотокси-ческих Т-лимфоцитов у пациентов с отдаленными метастазами и рецидивами, а также анализ генетических мутаций. Также продолжается активное изучение роли магнитно-резонансной и позитрон-но-эмиссионной томографии на этапах диагностики и лечения.
Обобщая полученные данные о современных тенденциях комбинированного лечения детей с раком носоглотки, признана эффективность комбинации цисплатина и ЛТ для достижения максимального ответа первичной опухоли. Такой подход применяется при лечении локализованных стадий. При распространенных стадиях часто применяется многокомпонентный режим ХТ с использованием цисплатина, 5-ФУ и лейковорина, при этом комбинация цисплатина и 5-ФУ предшествует этапу ЛТ и признана самой эффективной. Проведение ЛТ сопровождается введением цисплатина. Принимая во внимание убедительные положительные результаты, полученные в протоколах NPC-91-GPON и NPC-2003-GP0N/DC0G, лечение дополнено длительным курсом иммунотерапии ИФ-Р-1а. Учитывая высокую стоимость препаратов интерферона, продолжаются дальнейшие поиски лекарственных агентов, эффективных в отношении клеток НРН. Вероятными кандидатами выступают химиопрепараты из группы таксанов, показавшие высокую эффективность при лечении эпителиальных опухолей головы и шеи у взрослых.
Подтверждение высокой эффективности доцетаксела получено в результате рандомизированного исследования в Китае с участием 276 взрослых пациентов с впервые выявленным раком носоглотки [37]. Проводилось сравнение
!-!! стадии
ЛТ в СОД 54 Гр
Интерферон р
6 мес
ПР «+»
Ш-^ стадии
3 курса 4-компонентной индуктивной ХТ
ПР «-»
ЛТ в СОД 54 Гр Цисплатин 20 мг/м2 на 1-й и 4-5-й нед ЛТ
ЛТ в СОД 59,4 Гр Цисплатин 20 мг/м2 на 1-й и 4-5-й нед ЛТ
Интерферон р 6 мес
Рис. Дизайн протокола лечения недифференцированного рака носоглотки у детей МРС-2003-0Р01\1/0С00.
Примечание. ПР «+» — достижение полной резорбции опухоли, ПР «-» — сохранение признаков опухоли. ХТ/ЛТ —химио-лучевая терапия.
эффективности и токсичности трех курсов ХТ в двух режимах — цисплатин по 75 мг/м2 х 1 день + 5-ФУ 600 мг/м2 в сутки в 24-часовой инфузии х 4 дня (1-я группа) и цисплатин 75 мг/м2 х 1 день + 5-ФУ 600 мг/м2 в сутки в 24-часовой инфузии в течение 4 дней + доцетаксел 75 мг/м2 х 1 день (2-я группа). В последующем проводилась ЛТ в СОД 69-70,4 Гр на носоглотку и 63-67,2 Гр на регионарные лимфатические узлы, на фоне которой вводился цисплатин в дозе 30 мг/м2 х 3 раза/нед с интервалом 3 нед. Установлено, что переносимость и эффективность химиотерапии была выше в 1-й группе, но трехлетняя выживаемость без прогрессии не различалась между группами — 84,5% в 1-й и 77,9% во 2-й. Отмечена лишь тенденция к увеличению периода беспрогрессивной выживаемости при добавлении доцетаксела [37].
Для изучения влияния доцетаксела у 75 детей проведена II фаза клинических испытаний протокола N^00565448: 50 пациентов вошли в 1-ю и 25 — во 2-ю группу. Существенных различий в распределении по стадиям между группами не выявлено. В каждой группе проводились по 3 курса неоадъювантной ХТ: доцетаксел 75 мг/м2 в 1-й день, цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день и 5-ФУ 750 мг/м2 в сутки с 1-го по 4-й дни (в 1-й группе) и цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день и 5-ФУ 1000 мг/м2 в сутки с 1-го по 4-й дни (во 2-й). Всем пациентам проведена ЛТ в режиме ИШТ, на фоне которой вводился цисплатин 100 мг/м2 на 10, 13 и 16-й неделях лечения. Частичная регрессия опухоли достигнута в 76% случаев в 1-й и в 80% — во 2-й группе. Больные наблюдались в среднем 3,3 года. Степень токсичности не различалась в обеих группах, как и трехлетняя общая выживаемость, которая составила 85,7% в 1-й группе и 76% — во 2-й. Авторами не показано преимуществ добавления доцетаксела к терапии цисплатином и 5-ФУ.
Таксаны на сегодняшний день используются для лечения рецидивов НРН и как препараты второй линии — у больных с плохим ответом опухоли после стандартной ХТ [38].
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Хирургическое лечение при НРН в основном ограничено проведением биопсии. Радикальное удаление пораженных лимфатических узлов на шее рекомендовано только при условии полной регрессии опухоли в носоглотке и сохранении признаков метастазов в лимфатических узлах. Хирургическое лечение также проводится при рецидиве метастазов в лимфатическом коллекторе шеи [5, 11].
ОСЛОЖНЕНИЯ И ОТДАЛЕННЫЕ
ПОСЛЕДСТВИЯ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
РАКА НОСОГЛОТКИ У ПАЦИЕНТОВ
ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
Осложнения, возникающие в ходе и после завершения лечения, связаны с побочным действием
ХТ и облучения. Показано, что введение цисплатина не сопровождается выраженной гематологической токсичностью, в то время как использование циклофосфамида, антрациклиновых антибиотиков и 5-ФУ способствует повышению этой токсичности до степени. Вероятность развития почечной недостаточности повышается при использовании цисплатина и циклофосфана. Проведение ХТ в «Манчестерском режиме» (доксорубицин, метотрексат и высокие дозы циклофосфамида — 12 г/м2) привело к нарушению фертильности у мальчиков и риску развития кардиотоксичности [32].
Мукозиты развиваются как на фоне введения 5-ФУ и метотрексата, так и во время проведения только ЛТ. Предпосылкой возникновения мукози-та служит ксеростомия, возникающая на фоне ЛТ у 94,8% больных и сохраняющаяся на протяжении длительного времени после завершения лечения. К местным осложнениям относятся также развитие фиброзных изменений мягких тканей шеи, тризм жевательной мускулатуры, нарушение подвижности языка и мягкого неба. Отдаленные последствия лечения связаны с нарушением фертильности как вследствие введения высоких доз циклофосфамида, так и из-за гормональных нарушений — гипотиреоза, дефицита фолликуло-стимулирующего и лютеинизирующего гормонов. На качество жизни излеченного больного отрицательно влияют дефицит гормона роста и постлучевая энцефалопатия. Тугоухость и шум в ушах часто наблюдались при введении цисплатина — у 52,6% пациентов. Дисфункция слуховых труб, обусловленная как локализацией первичной опухоли, так и проведением ЛТ, включающая в зону облучения среднее ухо, тоже способствует нарушению слуха. Для снижения риска ототоксичности используется амифостин, который хорошо зарекомендовал себя у взрослых пациентов [39]. Однако в протоколах лечения детей результаты применения амифости-на отсутствуют. Развитие осложнений существенно зависит от СОД и методики проведения ЛТ. Частота развития отдаленных осложнений в зависимости от подведенной СОД представлена в табл. 4 [39].
Как видно из представленных в табл. 4 данных, использование СОД >66 Гр значимо увеличивает частоту осложнений, таких как ксеростомия, фиброз мягких тканей шеи, тугоухость и тризм жевательной мускулатуры. Снижение СОД <66 Гр, подводимой к первичной опухоли, и трехмерное моделирование при планировании облучения позволяет снизить риск развития ксеростомии и тризма.
Показано, что при переходе от двухмерного к трехмерному планированию ЛТ прослеживается тенденция к улучшению ее переносимости, что выражается снижением частоты ксеростомий, тризма жевательной мускулатуры, степени тугоухости и гипотиреоза [8]. Для дальнейшего уменьшения частоты развития тяжелых отдаленных последствий со стороны окружающих тканей и критических
Таблица 4. Влияние СОД облучения первичной опухоли на развитие отдаленных осложнений [39]
Осложнения Число больных, (%) СОД облучения, Гр р
$66 (п=41) >66 (п=107)
Число больных (%)
Ксеростомия 75 (50,7) 12 (29,3) 63 (58,9) 0,001
Фиброз мягких тканей шеи 38 (25,7) 3 (7,3) 35 (32,7) 0,002
Шум в ушах/тугоухость 35 (23,6) 3 (7,3) 32 (29,9) 0,004
Тризм 16 (10,8) 1 (2,4) 15 (14) 0,048
Нарушение подвижности мягкого неба и языка 9 (6,1) - 9 (8,4) 0,055
Постлучевая энцефалопатия 8 (5,4) - 8 (7,5) 0,072
Кариес 3 (2,0) - 3 (2,8) 0,375
ДефицитЛТГ и ФСГ 3 (2,0) - 3 (2,8) 0,375
Гипотиреоз 2 (1,4) - 2 (1,9) 0,521
Фиброз легких 2 (1,4) - 2 (1,9) 0,521
Дефицит гормона роста 2 (1,4) - 2 (1,9) 0,521
Вторые опухоли 1 (0,7) - 1 (0,9) 0,723
Примечание. ЛТГ — лютеинизирующий гормон, ФСГ —
108
органов при ЛТ применяются локальные поля непосредственно на остаточную опухоль, как в германском протоколе NPC-2003-GP0N/DC0G.
Итогом проведения современных лечебных протоколов является увеличение показателей общей выживаемости. При этом существует риск развития осложнений, в том числе и вторых опухолей, который повышен у пациентов до 12 лет (68%) по сравнению с детьми старшего возраста (54%) [39]. Хотя из-за редкости НРН у детей случаи выявления вторых опухолей единичны. Так, в Бостоне (США) за 43-летний период наблюдения за 148 пациентами после перенесенного в детстве НРН отмечено лишь 5 случаев выявления вторых опухолей. Подобные наблюдения обусловлены не только генетическими особенностями, но и факторами окружающей среды, в том числе латентной ЭБВ-инфекцией, а, возможно, и эпигенетическим влиянием ЭБВ [8].
На основании данных канцер-регистра Швеции (1961-2009 гг.) прослежен анамнез 1211 пациентов, перенесших рак носоглотки, и их 9157 родственников первого и второго поколения. В первом поколении отмечен повышенный риск развития рака гортани, предстательной, щитовидной и слюнных желез и относительно низкий риск в двух поколениях колоректального рака [40].
Важной причиной развития вторых опухолей считается использование двухмерной техники планирования и СОД ЛТ. Так, среди 158 детей с НРН моложе 20 лет вторые опухоли выявлены в 3,8% случаев [8].
Проведенный анализ осложнений и отдаленных последствий лечения детей с НРН показал значимое влияние СОД и методики ЛТ на местные ткани, выражающееся развитием мукозитов и ксе-ростомии, а также отдаленных проявлений вплоть
кулостимулирующий гормон.
до образования вторых опухолей. Следует помнить, что на развитие тугоухости влияет и широко используемый и высокоэффективный в отношении НРН цисплатин. Однако на современном этапе комбинация цисплатина и 5-ФУ является не только наиболее эффективной в отношении НРН, но и наименее токсичной по сравнению с другими схемами. Активно ведутся поиски других лекарств, которые будут способствовать дальнейшему снижению токсичности.
Необходимо учитывать опыт использования амифостина для предотвращения тугоухости и снижения степени ксеростомии у взрослых пациентов, не нашедшего пока широкого распространения в детской онкологии. В целом, дальнейшие поиски необходимо вести в направлении разработки менее токсичных химиопрепаратов, использования современных методик ЛТ и изучения действия лекарств, направленных на защиту как местных тканей, так и наиболее уязвимых органов и систем ребенка.
ПЕРСПЕКТИВНЫЕ
НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ
Анализ представленных материалов свидетельствует о развитии терапевтических стратегий для детей с НРН параллельно и в тесной связи с усовершенствованием лечебных подходов у пациентов взрослого возраста. Несмотря на активное использование научных протоколов у детей, число включенных в них пациентов значимо меньше, чем у взрослых. Такое небольшое число детей в каждом из исследований не позволяет решать некоторые задачи, т.к. затрудняет интерпретацию полученных данных и ведет к потере значимости результатов. Остается нерешенным вопрос о лечении детей с распространенными стадиями заболева-
ния, часто представленных гетерогенной группой, а также пациентов с рецидивами НРН. Таргетные препараты редко используются при солидных опухолях у детей, и их применение при НРН также представлено в виде описания отдельных случаев, преимущественно у подростков. Несмотря на доказанную эффективность иммунотерапии, высокая стоимость интерферонов препятствует их включению в протоколы лечения. Хотя предполагаемая длительность иммунотерапии при раке носоглотки составляет 6 мес, в литературе отсутствуют данные об отдаленных последствиях такого лечения, его влиянии на органы и системы растущего детского организма. Следует отметить продолжающийся поиск иных иммунных стратегий, например введение активированных Т-лимфоцитов, которые пока носят характер единичных сообщений. Остается неизученным вопрос и о сравнительной эффективности различных вариантов иммунотерапии.
Успехи комбинированной терапии детей, больных НРН, выражаются в увеличении сроков общей и безрецидивной выживаемости. Длительность периода до развития второй опухоли указывает на необходимость пожизненного диспансерного наблюдения, поэтому актуальной становится задача изучения отдаленных результатов лечения детей не только с позиции влияния лечения на качество жизни пациента, но и долгосрочного онкологического прогноза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Требуется дальнейшее проведение исследований, направленных на изучение особенностей течения НРН у детей. Повышение информированности педиатров и детских онкологов относительно современной диагностики НРН позитивно отразится на раннем выявлении заболевания и в конечном итоге будет способствовать увеличению числа выживших пациентов.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Не указан.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
ВКЛАД АВТОРОВ
В.Г. Поляков, Т.В. Горбунова, И.В. Глеков — концепция;
Т.В. Горбунова, Р.В. Шишков, Аль-Арики Галаль Абдулрахман Али — сбор данных;
В.Г. Поляков, Р.В. Шишков, Т.В. Горбунова, Аль-Арики Галаль Абдулрахман Али — коллекция данных;
Аль-Арики Галаль Абдулрахман Али, Т.В. Горбунова — написание;
Н.В. Сусулёва, И.В. Глеков — критические замечания, коррекция;
В.Г. Поляков — редактирование.
ЛИТЕРАТУРА
1. Макарова И.С. Диагностика и дифференциальная диагностика злокачественных опухолей носоглотки у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М.; 1994. — 16 с. [Makarova IS. Diagnostika i differentsial'naya diagnostika zlokachestvennykh opukholej nosoglotki u detei. [dissertation abstract] Moscow; 1994. 16 p. (In Russ).]
2. Vaughan TL, Shapiro JA, Burt RD, et al. Nasopharyngeal cancer in a low-risk population: defining risk factors by histological type. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996;5(8):587-593.
3. Чуприк-Малиновская Т.П. Рак носоглотки: вопросы диагностики и лечения // Практическая онкология. — 2003. — Т.4. — №1 — С. 38-44. [Chuprik-Malinovskaya TR Rak nosoglotki: voprosy diagnostiki i lecheniya. Prakticheskaya onkologiya. 2003;4(1):38-44. (In Russ).]
4. Liang ZG, Chen XQ, Niu ZJ, et al. Recommendations for updating T and N staging systems for nasopharyngeal carcinoma in the era of intensity-modulated radiotherapy. PLoS One. 2016;11(12):e0168470. doi: 10.1371/journal.pone.0168470.
5. Jenkin RD,Anderson JR, Jereb B, et al. Nasopharyngeal carcinoma — a retrospective review of patients less than thirty years of age: a report of Children's Cancer Study Group. Cancer. 1981;47(2):360-366. doi: 10.1002/1097-0142(19810115)47:2<360::aid-cncr2820470225>3.0.co;2-3.
6. Lombardi F, Gasparini M, Gianni C, et al. Nasopharyngeal carcinoma in childhood. Med Pediatr Oncol. 1982;10(3):243-250. doi: 10.1002/ mpo.2950100304.
7. Pan JJ, Ng WT, Zong JF, et al. Proposal for the 8th edition of the AJCC/UICC staging system for nasopharyngeal cancer in the era of intensity-modulated radiotherapy. Cancer. 2016;122(4):546-558. doi: 10.1002/cncr. 29795.
8. Liu W, Tang Y, Gao L, et al. Nasopharyngeal carcinoma in children and adolescents - a single institution experience of 158 patients. Radiat Oncol. 2014;9:274. doi: 10.1186/s13014-014-0274-7.
9. Casanova M, Bisogno G, Gandola L, et al. A prospective protocol for nasopharyngeal carcinoma in children and adolescents: the Italian Rare Tumors in Pediatric Age (TREP) project. Cancer. 2012;118(10):2718-2725. doi: 10.1002/cncr.26528.
10. Дурнов Л.А., Кручинина И.Л., Поляков В.Г., Ясонов А.В. Лимфоэпителиома Шминке у детей // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. — 1979. — №2 — С. 53-57. [Durnov LA, Kruchinina IL, Polyakov VG, Yasonov AV. Limfoepitelioma Shminke u detei. Zh Ushn Nos Gorl Bolezn. 1979;(2):53-57. (In Russ).]
11. Гальперин Э.К., Констайн Л.С., Тарбел Н. Дж., Кан Л.Е. Лучевая терапия в детской онкологии. — М.: Медицина; 1999. — С. 531-537. [Gal'perin EK,
Konstain LS, Tarbel NDzh, Kan LE. Luchevaya tera-piya v detskoi onkologii. Moscow: Meditsina; 1999. pp. 531-537. (In Russ).]
12. Антонив В.Ф., Исмагулова Э.К. Современные возможности и перспективы лечения больных раком носоглотки // Российская оториноларингология. — 2005. — №2 — С. 35-37. [Antoniv VF, Ismagulova EK. Sovremennye vozmozhnosti i per-spektivy lecheniya bol'nykh rakom nosoglotki. Russian otorhinolaryngology. 2005;(2):35-37. (In Russ).]
13. Gasparini M, Lombardi F, Rottoli L, et al. Combined radiotherapy and chemotherapy in stage T3 and T4 nasopharyngeal carcinoma in children. J Clin Oncol. 1988;6(3):491-494. doi: 10.1200/ JCO.1988.6.3.491.
14. Qin DX, Hu YH, Yan JH, et al. Analysis of 1379 patients with nasopharyngeal carcinoma treated by radiation. Cancer. 1988;61(6):1117-1124. doi: 10.1002/1097-0142(19880315)61:6<1117::aid-cncr2820610611>3.0.co;2-j.
15. Pao WJ, Hustu HO, Douglass EC, et al. Pediatric nasopharyngeal carcinoma: long term follow-up of 29 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989;17(2):299-305. doi: 10.1016/0360-3016(89)90443-4.
16. Orbach D, Brisse H, Helfre S, et al. Radiation and chemotherapy combination for nasopharyngeal carcinoma in children: Radiotherapy dose adaptation after chemotherapy response to minimize late effects. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(4):849-853. doi: 10.1002/pbc.21372.
17. Tao CJ, Liu X, Tang LL, et al. Long-term outcome and late toxicities of simultaneous integrated boost-intensity modulated radiotherapy in pediat-ric and adolescent nasopharyngeal carcinoma. Chin J Cancer. 2013;32(10):525-532. doi: 10.5732/ cjc.013.10124.
18. Поляков В.Г. Недифференцированный рак носоглотки / Под общ. ред. М.И. Давыдова, Г.Л. Вышковского. — М.: РЛС; 2005. — С. 729731. [Polyakov VG. Nedifferentsirovannyi rak nosoglotki. Ed by M.I. Davydov, G.L. Vyshkovsky. Moscow: RLS; 2005. pp. 729-731. (In Russ).]
19. Алиева С.Б., Ткачев С.И., Матякин Е.Г., и др. Сравнительная оценка вариантов комплексного лечения недифференцированного местнораспро-страненного рака носоглотки // Вопросы онкологии. — 2004. — T.50. — №6 — С. 701-705. [Alieva SB, Tkachev SI, Matyakin YeG, et al. A comparison of two modalities of complex chemoradio-therapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Problems in oncology. 2004;50(6):701-705. (In Russ).]
20. Противоопухолевая химиотерапия. Руководство / Под ред. Р.Т. Скила. Пер. с англ. — М.: ГЭОТАР-Mедиа; 2011. — 1032 с. [Protivoopukholevaya khimioterapiya. Rukovodstvo. Ed by R.T. Skil. Moscow: GEOTAR-Media; 2011. 1032 p. (In Russ).]
21. Al-Sarraf M. Treatment of locally advanced head and neck cancer: historical and critical review.
Cancer Control. 2002;9(5):387-399. doi: 10.1177/107327480200900504.
22. Wee J, Tan EH, Tai BC, et al. Randomized trial of radiotherapy versus concurrent chemoradiothera-py followed by adjuvant chemotherapy in patients with American Joint Committee on Cancer/ International Union against cancer stage III and IV nasopharyngeal cancer of the endemic variety. J Clin Oncol. 2005;23(27):6730-6738. doi: 10.1200/ JC0.2005.16.790.
23. Lee AW. Overview of clinical trials for nasopharyngeal carcinoma (in the English literature). Chin J Cancer. 2010;29(8):709-714. doi: 10.5732/cjc.010.10019.
24. Chen Y, Sun Y, Liang SB, et al. Progress report of a randomized trial comparing long-term survival and late toxicity of concurrent chemoradiotherapy with adjuvant chemotherapy versus radiotherapy alone in patients with stage III to IVB nasopha-ryngeal carcinoma from endemic regions of China. Cancer. 2013;119(12):2230-2238. doi: 10.1002/ cncr.28049.
25. Rossi A, Molinari R, Boracchi P, et al. Adjuvant chemotherapy with vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin after radiotherapy in local-regional nasopharyngeal cancer: results of a 4-year multicenter randomized study. J Clin Oncol. 1988;6(9):1401-1410. doi: 10.1200/JCO.1988.6.9.1401.
26. Asian-Oceanian Clinical Oncology Association Nasopharynx Cancer Study Group; Chua DT, Sham JS, et al. Preliminary report of the Asian-Oceanian Clinical Oncology Association randomized trial comparing cis-platin and epirubicin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in the treatment of patients with loco regionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 1998;83(11):2270-2283. doi: 10.1002/ (sici)1097-0142(19981201)83:11<2270::aid-cncr6>3.0.co;2-t.
27. Cheng SH, Jian JJ, Tsai SY, et al. Long-term survival of nasopharyngeal carcinoma following concomitant radiotherapy and chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;48(5):1323-1330. doi: 10.1016/ s0360-3016(00)00779-3.
28. Lin HX, Hua YJ, Chen QY, et al. Randomized study of sinusoidal chronomodulated versus flat intermittent induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil followed by traditional radiotherapy for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Chin J Cancer. 2013;32(9):502-511. doi: 10.5732/ cjc.013.10004.
29. Fonseca E, Cruz JJ, Rodriguez CA, et al. Neoadjuvant chemotherapy with continuous infusion of cispla-tin and 5-fluorouracil, with or without leucovorin, for locally advanced nasopharyngeal carcinoma. J Infus Chemother. 1996;6(4):217-220.
30. Cheuk DK, Billups CA, Martin MG, et al. Prognostic factors and long-term outcomes of childhood naso-pharyngeal carcinoma. Cancer. 2011;117(1):197-206. doi: 10.1002/cncr.25376.
31. Rodriguez-Galindo C, Wofford M, Castleberry RP, et al. Preradiation chemotherapy with methotrexate, cispl-
atin, 5-fluorouracil, and leucovorin for pediatric nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 2005;103(4):850-857. doi: 10.1002/cncr.20823.
32. Roper HP, Essex-Cater A, Marsden HB, et al. Nasopharyngeal carcinoma in children. Pediatr Hematol Oncol. 1986;3(2):143-152. doi: 10.3109/08880018609031210.
33. Mertens R, Granzen B, Lassay L, et al. Nasopharyngeal carcinoma in childhood and adolescence: concept and preliminary results of the cooperative GPOH study NPC-91. Gesellschaft fur Padiatrische Onkologie und Hamatologie. Cancer. 1997;80(5):951-959. doi: 10.1002/(sici)1097-0142(19970901)80:5<951::aid-cncr18>3.0.co;2-v.
34. Treuner J, Niethammer D, Dannecker G, et al. Successful treatment of nasopharyngeal carcinoma with interferon. Lancet. 1980;1(8172):817-818. doi: 10.1016/S0140-6736(80)91308-2.
35. Buehrlen M, Zwaan CM, Granzen B, et al. Multimodal treatment, including interferon beta, ofnasopharyngeal carcinoma in children and young adults: preliminary results from the prospective, multicenter study NPC-2003-GP0H/DC0G. Cancer. 2012;118(19):4892-4900. doi: 10.1002/cncr.27395.
36. Kontny U, Franzen S, Behrends U, et al. Diagnosis and treatment of nasopharyngeal carcinoma in children
and adolescents — Recommendations of the GPOH-NPC Study Group. Klin Padiatr. 2016;228(3):105-112. doi: 10.1055/S-0041-111180.
37. Feng YR, Zhu Y, Liu LY, et al. Interim analysis of postoperative chemoradiotherapy with capecitabine and oxaliplatin versus capecitabine alone for pathological stage II and III rectal cancer: a randomized multicenter phase III trial. Oncotarget. 2016;7(18):25576-25584. doi: 10.18632/ oncotarget.8226.
38. Casanova M, Ozyar E, Patte C, et al. International randomized phase 2 study on the addition of docetaxel to the combination of cisplatin and 5-fluorouracil in the induction treatment for nasopharyngeal carcinoma in children and adolescents. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;77(2):289-298. doi: 10.1007/ s00280-015-2933-2.
39. Lu S, Chang H, Sun X, et al. Long-term outcomes of nasopharyngeal carcinoma in 148 children and adolescents. Medicine (Baltimore). 2016;95(17):e3445. doi: 10.1097/MD.0000000000003445.
40. Liu Z, Fang F, Chang ET, Ye W. Cancer risk in the relatives of patients with nasopharyngeal carcinoma-a register-based cohort study in Sweden. Br J Cancer. 2015;112(11):1827-1831. doi: 10.1038/ bjc.2015.140.
111
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Горбунова Татьяна Викторовна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения опухолей головы и шеи НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: wasicsol@mail.ru, SPIN-код: 9740-368, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-5805-726X
Аль-Арики Галаль Абдулрахман Али, аспирант кафедры детской онкологии ФГБУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России
Адрес: 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1, e-mail: dr.galal@mail.ru
Глеков Игорь Викторович, доктор медицинских наук, руководитель отдела лучевой диагностики и лучевой терапии НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры детской онкологии ФГБУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: igor_glekov@mail.ru
Сусулёва Наталья Александровна, доктор медицинских наук, врач детский онколог отделения химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры детской онкологии ФГБУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: susuleva@mail.ru
Шишков Руслан Владимирович, доктор медицинских наук, врач детский онколог хирургического отделения № 1 НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры детской онкологии ФГБУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: rvshishkov@mail.ru
Поляков Владимир Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заместитель директора, заведующий отделением опухолей головы и шеи НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, главный внештатный детский специалист онколог Минздрава России; заведующий кафедрой детской онкологии ФГБУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: vgp-04@mail.ru, SPIN-код: 8606-3120, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8096-0874
