Анализ результатов лечения пациентов детского возраста с раком носоглотки: ретроспективное когортное исследование Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.15690/onco.v5i4.1969

Т.В. Горбунова1, Аль-Арики Галаль Абдулрахман Али2, И.В. Глеков1' 2, Н.А. Сусулёва1, 2, Р.В. Шишков1, 2, Н.В. Иванова1, В.Г. Поляков1, 2

1 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина,

Москва, Российская Федерация 2 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования,

Москва, Российская Федерация

Анализ результатов лечения пациентов детского возраста с раком носоглотки: ретроспективное когортное исследование

Систематизированных исследований проблемы рака носоглотки у детей в России не проводилось в связи с ограниченным числом наблюдений. Цель исследования — сообщить результаты лечения пациентов с раком носоглотки, находившихся под наблюдением в НИИ ДОГ с января 2000 по январь 2018 г. Методы. Проведен ретроспективный анализ 52 случаев рака носоглотки у детей в возрасте 7-18 лет. Химиотерапия и лучевая терапия проведены у 48 (92,3%) пациентов, иммунотерапия — у 24 (46,2%). На область носоглотки подводилась лучевая терапия в суммарной очаговой дозе (СОД) 50-70 Гр, на пораженные лимфатические узлы шеи — 50-60 Гр, на легкие — 12-18 Гр, на метастазы в костях — 36 Гр. Непораженные лимфатические узлы шеи с противоположной стороны облучались профилактически в суммарной очаговой дозе 36 Гр. Результаты. Полного и частичного ответа после индуктивных курсов химиотерапии удалось добиться у 39 (75,0%) пациентов, из них у 13 (33,3%) при III и IV стадиях. Анализ результатов 5-летней общей выживаемости в группе пациентов, которым проводилась химиолучевая и иммунотерапия, показал, что у 31 (62,7%) мальчика уровень был несколько ниже, чем у 17 (69,9%) девочек, без значимой разницы (р=0,616). Заключение. Полученные результаты требуют дальнейшего исследования, что предполагает внедрение научных протоколов, основанных на современных представлениях о природе и биологических особенностях течения рака носоглотки в детском возрасте.

Ключевые слова: дети, недифференцированный рак носоглотки, химиолучевая терапия, иммунотерапия, оксидигидроакридинилацетат натрия.

(Для цитирования: Горбунова Т.В., Аль-Арики Галаль Абдулрахман Али, Глеков И.В., Сусулёва Н.А., Шишков Р.В., Иванова Н.В., Поляков В.Г. Анализ результатов лечения пациентов детского возраста с раком носоглотки: ретроспективное когортное исследование. Онкопедиатрия. 2018;5(4):257-267. Doi: 10.15690/onco.v5i4.1969)

ОБОСНОВАНИЕ

На возникновение и развитие рака носоглотки (РН) оказывают влияние как индивидуальные (генетические, этнические, возрастные), так и географические факторы [1]. Для оценки морфологического материала используется Международная гистологическая классификация опухолей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в которой выделяют 3 формы рака носоглотки: I тип — плоскоклеточный ороговевающий рак (squamous cell carcinoma, SCC); II тип — плоскоклеточный неороговевающий рак (non-keratinizing squamous cell carcinoma, NKC) и III — недифференцированный рак носоглоточного типа (undifferentiated carcinoma of nasopharyngeal type, UCNK) [1]. В отличие от пациентов взрослого возраста, у детей преобладает третья форма РН — недифференциро-

ванный вариант, который диагностируется в 90% случаев [1-3].

Локализация процесса в носоглотке длительное время остается незамеченной, потому как заболевание нередко протекает бессимптомно, либо симптоматику приписывают другой патологии носоглотки детского возраста [4, 5]. Независимо от региона проживания, большинство случаев рака носоглотки у детей выявляют на поздних стадиях, когда опухоль распространяется на окружающие носоглотку анатомические регионы и/или лимфатические узлы шеи [4, 5]. У 88,4-96,9% пациентов заболевание носит распространенный характер [4, 5].

На основании предшествующих многочисленных исследований установлено, что в 100% случаев у больных недифференцированным вари-

антом РН наблюдается высокий титр антител к антигенам вируса Эпштейна-Барр (ЭБВ) [1, 3, 6]. Инфицированность вирусом ЭБВ взрослого населения в мире достигает 90%, при этом первая встреча вируса и хозяина происходит в раннем детском возрасте [6]. Особенно высок уровень заболеваемости раком носоглотки в регионах с повышенной заболеваемостью и длительной персистен-цией ЭБВ-инфекции [7]. Клеточноопосредованный иммунитет ДО8+ Т-клеточный ответ) играет важную роль в контролировании ЭБВ-инфекции [8]. Снижение Т-клеточного иммунитета отмечено у больных злокачественными опухолями головы и шеи, в частности при новообразованиях носоглотки [8]. Клиническими аналогами симптомов дефекта иммунной системы у этих больных являются уникальная способность к гематогенной диссе-минации, опережающие темпы роста метастазов по сравнению с первичной опухолью и реализация отдаленного метастазирования [1].

Недифференцированный рак носоглотки — опухоль, высокочувствительная к лучевому воздействию и химиотерапии [1, 3]. По мнению ряда авторов, на ранних стадиях заболевания (I стадия)

достаточно применения только лучевой терапии для достижения излеченности [1, 3]. При распространенных стадиях заболевания возникает необходимость использования сочетания химио- и лучевой терапии. В большинстве клиник для лечения детей с недифференцированным РН используют химио-терапевтические схемы с включением цисплатина и 5-фторурацила (5-ФУ) [2, 9]. Лучевую терапию проводят на область носоглотки в суммарной очаговой дозе (СОД) 50-60 Гр и лимфатические узлы шеи в СОД 46-50 Гр [2, 9]. Сочетанное проведение химиолучевой терапии способствует установлению показателей 5-летней общей выживаемости на уровне 55-90% [2, 9]. Попытки систематизировать диагностические и терапевтические подходы к недифференцированному РН у детей всегда были сопряжены с трудностями, которые обусловлены невысокой степенью распространенности патологии в европейских странах и Северной Америке [9]. Анализ лекарственного лечения и подводимых доз лучевой терапии у пациентов детского возраста с РН представлен в работе D. СИеик и соавт. [9]. На основании опыта лечения в госпитале Святого апостола Иуды Фаддея (США) 59 пациентов (сред-

Tatiana V. Gorbunova1, Al-Ariki Galal Abdulrahman Ali2, Igor V. Glekov1, 2, Natalia A. Susuleva1' 2, Ruslan V. Shishkov1' 2, Natalia V. Ivanova1, Vladimir G. Polyakov1' 2

1 Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russian Federation 2 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow, Russian Federation

Analysis of Treatment of the Outcomes in Pediatric Patients With Nasopharyngeal Cancer: A Retrospective Cohort Study

Background. Due to the limited number of observations of nasopharyngeal cancer (NC) in children, no systematic studies of this problem have been conducted in Russia. Objective. The aim of the study was to report the results of treatment of patients with NC who were observed at the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology since January 2000 to January 2018. Methods. A retrospective analysis of 52 cases of NC in children aged 7-18 years who received special treatment was carried out. Chemotherapy (ChT), radiation therapy (RT) was performed in 48 (92.3%) patients. Immunotherapy (IT) in 24 (50.0%). The 50-70 Gy was administered to the nasopharynx region, the lymph nodes (LN) of the neck — SOD 50-60 Gy, the lungs — 12-18 Gy and the metastases in the bones — 36 Gy. LN from the opposite side were irradiated prophylactically 36 Gy. Results. A complete and partial response after inductive courses of ChT was achieved in 75.0%, in 13 (33,3%) of these with III and IV stage. Analysis of the results of 5-year overall survival showed that the level of boys (n=31) was somewhat lower — 62.7%, compared to 69.9% for girls (n=17), without significant difference (p=0.616). Сonclusion. The obtained results require confirmation that it involves the introduction of scientific protocols based on modern ideas about the nature and biological characteristics of the treatment of NC in childhood.

Key words: children, undifferentiated nasopharyngeal cancer, chemoradiotherapy, immunotherapy, sodium oxyhydroacridinylacetate.

(For citation: Gorbunova Tatiana V., Al-Ariki Galal Abdulrahman Ali, Glekov Igor V., Susuleva Natalia A., Shishkov Ruslan V., Ivanova Natalia V., Polyakov Vladimir G. Analysis of Treatment of the Outcomes in Pediatric Patients With Nasopharyngeal Cancer: A Retrospective Cohort Study. Onkopediatria. 2018;5(4):257-267. Doi: 10.15690/onco.v5i4.1969)

ний возраст пациентов 14,1 года) с 1961 по 2004 г. установлено, что улучшение результатов лечения связано с использованием платиносодержащих режимов химиотерапии и высоких доз подводимой лучевой терапии: СОД на носоглотку 30-70 Гр (медиана — 55,1 Гр), на лимфатические узлы — 30-66,6 Гр (медиана — 55,1 Гр) [9].

Основные лечебные подходы, реализуемые у пациентов с РН, показаны на примере данных госпиталя Святого апостола Иуды Фаддея (табл. 1) [9].

Обобщая результаты наблюдений за 59 пациентами в возрасте 6,1-19,7 лет (медиана 14,1) за период с 1961 по 2004 г., авторы сообщили, что живы из них 35 (59,3%). Рецидивы и отрицательная динамика на лечении выявлены в 18 (31%) случаях. Общая и бессобытийная 15-летняя выживаемость составили 67,2±7,5 и 63,5±7,8% соответственно [9].

В отечественной медицинской литературе до 1965 г. было найдено всего лишь 10 описаний РН у детей [10]. Систематизированное описание опыта лечения детей с РН в нашей стране впервые выполнила группа авторов из Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина (Москва; далее НИИ ДОГ) в 1979 г. [10]. В исследование Л. Дурнова и соавт. вошли 18 пациентов в возрасте от 3,5 до 15 лет, преобладали мальчики в возрасте 14 лет [10]. Распределение по стадиям заболевания характеризовалось в поль-

зу распространенных опухолевых процессов: у 12 (67,0%) пациентов — III, у 4 (22,0%) — IV, и только у 2 (11,0%) пациентов заболевание носило локализованный характер и было выявлено на II стадии [10]. Регионарные метастазы, представленные односторонним поражением, установлены в 5 (50%) случаях. Отдаленные метастазы определялись в легких и печени. Всем пациентам проводилась лучевая терапия на область носоглотки и лимфатические узлы шеи. У 9 (50,0%) больных удалось достичь полного или частичного ответа, в остальных случаях эффект был незначительным и непродолжительным [10]. Лекарственное лечение проводилось с использованием циклофосфамида у 5 (28,0%) и сарколизина у 1 (6,0%) пациента. Период наблюдения составил от 6 до 27 мес. Полная клинико-рентгенологическая ремиссия была достигнута у 2 (11,0%) пациентов, которым вводился циклофосфа-мид; умерли 10 (56,0%), выбыли из-под наблюдения 6 (33,0%) пациентов [10].

Таким образом, к началу XXI в. сложились определенные схемы лечения пациентов детского возраста с РН. Однако систематизированных исследований этой проблемы в России не проводилось, чему способствовали такие факторы, как редкие случаи наблюдения РН у детей, трудности в постановке диагноза, а также позднее обращение за медицинской помощью [1, 6, 10].

Цель исследования — сообщить результаты лечения пациентов с РН, которые находились под

Таблица 1. Основные лечебные подходы у пациентов детского возраста с раком носоглотки на примере данных госпиталя Святого апостола Иуды Фаддея [9]

Table 1. The main therapeutic approaches in pediatric patients with nasopharyngeal cancer on the example of data Hospital of the St. Judas

259

Протокол Год проведения Число пациентов, n Режимы химиотерапии

NPC-77 1966-1980 18 Циклофосфан по 200 мг/м2 1 раз/нед х 6 нед; циклофосфан по 300 мг/м2 1 раз/нед х 12 мес

85N2 1985-1990 5 Неоадъювантная, 4 курса: метотрексат по 120 мг/м2 в 1-й день, цисплатин по 100 мг/м2 во 2-й день, 5-ФУ по 1000 мг/м2 с 1-го по 5-й дни, лейковорин по 25 мг/м2 каждые 6 ч х 6 раз/день со 2-го по 4-й дни

NPC-1 1991-2000 12 Неоадъювантная, 4 курса: метотрексат по 120 мг/м2 в 1-й день, цисплатин по 100 мг/м2 во 2-й день, 5-ФУ по 1000 мг/м2 с 1-го по 5-й дни, лейковорин по 25 мг/м2 каждые 6 ч х 6 раз/день со 2-го по 4-й дни

NPTP-CRT-PF 2000-2004 6 Неоадъювантная, 3 курса: цисплатин по 80 мг/м2 в 1-й день, 5-ФУ по 1000 мг/м2 с 1-го по 4-й дни, цисплатин по 100 мг/м2 в 1-й день совместно с лучевой терапией

Другие* 1985-2004 12 Винкристин + блеомицин + цисплатин Винкристин +даунорубицин + цисплатин Метотрексат + блеомицин + цисплатин Циклофосфамид + метотрексат Циклофосфамид + метотрексат + 5-ФУ Циклофосфамид + винкристин Винкристин + циклофосфамид + метотрексат

Примечание. * — у 6 пациентов проводилась только лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 45-70 Гр. Note. * — only radiation therapy in a total focal dose of 45-70 Gy was performed in 6 patients.

наблюдением в НИИ ДОГ с января 2000 по январь 2018 г.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено когортное исследование с ретроспективным анализом данных.

Критерии соответствия

В исследование включены пациенты в возрасте от 3 до 18 лет с морфологически подтвержденным диагнозом «Рак носоглотки». Обязательным условием включения являлось наличие развернутого выписного эпикриза с указанием схемы лечения и доз химиопрепаратов, режима проведения лучевой терапии, а также наличие морфологического исследования или пересмотра готовых гистологических препаратов, проведенных в условиях патомор-фологического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва; далее — НМИЦ Н.Н. Блохина).

Диагностика

Диагностика РН основана на данных рентгеновской компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) носоглотки, выполненных с контрастным усилением; ультразвуковой вычислительной томографии лимфатических узлов шеи; эндоскопического исследования носоглотки; радиоизотопной диагностики мягкихтканей и костей; позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ) с ^-фтордезоксиглюкозой.

Оценка распространенности первичной опухоли проводилась по данным МРТ/КТ носоглотки, выполненных с контрастным усилением, и на основании результатов эпифарингоскопии.

Критерии оценки результатов лечения основаны на стандартных критериях ВОЗ (2007) [6]:

• полная регрессия опухоли — отсутствие жизнеспособной опухолевой ткани, сохраняющееся не менее 2 нед, без признаков метастазирования;

• частичная регрессия — сокращение размеров или объема опухоли более чем на 50% при отсутствии новых метастазов;

• стабилизация процесса — сокращение размеров или объема опухоли менее чем на 50% или увеличение не более чем на 25%;

• прогрессирование — увеличение объема опухоли более чем на 25% от первоначальных размеров или появление новых метастазов.

Условия проведения

Исследование выполнено на базе хирургического отделения № 1 НМИЦ Н.Н. Блохина.

Продолжительность исследования

Ретроспективно проведен анализ 52 случаев рака носоглотки у детей в возрасте 7-18 лет, получивших лечение с января 2000 по январь 2018 г.

Описание медицинского вмешательства Характеристика лекарственной и лучевой терапии

Лечение пациентов проводилось в различных учреждениях онкологического профиля на территории Российской Федерации и стран СНГ. В соответствии с меняющимися подходами к лечению и местными условиями использовали химиопрепа-раты различных фармакологических групп в разных комбинациях. Химиотерапия проведена у 48 (92,3%) пациентов. Суммарно проводилось от 2 до 14 (медиана 8) курсов химиотерапии. Спектр и частота применения химиопрепаратов при лечении детей с РН показаны в табл. 2.

Анализ частоты применения химиотерапевтиче-ских препаратов показал, что чаще в схемы лечения входили циклофосфамид, доксорубицин, вин-бластин, блеомицин, которые применялись у 35-39 (67-75%) пациентов. Обращает на себя внимание, что дактиномицин, 5-ФУ и цисплатин использовались менее чем у 30% пациентов. В 2 (3,9%) случаях назначали симптоматическую терапию.

На основании анализа эффективности химиотерапии у детей с РН на рубеже XX-XXI вв. В.Г. Поляковым (НИИ ДОГ) была предложена и стала применяться следующая схема химиотерапии:

• винбластин по 5 мг/м2 (не более 10 мг) в 1, 8, 15-й дни, внутривенно, струйно;

• циклофосфамид по 600 мг/м2 в 1-й день, внутривенно, часовой инфузией;

• доксорубицин по 20 мг/м2 в 1-й, 8-й дни, внутривенно, часовой инфузией;

• блеомицин по 10 мг/м2 во 2-й и 4-й дни, внутривенно, часовой инфузией.

Всего проводилось по 4 аналогичных курса химиотерапии. Консолидирующий этап химиотерапии состоял из 4 курсов с интервалами между курсами 21-28 дней и начинался одновременно с лучевой терапией:

Таблица 2. Спектр и частота применения химиопрепаратов при лечении детей с раком носоглотки (п=48) Table 2. Spectrum and frequency of use of chemotherapy drugs in treatiment of children with nasopharyngeal cancer (n=48)

Лекарственный препарат, разовая доза Абс. (%)

Циклофосфан, 600 мг/м2 39 (75,0)

Доксорубицин, 20-40 мг/м2 37 (71,1)

Винбластин, 5 мг/м2 35 (67,3)

Блеомицин, 10 мг/м2 35 (67,3)

Дактиномицин, 1,5 мг/м2 18 (34,6)

5-Фторурацил (5-ФУ), 1000 мг/м2 12 (23,1)

Цисплатин, 100 мг/м2 9 (17,3)

Проспидин, 100 мг/м2 4 (7,7)

Паклитаксел, 75-100 мг/м2 3 (5,8)

Другие препараты (карбоплатин, преднизолон, метотрексат) 5 (9,6)

• винбластин по 5 мг/м2 в 1-й, 8-й дни, внутривенно, струйно;

• циклофосфамид по 500 мг/м2 в 1-й, 8-й дни, внутривенно, часовой инфузией;

• дактиномицин по 1200 мкг/м2 в 1-й день, внутривенно, струйно.

Во время проведения лучевой терапии дактиномицин исключался из схемы лечения.

На 7-е сут от начала первого курса индукционной химиотерапии добавляли иммунотерапию: в качестве агента использовали отечественный препарат оксидигидроакридинилацетат натрия в дозе 5 мкг/ кг. Препарат относится к низкомолекулярным синтетическим иммуномодуляторам, основной эффект которого — индукция эндогенного интерферона [11, 12]. Оксидигидроакридинилацетат натрия вводился каждые 48 ч, курс состоял из 7-10 введений. Иммунотерапия проведена 24 (46,2%) пациентам на фоне химиотерапии, суммарно проводилось 2-4 курса с интервалом 1 мес. После окончания лечения назначали поддерживающие курсы иммунотерапии на 6 мес.

Лучевая терапия проводилась после курсов индукционной химиотерапии у 48 (92,3%) пациентов. На область носоглотки подводилась СОД 50-70 Гр, на лимфатические узлы шеи — 50-60 Гр, на легкие — 12-18 Гр, на метастазы в костях — 36 Гр. Следует отметить, что при одностороннем поражении лимфатических узлов шеи узлы с противоположной стороны облучались профилактически в СОД 36 Гр. Дизайн лечения пациентов детского возраста с РН, предложенный в НИИ ДОГ, показан на рис. 1.

Исходы исследования

Основной исход исследования

Оценка результатов лечения включала анализ общей пятилетней безрецидивной выживаемости и эффективности противоопухолевой иммунотерапии.

Этическая экспертиза

Не проводилась.

Статистический анализ

Статистический анализ данных проведен с использованием программы STATISTICA v. 12 (StatSoft Inc., США). Оценка выживаемости выполнена путем построения кривых Каплана-Мейера. Сравнение кривых проводилось логран-говым методом (log-rank test), при этом значимой считалась разница р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследование были включены 52 пациента в возрасте 7-17,8 лет (средний возраст 12,4 года). Опухоль чаще выявлялась у мальчиков — 32 (61,5%). Средний возраст установления диагноза у мальчиков — 12,5 лет, у девочек — 14,1 года. В 46 (88,5%) случаях РН выявлялся у пациентов старше 10 лет. Среди гистологических вариантов преобладал недифференцированный вариант РН, который был установлен у 48 (92,3%) пациентов. РН II типа по классификации ВОЗ установлен в 4 (7,7%) случаях.

Преимущественное расположение опухоли на левой или правой стенках носоглотки выявля-

Индукционная химиотерапия, 4 курса:

винбластин по 5 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни, в/в, струйно циклофосфамид по 600 мг/м2 в 1-й день, в/в, капельно доксорубицин по 20 мг/м2 в 1-й, 8-й дни, в/в, капельно блеомицин по 10 мг/м2 во 2-й и 4-й дни, в/в, капельно

Иммунотерапия, 4 курса:

7-10 введений за один курс

■& ■&

е ц

о

Лучевая терапия на область носоглотки и лимфатические узлы шеи с двух сторон*

Консолидирующая химиотерапия, 4 курса:

• винбластин по 5 мг/м2

в 1-й, 8-й дни, в/в, струйно

• циклофосфамид по 500 мг/м2 в 1-й, 8-й дни, в/в, капельно

• дактиномицин# по 1200 мкг/м2 в 1-й день, в/в, струйно

• Дактиномицин исключается во время проведения лучевой терапии

■& ■&

е ц

о

Иммунотерапия

6 мес

Рис. 1. Дизайн исследования пациентов детского возраста с раком носоглотки (НИИ ДОГ, Москва)

Fig. 1. Design of treatment of nasopharyngeal cancer in children (Research Institute of Children oncology, Moscow)

Примечание. * — лучевая терапия на зоны отдаленного метастазирования проводилась по индивидуальному плану, но всегда после облучения основного очага. После завершения специального лечения ребенок осматривался онкологом, и выполнялся комплекс диагностических мероприятий с интервалом 1 мес, далее на первом году наблюдения с интервалом 1 раз в 3 мес, со второго года — 1 раз в 6 мес. в/в — внутривенно.

Note. * — radiation therapy of distant metastasis was carried out according to an individual plan, but after radiotherapy of the main tumor. After completion of the special treatment, the child was examined by an oncologist, and the all diagnostic complex was performed with an interval of 1 month, then in the first year of observation with an interval of 1 time in 3 months, from the second year — 1 time in 6 months. IV is intravenous.

лось в одинаковом числе случаев — 18 (34,6%), двустороннее распространение — в 16 (30,8%). Вовлеченность в опухолевый процесс околоносовых пазух диагностирована в 41 (78,9%) случае, орбит — в 3 (5,8%). Пролабирование опухоли в полость носа выявлено у 24 (46,2%), в ротоглотку — у 10 (19,2%) пациентов. Поражение крылонеб-ной ямки отмечено у 29 (55,8%), подвисочной — у 10 (19,2%) пациентов. У 8 (15,4%) пациентов опухоль распространялась интракраниально. ПЭТ-КТ выполнена у 5 (9,6%) пациентов в различные сроки от начала лечения.

Морфологический диагноз устанавливали на основании гистологического и иммуногистохимиче-ского исследований. У 37 (71,2%) пациентов проведено исследование антител к капсидному, раннему и ядерному антигену ЭБВ: во всех случаях выявлены повышенные (в 2-250 раз) титры иммуноглобулина G.

Стадию заболевания устанавливали в соответствии с принятой TNM-классификацией (7-й пересмотр, 2007 [6]) Американской объединенной комиссии по злокачественным образованиям (American Joint Committee on Cancer, AJCC) [6].

В исследовании преобладали пациенты с широким охватом опухолевым процессом анатомических зон, прилежащих к носоглотке: Т3-Т4 стадии установлены в 37 (71,2%) случаях. Среди анатомических зон распространения опухоли преобладали полость носа, парафарингеальная клетчатка и кры-лонебная ямка. Локализация опухоли в носоглотке Т2а-стадии установлена у 2 (3,9%), Т2Ь — у 13 (25,0%).

Метастазы в регионарных лимфатических узлах шеи выявлялись у подавляющего большинства пациентов — у 49 (94,2%), причем признаки одностороннего метастазирования отмечены в 19 (36,5%) случаях, двустороннего — в 18 (34,6%). Лимфатические узлы более 6 см (N3a-b) выявлены в 12 (23,1%) случаях, при этом у 1 (1,9%) пациента отмечено поражение узлов в надключичной ямке.

Диссеминированная стадия болезни (М1) выявлена у 7 (13,5%) пациентов. Метастатическое поражение костей диагностировано у 4 (7,7%) пациен-

Таблица 4. Результаты индуктивной химиотерапии Table 4. Results of induction chemotherapy

Таблица 3. Распределение пациентов с раком носоглотки по стадиям

Table 3. Distribution of patients with nasopharyngeal cancer in stages

Стадия Число пациентов, абс. (%)

IIb 3 (5,8)

III 22 (42,3)

IVa 14 (26,9)

IVb 6 (11,5)

IVc 7 (13,5)

Итого 52 (100)

тов, легких — у 2 (3,9%), сочетанное поражение мягких тканей и костей — у 1 (1,9%).

Распределение пациентов по стадиям представлено в табл. 3.

Исходя из данных таблицы, заметно преобладание пациентов с распространенными первичными опухолями и регионарными метастазами — 42 (80,8%), при этом локализованная стадия IIb установлена лишь в 3 (5,8%) случаях.

Основные результаты исследования

Степень регрессии опухоли устанавливали по данным КТ/МРТ и эпифарингоскопии. Для оценки эффекта на всех этапах лечения использовали стандартные критерии оценки, предложенные ВОЗ [6]. Результаты индуктивной химиотерапии представлены в табл. 4.

Общий положительный ответ после индуктивных курсов химиотерапии достигнут в 39 (75,0%) случаях, при этом влияния исходной стадии заболевания не отмечено у 17 (77,3%) пациентов с III стадией и у 20 (75,0%) с IV (р=0,850).

Мы сравнили группы больных (n=39), достигших полной и частичной регрессии опухоли, с применением химиотерапии совместно с иммунотерапией (группа 1: 24 пациента) и без нее (группа 2: 24 пациента). Результаты представлены в табл. 5.

Анализ результатов ответа опухоли показал, что из 20 пациентов с III стадией полная и частичная ремиссия получена в 11 (55%) случаях при химиотерапии и в 6 (30%) — после сочетанной химио-

Степень регрессии опухоли Число пациентов в зависимости от стадии, абс. (%)*

II III IV Всего

Полная регрессия 1/3 5/22 (22,7) 4/27 (14,8) 10/52 (19,2)

Частичная регрессия 1/3 12/22 (54,5) 16/27 (59,3) 29/52 (55,8)

Общий положительный ответ (полная + частичная регрессия) 2/3 17/22 (77,3) 20/27 (74,1) 39/52 (75,0)

Без эффекта и прогрессирование 1/3 3/22 (13,6) 5/27 (18,5) 9/52 (17,3)

Примечание. * — в числителе: число пациентов, у которых отмечен один из эффектов, в знаменателе: общее число пациентов со стадией.

Note. * — numerator: number of patients with one of the marked effects, denominator: total of patients with stage.

Таблица 5. Сравнение общего положительного ответа опухоли (полная + частичная регрессия) Table 5. Comparison of the overall positive tumor response (complete + partial regression)

Критерии Число пациентов в зависимости от стадии, абс. (%)

II III IV Всего

1 -я группа: химио + иммунотерапия 1 6 (25,0) 13 (54,2) 20/24 (83,3)

2-я группа: химиотерапия 1 11 (45,8) 7 (29,2) 19/24 (79,2)

Всего пациентов 3 20/48 (41,7) 25/48 (52,1) 39/48 (81,3)

и иммунотерапии (р=0,132). Анализ результатов сочетанного проведения химио- и иммунотерапии при IV стадии РН показал незначительное повышение частоты общего объективного ответа (54,2%) при добавлении иммунотерапии по сравнению со второй группой (29,2%; р=0,079).

Оценка отдаленных результатов лечения за период наблюдения от 2 до 192 (медиана 14,8) мес показала, что живы 42 (80,8%) пациента, из них 2 (4,8%) — с признаками остаточной опухоли и рецидивом заболевания. Умерли 10 (19,2%), в т.ч. со II стадией — 1 (1,9%), III стадией — 3 (5,8%), IV — 6 (11,5%) больных. Причиной смерти пациентов в 9 (17,3%) случаях стало дальнейшее прогрессирова-ние заболевания, в 1 (1,9%) случае — инфекционное заболевание, не связанное с основным процессом. Общая пятилетняя выживаемость среди всех 52 больных, обратившихся в НИИ ДОГ, составила 63,0% без значимой разницы между полами (р=0,540). Эти данные в зависимости от пола представлены на рис. 2.

Как видно из рис. 2, общая пятилетняя выживаемость для 31 (62,7%) мальчика оказалась несколько ниже, чем для 17 (69,9%) девочек (р=0,616).

Показатель общей пятилетней выживаемости среди 30 пациентов, получивших лечение в НИИ ДОГ, составил 86,2% по сравнению с 33% для 22 пациентов, пролеченных в других учреждениях России и стран СНГ (р=0,009): данные представлены на рис. 3.

Нежелательные явления

Токсичность лекарственного лечения нарастала соответственно числу курсов химиотерапии. Гематологическая токсичность развивалась после 3-4 курсов. При применении иммунотерапии побочных явлений не отмечено. Осложнения на фоне лучевой терапии наблюдали у всех 48 пациентов в виде стоматита 2-3-й степени и лучевого эпителиита (эритема). Отдаленные последствия лучевой терапии мы наблюдали у 43 (89,9%) пациентов в виде хронических риносинуситов, симпто-

Общая пятилетняя выживаемость

1,0 гН

0,9

0,8

It

и-ц

1-1—нн-

Н-1-

Девочки Мальчики

* °'7

| 0,6 |

g 0,5

=r о

0,4

Е

0,3 0,2 0,1 0,0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192

Сроки наблюдения, мес

Рис. 2. Результаты общей пятилетней выживаемости пациентов, обратившихся в НИИ ДОГ (Москва), в зависимости от пола (n=52) Fig. 2. Overall five-year survival of patients who treated in the Research Institute of Children oncology (Moscow), depending on gender (n=52)

_i_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_

Общая пятилетняя выживаемость

>г

s В

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

а-н

- Другие

-НИИ ДОГ

12 24 36 48 60

72 84 96 108 120 Сроки наблюдения, мес

132 144 156 168 180 192

Рис. 3. Общая пятилетняя выживаемость 30 пациентов, пролеченных в НИИ ДОГ (Москва), и 22, лечившихся в других учреждениях Российской Федерации и СНГ

Fig. 3. The overall five-year survival of 30 patients treated at the Research Institute of DOG (Moscow), and 22 treated in other departments of Commonwealth of Independent States

мы которых сохранялись более 6 мес после завершения специального лечения.

Прогрессирование и рецидивы рака

носоглотки

Прогрессирование и рецидивы заболевания наблюдали у 13 (25%) пациентов, в т.ч. прогрессирование на фоне лечения — у 5 (9,6%), локальные рецидивы — у 2 (3,8%), диссеминацию процесса — у 3 (5,8%), сочетание местного рецидива с отдаленными метастазами — у 3 (5,8%). Анализ прогресси-рования и рецидивов показал, что наиболее часто прогрессирование опухоли во время или после завершения лечения выявляли среди пациентов с IV стадией РН. Отдаленное метастазирование опухоли наблюдали у 6 (11,5%) пациентов вне зависимости от стадии опухоли, а локальные рецидивы — у 2 (3,8%) только при IV стадии заболевания.

ОБСУЖДЕНИЕ

На основании проведенных ранее исследований отмечено влияние на прогноз заболевания следующих независимых факторов: возраст в момент обнаружения опухоли, наличие ДНК ЭБВ в плазме крови у пациентов с РН, стадия заболевания. Терапевтические подходы к лечению РН (СОД, техника планирования и проведения лучевой терапии, использование химиотерапии у пациентов с распространенными стадиями РН) не только влияют

на исход заболевания, но и определяют долгосрочные результаты лечения. Основываясь на важности этих ключевых позиций, мы рассмотрим результаты, полученные в ходе наших наблюдений.

Проблема персистенции ЭБВ-инфекции изучалась в работах, проведенных в Германии, США и Китае [13]. С 1997 по 2011 г. выполнено 14 исследований, в которые вошло 7836 пациентов, в т.ч. 168 в возрасте младше 20 лет (средний возраст 16 лет) [13], из них у 46 (27,2%) были выявлены III и IV стадии заболевания. Изучение корреляции между наличием ДНК ЭБВ в плазме крови до начала лечения и исходом заболевания показало, что ДНК ВЭБ значимо влияет на риск развития отдаленных и регионарных метастазов (р<0,001 [13]). Сохранение ДНК вируса в плазме крови после окончания лечения ассоциировано с высоким уровнем смертности в результате прогрессии опухоли (р<0,001 [13]). Эти результаты подтверждаются B. Brennan и соавт., которые отметили, что уровень вирусной ДНК коррелирует с ответом опухоли на лечение у пациентов детского возраста и в случае повышения может указывать на риск развития рецидива [14]. В нашем исследовании мы проводили серологический анализ антител к антигенам ЭБВ в 37 (71,2%) случаях. К сожалению, только у 12 (23,1%) пациентов это исследование удалось выполнить в полном объеме. Среди причин неполного обследования следует указать отсутствие

реактивов в лабораториях, экономический фактор, а также недостаточное понимание значимости данного лабораторного теста.

На протяжении 80-90-х гг. прошлого века неоднократно менялись подходы к проведению лучевой терапии в пользу эскалации подводимых доз или гиперфракционирования. Продолжался поиск оптимальной стратегии лекарственного лечения для пациентов с распространенными стадиями РН. Анализ химиотерапевтических режимов, которые использовались в этот период, показал значительное разнообразие в числе курсов, доз и фармакологических групп использованных препаратов [3, 9].

Первое проспективное исследование РН у детей предпринято в Германии Немецким обществом детских онкологов и гематологов ^РС-91^Р0Н) с 1992 по 2002 г. [15]. В отличие от предыдущих исследований, к химиолучевой терапии был добавлен ^-интерферон (^N0). Средний период наблюдения в исследовании составил 48 мес. За этот период общая выживаемость выросла до 95%, а безрецидивная — до 91% [15]. Следующее проспективное исследование NPC-2003-GP0H проводилось с 2003 по 2015 г. [15] и отличалось от предыдущего исключением из курсов химиотерапии метотрексата с целью уменьшения степени выраженности мукозитов. Другое отличие заключалось в редукции дозы лучевой терапии у пациентов, достигших полного ответа после индуктивных курсов химиотерапии. С другой стороны, для усиления воздействия на опухоль во время проведения лучевой терапии был добавлен цисплатин. В ходе обоих исследований произошла и смена торговой марки препарата интерферона. Полный ответ после проведения индуктивной химиотерапии составил 98% (у 43 пациентов из 44). Общая выживаемость за 30 мес наблюдения была равна 97%, а безрецидивная — 92%. Сопоставление результатов лечения протоколов показывает сходные показатели выживаемости при очевидных преимуществах в снижении доз химио- и лучевой терапии, что ведет к снижению уровня и степени выраженности ранних и поздних осложнений [15].

Анализ результатов лечения по NPC-2003-GPON/DCOG показал, что только у 2 ^N2) из 45 (4,4%) пациентов не наблюдалось полного ответа первичной опухоли на проведенное лечение, и в обоих случаях развились отдаленные метастазы через 6 и 10 мес после постановки диагноза [15]. Иная ситуация сложилась в группе пациентов с зарегистрированным полным ответом опухоли на лечение: только в одном случае возник рецидив опухоли через 21 мес в виде солитарного метастаза в костях таза [15].

Наши данные подтверждают необходимость усиления лекарственного лечения у пациентов с распространенными стадиями РН, но спектр химиотерапевтических агентов, использованных в НИИ ДОГ, отличается от препаратов, вводимых в протоколах NPC-91-GPOH и NPC-2003-GP0N/DC0G.

D. СИеик и соавт. обобщили данные результатов лечения 59 пациентов, которым проводились платиносодержащая химиотерапия в индуктивном режиме и лучевая терапия на область носоглотки и лимфатические узлы шеи [9]. Рецидивы выявлены у 18 (30,5%) пациентов в среднем через 7,6 (3,7-15,3) мес, у 13 (22,0%) из них наблюдались отдаленные метастазы, у 3 (5,0%) — локальные, у 2 (3,4%) — сочетанная прогрессия. Все пациенты с отдаленными метастазами умерли. Кумулятивная частота развития локальных и отдаленных рецидивов составила 8,5±3,7 и 25,4±5,7% соответственно, при этом пятнадцатилетняя пострецидивная выживаемость крайне низкая — 5,6% [9].

По данным С. Тао и соавт., у пациентов детского возраста чаще наблюдаются рецидивы РН в виде отдаленных метастазов — 25% [16]. Локальные рецидивы выявлены у 3 (8%) пациентов. Наши данные подтверждают результаты ранее проведенных исследований. Общая частота локальных рецидивов и диссеминации опухоли составила 9 (27,0%). Локальные рецидивы отмечены в 2 (4,2%) случаях у пациентов с выраженным локальным распространением опухоли. Диссеминация РН после завершения лечения выявлялась независимо от стадии заболевания в 6 (12,5%) случаях, из них в 3 (6,3%) сочеталась с локальным рецидивом у пациентов с IV стадией. Результаты лечения пациентов с отдаленными метастазами (№С) и плохим ответом опухоли на индуктивную химиотерапию до сих пор остаются неудовлетворительными. Учитывая высокую вероятность развития рецидива в виде реализации отдаленных метастазов, возникает необходимость в осуществлении профилактических мер [16].

С данной задачей призвана справиться иммунотерапия. Основанием для назначения иммунотерапии у пациентов детского возраста с РН является обнаружение высоких титров антител к антигенам ЭБВ и/или наличие ДНК вируса Эпштейна-Барр в гистологическом препарате. Проблема перси-стенции ЭБВ-инфекции изучалась в исследованиях, проведенных в Германии, США и Китае [2, 5, 15, 17]. Данные одного из крупнейших исследований PRISMA-P опубликованы в 2015 г. [13, 14].

В нашем исследовании применялся иммуностимулирующий препарат (оксодигидроакридинилаце-тат натрия), который обладает противовирусной активностью в отношении ДНК- и РНК-геномных вирусов. Активность препарата связана с его способностью индуцировать образование в организме высоких титров эндогенных интерферонов, особенно интерферона альфа [11, 12]. Добавление оксодигидроакридинилацетата натрия в дозе 5 мг/ кг к индуктивной химиотерапии у 30 пациентов с РН показало тенденцию к увеличению числа полных и частичных ремиссий среди пациентов с IV стадией заболевания. В связи с полученными данными необходимо напомнить, что добиться стойкой ремиссии сложнее у пациентов с отдаленными метастазами (с №С). Мы наблюдали 3 подобных

случая, в т.ч. в одном из них у пациента имелись множественные метастазы в костях. В 2 случаях мы добились стойкой ремиссии: у 1 пациента с метастазами в легких и у 1 с метастатическим поражением костей таза. Период наблюдения составил 33 и 37 мес соответственно.

Ограничения исследования

Полученные в ходе нашего исследования данные ограничены малочисленностью выборки больных, что не позволяет значимо оценить влияние ряда факторов на эффективность использованной схемы химио- и иммунотерапии. Необходимо продолжить набор пациентов для изучения генетических, иммунологических особенностей опухоли и поиска новых лечебных подходов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несомненные успехи химиолучевой терапии РН в онкопедиатрии выражаются увеличением сроков общей и безрецидивной выживаемости. Основываясь на предшествующем опыте лечения детей с РН, необходимо отметить, что РН является опухолью, чувствительной к химио- и лучевой терапии, несмотря на преобладание пациентов с распространенными стадиями заболевания.

Совместное применение лекарственной и иммуностимулирующей терапии является переносимым и не увеличивает токсичности лечения. У пациентов с IV стадией РН отмечена тенденция к увеличению числа положительных ответов на сочетанную химио- и иммунотерапию в сравнении с теми, у кого применялось только химиолечение. Для лечения пациентов с МС стадией необходим индивидуальный подход. Отсутствие полной или частичной рег-

рессии опухоли после проведения индуктивной химиотерапии ухудшает прогноз заболевания.

На эффективность лечения влияли соблюдение сроков начала химио- и лучевой терапии, а также тщательный контроль на этапах лечения, что отразилось на показателях актуриальной общей пятилетней выживаемости пациентов, пролеченных в НИИ ДОГ (30; 86,2%) и вне данного учреждения (22; 33,0%).

Полученные результаты предполагают дальнейшее исследование проблемы рака носоглотки у детей.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

FINANCING SOURCE

Not specified.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS

Not declared.

ВКЛАД АВТОРОВ

В.Г. Поляков, Т.В. Горбунова, И.В. Глеков — концепция исследования;

Т.В. Горбунова, Р.В. Шишков, Аль-Арики Галаль Абдулрахман Али, Н.В. Иванова — сбор данных;

Т.В. Горбунова, Аль-Арики Галаль Абдулрахман Али, Н.В. Иванова — написание текста рукописи;

Н.В. Сусулёва, И.В. Глеков — критические замечания к тексту рукописи;

В.Г. Поляков — редактирование текста рукописи.

ЛИТЕРАТУРА

1. Макарова И.С. Диагностика и дифференциальная диагностика злокачественных опухолей носоглотки у детей: Автореф. ... канд. мед. наук. — М.; 1994. — 16 с. [Makarova IS. Diagnostika i differentsial'naya diagnostika zlokachestvennykh opukholei nosoglotki u detei. [dissertation abstract] Moscow; 1994. 16 p. (In Russ).] Источник не найден.

2. Vaughan TL, Shapiro JA, Burt RD, et al. Nasopharyngeal cancer in a low-risk population: defining risk factors by histological type. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996;5(8):587-593.

3. Чуприк-Малиновская Т.П. Рак носоглотки: вопросы диагностики и лечения // Практическая онкология. — 2003. — Т.4. — №1 — С. 38-43. [Chuprik-Malinovskaya TP. Rak nosoglotki: voprosy diagnostiki i lecheniya. Prakticheskaya onkologiya. 2003;4(1):38-43. (In Russ).]

4. Chen Y, Sun Y, Liang SB, et al. Progress report of a randomized trial comparing long-term survival and late toxicity of concurrent chemoradiotherapy with adjuvant chemotherapy versus radiotherapy

alone in patients with stage III to IVB nasopha-ryngeal carcinoma from endemic regions of China. Cancer. 2013;119(12):2230-2238. doi: 10.1002/ cncr.28049.

5. Lu S, Chang H, Sun X, et al. Long-Term Outcomes of Nasopharyngeal Carcinoma in 148 Children and Adolescents. Medicine. 2016;95(17):e3445. doi: 10.1097/MD.0000000000003445.

6. Поляков В.Г. Недифференцированный рак носоглотки. / Под общ. ред. М.И. Давыдова, Г.Л. Вышковского. — М.: РЛС; 2005. — С. 729731. [Polyakov VG. Nedifferentsirovannyi rak nosoglotki. Ed by MI Davydov, GL Vyshkovsky. Moscow: RLS; 2005. pp. 729-731. (In Russ).]

7. Niedobitek G. Epstein-Barr virus infection in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma. Mol Pathol. 2000;53(5):248-254. doi: 10.1136/ mp.53.5.248.

8. Tamura S, Yamazaki A, Kunimoto M, et al. Impaired long-term T cell immunity to Epstein-Barr virus in patients with nasopharyngeal carcinoma. Jpn J

Cancer Res. 1992;83(5):445-449.doi: 10.1111/ j.1349-7006.1992.tb01948.x.

9. Cheuk DK, Billups CA, Martin MG, et al. Prognostic factors and long-term outcomes of childhood nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 2011;117(1):197-206. doi: 10.1002/cncr.25376.

10. Дурнов Л.А., Кручинина И.Л., Поляков В.Г., Ясонов А.В. Лимфоэпителиома Шминке у детей // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. 1979;2:53-57. [Durnov LA, Kruchinina IL, Polyakov VG, Yasonov AV. Limfoepitelioma Shminke u detei. Zhurnal ushnykh, nosovykh i gorlovykh boleznei. 1979;(2):53-57. (In Russ).]

11. Аксенов О.А., Пархаева О.В., Сиземов А.Н., и др. Новое в патогенезе развития осложнений при эпидемическом паротите у детей // Вопросы вирусологии: двухмесячный научно-теоретический журнал. — 2000. — №4 — С. 24-28. [Aksenov OA, Parkhaeva OV, Sizemov AN, et al. Novoe v pato-geneze razvitiya oslozhnenii pri epidemicheskom par-otite u detei. Voprosy virusologii: dvukhmesyachnyj nauchno-teoreticheskii zhurnal. 2000;(4):24-28. (In Russ).]

12. Тамразова О.Б., Тебеньков А.В., Ермакова М.Н. Герпес-вирусные инфекции у детей. Новое наружное средство для лечения герпетических высыпаний // Педиатрия. — 2012. — №1 — С. 17-22. [Tamrazova OB, Teben'kov AV, Ermakova MN. Gerpes-virusnye infektsii u detei. Novoe naruzhnoe sredstvo

dlya lecheniya gerpeticheskikh vysypanii. Pediatrics. 2012;(l):17-22. (In Russ).]

13. Grandjean Lapierre S, Vallieres E, Rabaamad L, et al. Evaluation of the abbot Architect(™) epstein-barr virus viral capsid antigen IgM, viral capsid antigen IgG and nuclear antigen IgG assays in a pediatric and adult population. J Clin Virol. 2016;81:1-5. doi: 10.1016/j.jcv.2016.05.008.

14. Brennan B. Nasopharyngeal carcinoma. Orphanet J Rare Dis. 2006;1:23. doi: 10.1186/1750-1172-123.

15. Buehrlen M, Zwaan CM, Granzen B, et al. Multimodal treatment, including interferon beta, of nasopha-ryngeal carcinoma in children and young adults: preliminary results from the prospective, multicenter study NPC-2003-GP0H/DC0G. Cancer. 2 012; 118(19): 4892-4900. doi: 10.1002/ cncr.27395.

16. Tao CJ, Liu X, Tang LL, et al. Long-term outcome and late toxicities of simultaneous integrated boost-intensity modulated radiotherapy in pediat-ric and adolescent nasopharyngeal carcinoma. Chin J Cancer. 2013;32(10):525-532. doi: 10.5732/ cjc.013.10124.

17. Kontny U, Franzen S, Behrends U, et al. Diagnosis and treatment of nasopharyngeal carcinoma in children and adolescents — Recommendations of the GPOH-NPC Study Group. Klin Padiatr. 2016;228(3):105-512. doi: 10.1055/s-0041-111180.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Горбунова Татьяна Викторовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения опухолей головы и шеи НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: [email protected], SPIN-код: 9740-368, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-5805-726X

Аль-Арики Галаль Абдулрахман Али, аспирант кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России; e-mail: [email protected]

Глеков Игорь Викторович, доктор медицинских наук, заведующий радиологическим отделением отдела лучевой диагностики и терапии опухолей НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России; профессор кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, e-mail: [email protected], SPIN-код: 958107, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-2279-7263

Сусулёва Наталья Александровна, доктор медицинских наук, врач детский онколог отделения химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России; профессор кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России; e-mail: [email protected], ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0678-1720

Шишков Руслан Владимирович, доктор медицинских наук, врач детский онколог хирургического отделения № 1 НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России; профессор кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России; e-mail: [email protected], SPIN-код: 8093-655, ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0702-4307

Иванова Наталья Владимировна, кандидат медицинских наук, врач отделения опухолей головы и шеи НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России; e-mail: [email protected], ORCID: http://orcid.org/0000-0002-2859-6710

Поляков Владимир Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заместитель директора НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России; заведующий отделением опухолей головы и шеи НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России; заведующий кафедрой детской онкологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России; e-mail: [email protected], SPIN-код: 8606-3120, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8096-0874