CC BY
308
ХИМИЧЕСКАЯ КИНЕТИКА В МЕДИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ И ОБРАЗОВАНИИ
ХЕЙДОРОВ В.П.*. КОНЕВАЛОВА Н.Ю.**
УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский
университет»; кафедра общей и физколлоидной химии *, кафедра общей клинической биохимии **
Резюме. Статья посвящается одной из актуальных проблем современной химии - химической кинетике. которая является составной частью базового образования. научных и экспериментальных исследований в различных областях знаний. в том числе в медицине и фармации.
В статье рассматриваются новые теоретические и экспериментальные достижения в химической кинетике. возможности и перспективы их практического применения.
На основе полученных результатов кинетических исследований появляется возможность для создания математических моделей механизма реакций. Такие модели в перспективе могут помочь прогнозировать направления и результаты для аналогических структур веществ. условий. систем и процессов. а также использовать экспериментально-теоретические модели для исследования превращения веществ in vivo.
Ключевые слова: химическая кинетика. медицина. фармация.
Abstract. The article is devoted to the one of actual problems of modem chemistry - to the chemical kinetics which is the component parts of basic formation. scientific and experimental investigation in the different branchs of knowledge includes medecine and pharmacy.
In the article new theoretical and experimental progresses in the chemical kinetiks. possibilities and perspectives of theirs practical application are examined.
There is a possibility for creation of mathematical models of the mechanism of reactions on the basis of the received results of kinetic researches. Such models can help to predict directions and results for analogical structures of substances. conditions. systems and processes. and also to use experimentally-theoretical models for research of transformation of substances in vivo in the long term.
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, г. Витебск, ул. Мира, 24-3-22, д.тел. 62-33-88, р.тел.37-23-24. - Хейдоров В.П.
Введение
Мы не перестаем приводить ставшие крылатыми слова и эпиграф в медицинских и химических книгах и публикациях слова великого ученого М.В. Ломоносова: «Медик без довольного познания химии совершенен быть не может». Все разделы химии, которые изучаются в медицинских ВУЗах на протяжении всей истории теоретической, экспериментальной и учебнообразовательной медицины, формировались, отбирались и концентрировались в учебных программах не столько химиками, сколько заслуженными учеными в области медицины. Эти великие имена хорошо известны в отечественной и мировой литературе. Только один пример. Выдающийся физиолог И.М.Сеченов, по образованию врач, из 109 научных работ этого крупнейшего русского врача-физиолога, около половины посвящены применению методов физической химии в медицине. Изучая растворимость газов в растворах электролитов, на основе методов физико-химических исследований, он установил обратную зависимость растворимости газов от концентрации раствора. Эта зависимость была выражена в соответствующей математической форме и принята в науке, как закон И.М. Сеченова (или закон «высаливания»). Он детально объяснил, как переносится диоксид углерода из тканей в кровь и далее в легкие. И.М.Сеченова можно по праву считать основателем физикохимической медицины.
Назрела необходимость на страницах вузовского журнала «Вестник ВГМУ» публично ответить на вопрос, который в последнее время можно услышать из уст некоторых студентов, врачей, провизоров: «Что и зачем сейчас изучают студенты из общей химии?» Можно констатировать: студенты из курса общей химии изучают немного, но сейчас меньше, чем в России. За последние тридцать лет объём учебных часов в учебном плане уменьшился в два раза только по общей химии, которая в настоящее время включает в себя четыре самостоятельных курса химических дисциплин: общая и
бионеорганическая химия, аналитическая химия, биофизическая и коллоидная химия, кстати, указанные дисциплины на фармацевтическом факультете изучаются отдельно, каждая в течение года самостоятельно.
Остановимся только на одном из разделов общей химии - «Кинетика химических и биохимических реакций». По учебному плану этому разделу выделено две лекции и два двухчасовых лабораторных занятия. Кинетике биохимических реакций в учебной программе по биохимии отводится 2 лекции и 2 трехчасовых лабораторных занятия. За такое учебное время можно ознакомиться лишь с элементарными понятиями и положениями. В мировой научной, экспериментальной, учебно-образовательной практике уделяется большое внимание и интерес химической кинетике. В России издаются авторитетные академические журналы РАН: «Химическая кинетика и катализ», «Физическая химия», «Успехи химии», где есть разделы «Химическая кинетика». Аналогичные журналы издаются во многих странах дальнего зарубежья. Периодически проводятся международные конференции по данной тематике.
Химическая кинетика как научное направление
«В основе химических превращений веществ лежат физические процессы перемещения атомов-переходов от одной молекулярной структуры к другой, изменения состояния электронных оболочек атомов и молекул. Не менее важным, чем определение принципиальной возможности осуществления химического превращения является вопрос о скорости химических превращений и их механизме - детальной картине перехода вещества А в вещество В, происходящего, как правило, сложным путем в результате ряда промежуточных реакций», - писал академик Н.М.Эмануэль в 1984 году в предисловии к книге «Как превращаются вещества». Идут годы, мы ощущаем ускоренное развитие химии, но вопрос о скорости химических превращений по-прежнему остается в центре внимания исследователей.
Задачей химии и химической технологии является получение продукта с заданными свойствами и как можно дешевле, то есть с минимальными затратами материальных, энергетических ресурсов и человеческого труда. Это предполагает проведение химических превращений как можно быстрее и с максимальным выходом целевого продукта. В настоящее время теоретические основы разработки новых процессов дает физическая химия, основными разделами которой является строение вещества, термодинамика и химическая кинетика. На основании знания строения молекул, распределения электронной плотности в них можно предсказать реакционную способность молекул. Однако, не всегда процесс для которого термодинамика предсказывает значительный выход целевых продуктов протекает с заметной скоростью. Решение таких вопросов - задача химической кинетики.
Химическая кинетика - это наука о скоростях и механизмах химических превращений. Скорость химического превращения - достаточно ясное понятие. Сложнее дать определение механизма процесса. Точное знание механизма большинства процессов является задачей будущего. Останавливаться подробно на этом вопросе в данном сообщении не является обязательным.
Целью химической кинетики является изучение закономерностей химического (биохимического) процесса, влияние различных факторов на его протекание. На базе полученных экспериментальных данных находят соотношения между различными изменяемыми величинами, скоростями и временем, скоростями и концентрациями, скоростями и природой субстрата и реагента, скоростями и различными параметрами (рН, температура, ионная сила и др.). Этот этап приводит к установлению кинетических закономерностей, которые характеризуют данную реакцию. Далее идет исследование фрагментов механизма реакций отдельных стадий, установление порядка и молекулярности реакции, конечных и промежуточных продуктов и изучение их физико-химических свойств и структурных особенностей и т.д. Конечная цель изучения химического процесса - это установление истинного механизма протекания реакции.
Химическая кинетика и Нобелевские лауреаты
Химическая кинетика - это область науки относительно «молодая», за последние несколько десятилетий получила бурное теоретическое и экспериментальное развитие, которые отмечены Нобелевскими премиями[1].
Используя основной постулат химической кинетики - закон действующих масс Я.Вант-Гоффа (Нобелевская премия 1901 года) для скорости реакции, согласно которому скорость пропорциональна произведению концентраций реагентов в определенных степенях, называемых порядком реакции по соответствующему веществу. Для простых реакций получают уравнение скорости (V = ксп), по которому можно рассчитать константу скорости химического превращения в любой момент времени. Определив константы скорости при разных температурах по уравнению С. Аррениуса (Нобелевский лауреат 1903 года), можно рассчитать величину энергии активации.
Теория, объясняющая особенности цепных реакций, разработана
Н.Н.Семеновым и С.Хиншельвудом (Нобелевская премия 1956 года).
Были разработаны релаксационный метод (М.Эйген) и метод флэш-фотолиза (Р.Норриш и Г.Портер), отмеченные Нобелевской премией в 1967 году.
Д.Хершбах и Я.Лее, а также Дж.Поляни разработали метод молекулярных пучков (Нобелевская премия 1986 года). Суть его заключается в том, что, например, испарением получают поток частиц, движущихся с разными скоростями. Используя вращающиеся с определенной скоростью диски с расположенными на них также определенным образом прорезями, получают пучок частиц, движущихся с одной заданной экспериментальной скоростью. Этот пучок попадает в измерительную камеру, где сталкивается с другим пучком или неподвижной мишенью. Рассеяние частиц после соударения по сфере измеряют масс-спектрометром (Д,Р.Хершбах и Я.Т.Лее) или по испусканию света в ходе реакции (хемилюминесценция, Дж.Поляни). При этом определяют расстояния между частицами в состоянии взаимодействия и направления последующего их рассеяния. Изучив рассеяние частиц и предполагая классическое распределение молекул по скоростям движения можно рассчитать константу скорости реакции.
На основе классической механики и статистической термодинамики Г.Эйрингом, М.Эвансом и М.Поляньи в 1935 году был развит новый подход, получивший название теории переходного состояния с образованием активированного комплекса.
Но что такое активированный комплекс и как определить его энергию? В последнее время значительные успехи в понимании переходного состояния были достигнуты с использованием квантовой химии и бурно развивающейся компьютерной техники. Стал возможен расчет поверхности потенциальной энергии системы, значения энергического барьера, который надо преодолеть в ходе реакции (Е), и свойств активированного комплекса. На этом пути удается достаточно точно воспроизвести экспериментальные результаты, пока для не очень сложных молекулярных систем. Квантово-химический анализ привел к
объяснению, почему термодинамически возможная реакция полимеризации этилена не протекает с заметной скоростью. Оказалось, что дело в симметрии молекулярных орбиталей. Принципы сохранения орбитальной симметрии в ходе реакции, сформулированные К.Фукуи, Р.Хофманом и Р.Вудвордом, были отмечены Нобелевской премией в 1981 году, а за развитие методов квантовой химии в 1998 году Нобелевская премия была присуждена В.Кону и Дж.Поплу.
В конце ХХ века были созданы новые лазеры и возникли совершенно новые направления в экспериментальной и теоретической химии, появилась фемтосекундная химия, а также структурная кинетика и возможность изучать скорость очень быстрых частиц. За успехи в этой области в 1999 году
А.Зевайло присуждена Нобелевская премия, а книга рекордов Гиннеса в том же году зарегистрировала самый маленький интервал времени, доступный ученым,
- 4,3 фс (1 фс = 10-15с). Используя это открытие можно исследовать переходное состояние, следить за разрывом и образованием химической связи. Можно исследовать процессы, происходящие на поверхности, в растворах, полимерах и биологических системах. Особый интерес представляет установление механизмов быстрых реакций переноса электрона, экспериментально измеренных ранее (Нобелевские премии: Г.Траубе, 1983 год - в комплексах переходных металлов; Р.Маркус, 1992 год - в водных растворах) и важных для понимания механизма фотосинтеза.
Химическая кинетика среди других научных дисциплин
Химическая кинетика и катализ - научное понятие, известное теперь химикам, биологам, биохимикам, фармакологам и другим специалистам. Прошло то время, когда химик-аналитик, неорганик или органик, физхимик или радиохимик, технолог или химик фармацевтического профиля мог сказать: «Меня интересует только мой раздел химии в «чистом виде» и мне нет нужды знать химическую кинетику».
Химическая кинетика находит все более глубокое применение во многих разделах химии и химического производства, она широко проникает в биологию, медицину, геохимию, биохимию, фармакологию, фармацию и др.
Химическая кинетика, как наука о химическом процессе и скорости его протекания дает нам не только количественные данные, характеризующие ту или иную реакцию, но позволяет проникнуть в «интимный» (электронный) мир взаимодействия частиц (атомов, молекул, радикалов, ионов), позволяет понять механизм реакций. А это крайне важно для умения управлять процессом на количественном уровне и на строго научной основе: понижать, например, выход побочных продуктов, повышать выход или скорость образования целевых продуктов реакций.
В настоящее время химическая кинетика стала одним из эффективных «инструментов» исследования каталитических реакций, в том числе ферментативных - крайне важного и обширного класса простых и сложных биологических молекул. Среди ученых появилось выражение: все процессы в химии и биохимии делятся на каталитические и на те, где факт катализа еще не обнаружен.
Основу химической кинетики составляют физико-химические процессы и математический аппарат. который используется для обработки экспериментальных данных и создания математических и кинетических моделей. изучаемых процессов и химических реакций и позволяет полностью охарактеризовать весь процесс в целом и его развитие во времени. Здесь вполне уместно привести очень образное и точное определение химической кинетики. которое принадлежит Нобелевскому лауреату Н.Н.Семенову: «Химическая кинетика есть не что иное. как физика и химия интермедиатов».
Химическая кинетика и биохимия
Химические реакции. протекающие в живых организмах и в клетках изучает биохимическая кинетика. основу которой составляет химическая кинетика. Теоретические и экспериментальные достижения химической кинетики биохимическая кинетика использует при изучении закономерностей и механизма различных простых и сложных реакций in vitro для моделирования их протекания in vivo. В живых организмах в клетках протекают самые разнообразные химические реакции. Ученые считают. что только в одной клетке их протекает около десяти тысяч. Это. как правило. последовательные. параллельные. сопряженные. цепные. разветвленные. конкурентные реакции. Подавляющее большинство реакций в растительных. животных организмах и человека протекает под управлением биологических катализаторов -ферментов. которые академик И.П.Павлов называл - «возбудителями жизни». При изучении скорости ферментативных реакций используется кинетическое уравнение Михаэлиса-Ментен для расчета кинетических параметров.
Многое в области состава. строения. активности. кинетики и механизма взаимодействия ферментов и субстратов уже известно. и не меньшее предстоит узнать и объяснить. почему пока человеку не под силу осуществить технологический синтез ферментов с заданными каталитическими свойствами. а вот живой организм легко справляется с такой задачей.
При исследовании сложного химического или биохимического процесса крайне важно изучить кинетику. а затем механизм образования. не только конечного продукта. но и промежуточных интермедиатов. Эту проблему. как известно. сформулировал еще академик А.М.Бах: «Существуют различные химические превращения. которые чрезвычайно трудно объяснить. если рассматривать только исходное состояние и конечный результат. Они. однако. становятся понятными совершенно. если принять во внимание промежуточные реакции. связывающие исходное состояние с конечным».
Химическая кинетика и медицина
Фармакокинетика является одной из наиболее молодых и интенсивно развивающихся медицинских дисциплин. Изучение фармакокинетики позволяет рассматривать взаимодействие между лекарственным средством и организмом на уровне концентраций лекарства во внутренней среде организма [2].
Фармакокинетика - это учение о кинетических закономерностях распределения веществ во внутренней среде организма. она изучает кинетику всасывания и распределения. метаболизм и выделение препаратов. а также их
фармакологическое, терапевтическое и токсическое воздействие на организм животного и человека. В фармакокинетике отражено одно из наиболее важных для клиники применений фармакокинетики - установление связи между концентрацией препарата в области его действия и величиной эффекта. Некоторые приемы химической кинетики используются при фармакокинетическом моделировании.
Основа теоретических построений фармакокинетики заключается в том, что все процессы переноса вещества рассматриваются в качестве химических реакций, к которым приложим соответствующий математический аппарат. При этом существо процессов, которые приводят к количественным изменениям содержания препарата в организме является второстепенным, поскольку задача фармакокинетики обычно ограничивается формальным описанием их количественной стороны. В этом смысле исходная предпосылка фармакокинетики совпадает с предпосылкой химической кинетики.
При рассмотрении простейшей аналогии биологической системы, как физической модели, её можно описать математическими уравнениями химической кинетики. При этом процессы могут протекать по закономерностям различного порядка: нулевого, первого, второго. Метаболические процессы в организме протекают большей частью по законам кинетики первого и второго порядка.
В настоящее время активно развиваются исследования в области биокинетики, на основе химико-кинетических закономерностей изучается количественная микробиология и кинетическое моделирование процессов микробного роста.
Существует целый раздел в медицинской биохимии - медицинская энзимология, в котором выделяют энзимодиагностику, энзимопатологию и энзимотерапию, изучение которых невозможно без знаний кинетики ферментативных реакций.
Химическая кинетика и фармация
Образовательный стандарт специальности «Фармация» включает ряд фундаментальных химических дисциплин (общую и неорганическую химию, физическую и коллоидную, аналитическую, органическую), которые создают теоретический и экспериментальный фундамент для профильных дисциплин (фармацевтическая химия, фармакогнозия, фармацевтическая технология). Объектом исследования названных дисциплин являются: вещество,
лекарственный препарат, лекарственное средство. Природу этих объектов составляет качественный и количественный элементный и компонентный состав и строение, физические и химические свойства. Объекты исследования могут быть как природного так и синтетического происхождения. Получение и выделение получаемых веществ, исследование их качественного и количественного состава входит в нормативные фармакопейные требования, при этом используются различные физико-химические методы, в том числе и кинетические.
В неорганической и органической химии при синтезе веществ, изучении их химических свойств химическая кинетика используется для изучения
кинетических закономерностей и механизма протекания соответствующих химических реакций.
В аналитической химии химическая кинетика используется при разработке современных селективных кинетических методов анализа химических элементов и соединений.
В фармацевтической химии начинается активно развиваться новое направление - «кинетические методы в фармацевтическом анализе».
В фармакогнозии химическая кинетика может использоваться при выделении биологически активных веществ из растительного сырья, и изучении влияния различных факторов в том числе ферментов на сохранность и устойчивость биологически активных веществ.
В фармацевтической технологии получения и приготовления лекарственных средств, при изучении ускоренного старения лекарственных препаратов применяются уравнения химической кинетики первого и второго порядков, а также уравнение Аррениуса.
Возможности и перспективы химической кинетики в научнообразовательном плане
Уже познакомившись с выше сказанным, думается не возникает желание остаться равнодушным к обсуждаемым вопросам. Химическая кинетика интенсивно развивается, видны ее огромные достижения на самом высоком теоретическом и экспериментальном уровне. Многие её результаты начинают получать прикладное значение в различных областях науки и практики, в том числе в медико-фармацевтических исследованиях.
Многолетний опыт авторов чтения лекций по химии, проведение лабораторных занятий со студентами лечебного и фармацевтического факультетов, а также выполнения вместе с ними научно-исследовательской работы по химической кинетики убеждают, что такая работа пробуждает у студентов творческое начало - любопытство и интерес к познанию и проведению экспериментов.
Студентам очень нравится изучать скорость реакций, как она зависит от различных факторов. Их увлекает наблюдать, измерять как изменяются показания на приборах (быстро или медленно, мало или сильно) во времени протекания реакций при изменении концентрации реагентов, рН среды, температуры и др. Обработка и обсуждение экспериментальных результатов, теоретическое обобщение полученных данных и формулирование выводов побуждает студентов искать научные литературные источники для объяснения механизма химических превращений.
Основы химико-кинетических закономерностей реакций и процессов формируются у студентов при изучении общей, неорганической и физической химии. На протяжении ряда лет на кафедре общей, неорганической и физколлоидной химии ВГМУ проводятся научные исследования кинетических закономерностей и механизмов химических превращений различной природы соединений, в том числе биологически активных веществ. В этом направлении на кафедре выполнено 5 хоздоговорных научно-исследовательских работ для научных учреждений России. По результатам кинетических исследований
получено 9 авторских свидетельств и патентов на изобретения. защищена докторская диссертация и выполнена кандидатская. опубликовано значительное число статей в центральных химических журналах: «Общая химия». «Химическая кинетика и катализ». «Физическая химия». «Прикладная химия». «Аналитическая химия» и др. Результаты кинетических исследований представлялись на различных научных конференциях. в том числе студенческих. представлялись на конкурсы студенческие работы. Исследована кинетика и термодинамика окислительного превращения некоторых биологически активных веществ. предложены математические и кинетические модели механизма реакций [3-9] и др.
Особенность и привлекательность научных исследований в области химической кинетики являются: возможность проводить их в лаборатории без специальной. дорогой и труднодоступной аппаратуры и оборудования. а также научный и практический интерес объяснения закономерностей и механизма превращения веществ и метаболизма лекарственных препаратов; возможность целенаправленного управления этими процессами в различных областях знаний.
В процессе таких фундаментальных экспериментально-теоретических исследований химической кинетики преподаватели углубляют.
совершенствуют свой профессиональный уровень и экспериментальное мастерство и передают студентам. которые приобретают исследовательские навыки и расширяют научно-познавательный кругозор и перспективы для дальнейшей учебы и работы.
Только сочетая теоретические знания и собственный опыт экспериментальных исследований можно стать творческим высокопрофессиональным специалистом. продолжив совершенствовать свою научную и практическую деятельность. используя. в том числе при необходимости. и химическую кинетику.
Заключение
Анализ литературных данных свидетельствует об огромных достижениях в области химической кинетики. ряд работ выполнен на уровне открытий. их авторы получили Нобелевские премии.
Химическая кинетика. как учение о скоростях и механизмах химических (биохимических) реакций и процессов изучает закономерности влияния различных факторов на их протекание.
Она помогает исследовать и устанавливать различную функциональную зависимость между кинетическими параметрами. объясняет их влияние на ход течения процесса и дает возможность разрабатывать наиболее эффективные пути проведения реакций. На основе полученных результатов кинетических исследований появляется возможность создавать соответствующие математические и кинетические модели механизма реакций.
Такие модели в перспективе могут помочь прогнозировать направление и результаты для аналогических структур веществ. условий. систем и процессов. а также использовать экспериментально-теоретические модели для исследования превращения веществ in vivo. Такого плана исследования и
модели являются перспективными в химии, биологии и медицине при исследовании кинетических закономерностей: химического и биохимического превращения веществ; поступления, распределения веществ в организме, их метаболизма; выделения биологически активных веществ из природных источников и продуктов технологического синтеза; изучения устойчивости и сроков годности лекарственных препаратов; разработке кинетических методов количественного содержания веществ в исследуемых объектах.
Литература
1. Кубасов, А. А. «Спидометры» химических превращений /
A. А. Кубасов // Соросовский журнал. - 2001. - Т.7, № 5. - С. 36-42.
2. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. // Фармакокинетика. - М.: Медицина, 1980. - 423 с.
3. Способ определения теофиллина в крови: а. с. 1601578 СССР,
МКИ4 001 №21/78, 33/48 / В. П. Хейдоров, Э. Я. .Морозова.
4. Ершов, Ю. А. Кинетика и термодинамика реакции N хлорбензолсульфамида натрия с 1,3-диметилксантином / Ю. А. Ершов,
B. П. Хейдоров // Кинетика и катализ. - 1989. - Т.30, №1. - С. 38-43.
5. Хейдоров, В. П. Кинетика и механизм реакции в системе теофиллин
- хлорамин - тимол / В. П. Хейдоров, Ю. А. Ершов // Кинетика и катализ. -1991. - Т. 32, № 5. - С. 1067-1072.
6. Хейдоров, В. П. Кинетика реакции метилурацила с гипохлоритом натрия / В. П. Хейдоров, Ю. А. Ершов, О. .А. Зябкина // Журн. Физической химии. - 2003. - Т. 77, №4. - С. 648-651.
7. Хейдоров, В. П. Кинетика реакции окисления пентоксила
гипохлорит-ионами / В. П. Хейдоров, Ю. А. Ершов // Журн. Физической химии.
- 2006. - Т. 80, № 3. - С. 432-435.
8. Хейдоров, В. П. Математические модели кинетики химических
реакций / В. П. Хейдоров, Ю. А. Ершов // Математика. Компьютер. образование: международная конф., Москва-Пущино, 20-25 января. 2003 г. - С. 238.
9. Хейдоров, В. П. Математическое моделирование реакции
окисления метилурацила / В. П. Хейдоров, Ю. А. Ершов, Г. Ю. Чалый // Математика. Компьютер. образование: международная конф. Москва-Пущино, 22-27 января 2007. - С. 242.
