CC BY
40
УДК Б1Б-097-053-074-00Б
ХАРАКТЕРИСТИКА СПЕКТРА АУТОАНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ ХГС В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛА, ВОЗРАСТА, АНАМНЕСТИЧЕСКИХ, КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ДАННЫХ, РЕПЛИКАТИВНОЙ И ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ВЫРАЖЕННОСТИ ФИБРОЗА
М.В. Скрипачева1, Д.М. Собчак2, Е.И. Ефимов3, М.И. Попкова3,
'ГУЗ «Нижегородская областная клиническая инфекционная больница № 2»,
2ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»,
3ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. И.Н. Блохиной»
Скрипачева Мария Вячеславовна - e-mail: [email protected]
Обшепризнана триггерная роль возбудителей инфекционных заболеваний в развитии
аутоиммунного процесса. Изучено содержание спектра аутоиммунных антител у пациентов с ХГС в зависимости от пола, возраста, анамнестических, клинико-лабораторных данных, репликативной активности гепатита и разного уровня индекса гистологической активности (ИГА). В исследование были включены 50 больных ХГС. Всем больным проводились биохимические анализы, серологические исследования маркеров НСУ, исследование крови методом ПЦР, исследовались аутоиммунные маркеры. Выявлено более высокое содержание аутоантител у женшин, у больных более старшего возраста, у лиц с ненаркотическим путем заражения, более длительным сроком заболевания, наличием внепеченочных проявлений, биохимической и репликативной активности ХГС, а также 1в генотипом.
Ключевые слова: аутоиммунные маркеры, хронический гепатит С, аутоиммунизация, индекс гистологической активности (ИГА).
The trigger role of causative agents of infectious disease in the development of autoimmune process is generally accepted .There has been studied the content of autoimmune antibodies of patients with chronic hepatitis C depending on sex, age, anamnestic, clinical and laboratory data, replicative activity of hepatitis and different level of IHA. The research included 50 patients with chronic hepatitis C. All the patients had biochemical analyses, serological examinations of markers HCV, blood examination by PCR-method, examination of autoimmune markers. The higher content of autoantibodies was revealed among women, elderly patients, patients with nonnarcotic way of infection, longer course of a disease, presence of extra-hepatic manifestations, biochemical and replicative activity of chronic hepatitis C and also 1 v genotype.
Key words: autoimmune markers, chronic hepatitis C, autoimmunization,
index of histological activity (IHA)
При вирусных гепатитах существенным компонентом, отягощающим течение патологического процесса, является аутоиммунный синдром. По приблизительным оценкам частота аутоиммунизации при ХГС составляет 10-76% [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Спектр выявляемых аутоантител достаточно широк. Но чаще всего маркеры аутоиммунизации определяют в низких, по сравнению с аутоиммунным гепатитом (АИГ), титрах [7, 8, 9]. Какие-либо характерные клинические проявления АИГ не выявлены, поэтому ключевую роль в диагностике аутоиммунных заболеваний печени играет определение аутоантител. Высокая частота ассоциации НСУ и крио-глобулинемии позволяет рассматривать вирус гепатита С как этиологический фактор смешанной криоглобулинемии [10]. Следует отметить, что антитела сыворотки крови, специфичные к антигенам ядра клетки (АЫА), часто выявляются при АИГ-1. Высокие титры комплементсвязывающих антител (АМА) выявляются у больных с билиарной патологией. Срезы тканей человека, богатые митохондриями, дают характерное иммунофлюоресцентное свечение после инкубации с сыворотками больных первичным билиарным циррозом. Анти-1_КМ-1 являются характерным серологическим маркером АИГ-2. По данным литературы, при отсутствии Анти-_КМ-1 наличие иных антител следует рассматривать как проявление эпифеномена, а не как перекрестный син-
дром между аутоиммунным гепатитом и гепатитом С [11, 12, 13]. При ХГС происходят значительные изменения в иммунной системе, в зависимости от интенсивности иммунного ответа к вирусным антигенам происходит увеличение концентрации «патогенных» ЦИК мелких и средних размеров [14]. Повышение ферритина имеет значение для определения выраженности цитолиза при ХГС.
Гепатотропные вирусы действуют в качестве адъювантов или суперантигенов. Вместо избирательного (селективного) реагирования специфичных к конкретному антигену лимфоидных клонов формируется поликлональный тип иммунореактивности и становится неизбежной агрессия иммунной системы против собственных клеток и тканей. Таким образом, формируется аутоиммунизация, как закономерная реакция, возникающая на изменение постоянства внутренней среды организма. Апоптоз, опосредованный Рэб-системой Т-лимфоцитами, рассматривается как один из основных механизмов повреждения гепатоцитов при НСУ-инфекции [15, 16, 17, 18, 19, 20].
Цель исследования - изучить частоту и спектр выявления аутоиммунных антител у пациентов с ХГС в зависимости от пола, возраста, анамнестических данных, клиниколабораторных показателей, репликативной активности, индекса гистологической активности.
ТАБЛИЦА.
Содержание ауто/АТу больных ХГС в зависимости от пола, возраста, анамнестических данных
н и0 ит5 р0- 571,4l189* 11- 22% 215l71,3 21- 42% P=0,047 233,8l179,8 4 - 8% 250l115,7 7 - 14% Р=0,840 200l68,4 8 - 16% 250l153,1 5 - 10% P=0,621 291,7l102,1* 8 - 16% 498,3l4,1 24 - 48% Р=0,005
1 ЦИК X р О 'о колу8 = 1 о ол 2 428,8l24,1 19- 38% 380,8l114,3 5- 10% P=0,431 00% TiS чТ 1- £ 365,2l90,6 11 - 22% Р=0,301 246,6l60,7* 8 - 16% ,6 C^-POO +i “ § rf 1 ° 41 427,8l24,1 12 - 24% 434,4l40,9 12 - 24% Р=0,796
X -р § rO 8 S'S ЗФО “ S 2 117,6l48,1* 19- 38% 42,2 l28,5 4 - 8% P=0,002 50,4l29,7* 6 - 12% 111,7l56,9 12 - 24% Р=0,015 19,6l8,6* 8 - 16% 88,4l55,4 4 - 8% P=0,044 117,7l41,1 11 - 22% 108l49,1 12 - 24% Р=0,752
1 s _j и т н < 24,1l2,2 19 - 38% 23,7l4,4 10- 20% P=0,901 24,2l3,1 16 - 32% 23,3l1,2 13 - 26% Р=0,735 22,6l2,6 14- 28% 22,8l2,1 11 - 22% P=0,862 22,6l2,1 18 - 36% 23,2l1,4 11- 22% Р=0,673
АNА * 1% +1 ^ 1 T-H CO “ ° О £ ^ не выявлено* 3- 1 II '“'ооо. не выявлено* 1,01l0,01 6 - 12% P=0,006 5 0,54% +1 і чТ 1 О СЧ1 1,02l0,04 6 - 12% Р =0,070
<2 < § 21,2l9,7* 8- 16% 10,5l0,9 3- 6% P=0,032 12,1l2,7 5 - 10% 18,8l12,2 6 - 12% Р=0,335 * 1 ,% 16 +1 1 m 1 T-H го 19,3l8,6 2 - 4% P=0,048 11,8l2,5* 6 - 12% 22,3l6,5 5 - 10% Р =0,048
Ауто/АТ к тиреоглобулину 0-1/40 1/ 91,4*30,2 9- 18% 1/ 60l25,8 10- 20% P=0,157 1/ 53,3l26,5* 8 - 16% 1/ 88,9l43,7 10 - 20% Р=0,031 1/ 20l14,1* 2 - 4% ,1% Я 1 ° in Q- 1/ 93,3l32,6 10 - 20% 1/ 100l48,9 9 - 18% Р=0,809
^\© 2,4l0,8* 15- 30% 0,2l0,4 2- 4% P=0,004 ,5% T-H OO +1 ^ ^ 1 16 1,7l0,9 7 - 14% Р=0,622 ,8% О -чГ +1 XT 1 02 0,6l1,3 4 - 8% P=0,815 ,5% Q 00 +1 ^ ^ 1 29 оЧ 1 1 и 28 Р
Ауто/АТ к коллагену 0-1/80 1/ 260l82,8 25- 50% ,9 I о in ^ II CO^ О- *% ^ES ^ r-L m ,7% 94 /94 ^ 1 7 а - 1/ 128l 43,8 6 - 12% ,5% 14 /71 r>-H о 12- 1/ 146,7l93,5* 21 - 42% 1/ 240l87,6 19 - 38% Р=0,05
Ауто/АТ к кардиолипину ,5) *-н © G 2,5l0,2* 31- 62% 1,9l0,4 19- 38% P=0,011 1,8l0,3* 23- 46% 2,3l0,5 24- 48% Р=0,048 * 2% +1 6- T-H 2,1l0,4 9- 18% P=0,039 1,8l0,3* 30 - 60% 2,7l0,1 20 - 40% Р=0,002
,5) 1, © s 3,7l0,9* 29- 58% 2,1l0,8 15- 30% P=0,004 1,8l0,6* 21- 42% 3,2l0,2 24- 48% Р=0,020 ,4% 06 +1 ^ <4 1 28 3,1l1,6 7- 14% P=0,422 2,3l0,6* 25 - 50% %3 ,оо-^ m ^ 1 7 39Р
Ауто/АТ к нативной ДНК ,5) *-н © G 3,4l1,1* 24- 48% 2,2l0,6 17- 34% P=0,023 1,8l0,5 21- 42% 2,1l0,6 20- 40% Р=0,453 ,4% 00 +1 ^ «ч і 25 Т-Н-.0 00 t-hvo£ ^ 7 7 Mooc^ 2,1l0,2 23 - 46% 3,4l1,1 18 - 36% Р=0,060
,5) 1, © s 2,9l0,7* 24 - 48% 2,2l0,7 11- 22% P=0,048 2,3l0,6 23 - 46% 1 7 ,9% 02 +1 ^ ^ 1 26 2,3l0,9 11- 22% P=0,766 2,36l0,5 22 - 44% 2,7l0,7 13 - 26% Р=0,586
Женщины (29 из 50) Мужчины (21 из 50) Возраст до 40 лет (26 из 50) Возраст после 40 лет (24 из 50) Наркотический анамнез (18 из 50) Медицинские манипуляции (13 из 50) Давность болезни до 2 лет (30 из 50) ет л 2 е е л о б н б- ) ь 0) ст5 оз ни в0
Материалы и методы
В исследование были включены 50 больных ХГС, 21 мужчина и 29 женщин. Возраст больных, участвующих в исследовании, колебался от 18 до 67 лет, средний возраст мужчин составил 33,29+6,12 года, средний возраст женщин составил 42,81+16,3 года. Стаж заболевания до 2 лет выявлен у 30 больных (60%), более 2 лет - у 20 больных (40%). Анамнез выявлен у 31 больного: 18 (36%) больных имели наркологический анамнез, у 13 (26%) больных были обращения к стоматологу или проводились мед. манипуляции. Всем больным проводились биохимические анализы для определения активности ХГС, серологические исследования маркеров HCV, исследование крови методом ПЦР для определения вирусной нагрузки и генотипа HCV, исследовались следующие аутоиммунные маркеры: аутоантитела к нативной ДНК, кардиолипину, коллагену, тиреоглобулину, криоглобулины, ЦИКи, ферритин, АМА, ANA, анти LCM-1. Диагностика проводилась методом ИФА с определением индекса аутоантител и РНГА с определением титра аутоантител. Проведена оценка аутоиммунных маркеров при высоких и низких значениях гистологической активности.
Результаты исследования
В результате исследования было выявлено, что у женщин содержание аутоантител было существенно выше, чем у мужчин (аутоантител к нативной ДНК, аутоантител к кардиолипину, криоглобулинов, высокомолекулярных ЦИК, ферритина, АМА, ANA, анти LCM-1). При исследовании аутомаркеров в разных возрастных группах было выявлено, что у больных старшей возрастной группы содержание аутоантител к кардиолипину, коллагену, тиреоглобулину, ANA, высокомолекулярных ЦИК значительно выше по сравнению с младшей возрастной группой. Уровень антител оценивался у больных с разными анамнестическими данными. У больных с медицинскими манипуляциями содержание аутоантител к кардиолипину, коллагену, тиреоглобулину, AMA, ANA, ЦИК было существенно выше, чем у больных с наркотическим анамнезом. Удалось установить также, что выше были показатели аутомаркеров при давности заболевания более 2 лет. Отмечалось значительное повышение содержания аутоантител к кардиолипину, коллагену, AMA, ферритина у больных с большей давностью болезни (таблица).
Содержание аутоантител проанализировано у больных ХГС с разными клиническими
симптомами (рис. 1). У больных с артралгическим синдромом отмечено значительное повышение содержания аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину, коллагену, криоглобулину, AMA, ANA, а/LCM-l У больных с экзантемой было выявлено существенное повышение аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину, коллагену, AMA, ANA, высокомолекулярным ЦИК, ферритину. У больных с лихорадкой определялось более высокое содержание аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину, коллагену, AMA. У больных с геморрагическим синдромом отмечено существенное повышение аутоантител к каридолипину, коллагену, AMA, низкомолекулярным ЦИК. Было выявлено, что у больных с гепато-спленомегалией определялось значительное увеличение содержания аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину,
натДНК а/а к а/а к коллриогл. а/а к AMA ANA анти ЦИК феррит, кард. тиреогл. LCM-1 выс.
□ артралгаи □ симптом отсутствует
натДНК а/а к а/а к коллриогл. а/а к AMA ANA анти ЦИК феррит, кард. тиреогл. LCM-1 выс.
□ экзантема □ симгттом отсутствует
натДНК а/а к а/а к коллриогл. а/а к AMA ANA анти ЦИК феррит, кард. тиреогл. LCM-1 выс.
□ лихорадка □ симгпом отсутствует
натДНК а/а к а/а к коллриогл. а/а к AMA ANA анти ЦИК феррит, кард. тиреогл. LCM-1 выс.
□ гепатоспленомегалия □ симптом отсутствует
РИС. 1.
Содержание ауто/АТу больных ХГС в зависимости от клинических показателей.
Примечание: нат. ДНК - аутоантитела к нативной ДНК, а/а к кард. - аутоантитела к кардиолипину, а/а к кол. - аутоантитела к коллагену, криогл. - криоглобулины, а/а к тиреогл. - аутоантитела к тиреоглобулину, АМА - антимитохондриальные антитела, ANA - антинуклеарные антитела, a/LCM-1 - аутоантитела к микро-сомам печени и почек человека, ЦИК выс. - высокомолекулярные циркулирующие иммунные комплексы, феррит. - ферритин.
нат.ДНК а/а к а/а к коллриогл. а/а к AMA ANA анти ЦИК феррит, кард. тиреогл. LCM-1 выс.
□ гипербилирубинемия □ билирубин в N
нат.ДНК а/а к а/а к коллриогл. а/а к AMA ANA анти ЦИК феррит,
кард. тиреогл. LCM-1 выс.
□ тпералатемия □ АлАТ в N
%
нат.ДНК а/а к а/а к коллриогл. а/а к AMA ANA анти ЦИК феррит, кард. тиреогл. LCM-1 выс.
□ гипергаммаглобулинемия □ гаммаглобулины в N
РИС. 2.
Содержание ауто/АТ у больных ХГС в зависимости от биохимических показателей.
%
нат.ДНК а/а к а/а к колкриогл. а/а к AMA ANA анти ЦИК феррит, кард. тиреогл. LCM-1 выс.
hHCVPHK+dHCVPHK-
нат.ДНК а/а к а/а к коллриогл. а/а к AMA ANA анти ЦИК феррит, кард. тиреогл. LCM-1 выс.
□ a/HCV corelgM+ □ a/HCV corelgM-
нат.ДНК a/a к a/a к кол.криогл. а/а к AMA ANA анти ЦИК феррит, кард. тиреогл. LCM-1 выс.
□ a/HCV ns3+ □ a/HCV ns3-
РИС. 3.
Содержание ауто/АТ у больных ХГС в зависимости от выявляемых маркеров HCV.
Примечание: нат. ДНК - аутоантитела к нативной ДНК, а/а к кард. - аутоантитела к кардиолипину, а/а к кол. - аутоантитела к коллагену, криогл. - криоглобулины, а/а к тиреогл. - аутоантитела к тиреоглобулину, АМА - антимитохондриальные антитела, ANA - антинуклеарные антитела, a/LCM-1 - аутоантитела к микро-сомам печени и почек человека, ЦИК выс. - высокомолекулярные циркулирующие иммунные комплексы, феррит. - ферритин.
коллагену, криоглобулину, АМА, ANA, ферритину. Содержание аутоантител оценивалось у больных ХГС с гипербилирубинемией, гипералатемией, гипергаммаглобу-линемией (рис. 2). В целом у больных с повышенными биохимическими показателями определялись более высокие показатели как органо-специфичных (аутоантитела к тирео-глобулину, а/LCM-D, так и органо-неспецифичных аутоантител (аутоантитела к нативной ДНК, кардиолипину, криоглобулины, АМА, ANA, ЦИК, ферритин).
Было изучено содержание аутоантител у больных ХГС с разными показателями репликативной активности HCV (рис. 3). У больных с высокой репликативной активностью, наличием HCV РНК, а/HCVcorIgM, а/HCVns 3 определялись более высокие показатели как органо-специфичных, так и органо-неспецифичных аутоантител. Было проанализировано содержание аутоантител у больных ХГС с генотипом 1в и 3а. У больных с генотипом 1в определялось более высокое содержание органо-неспецифичных аутоантител (аутоантитела к нативной ДНК, кардиолипину, криоглбулины, высокомолекулярные ЦИК).
Оценка показателей аутоиммунных маркеров у больных при высоких (ИГА>8 баллов) и низких (ИГА<8 баллов) значениях гистологической активности показала, что у больных с выраженной воспалительной инфильтрацией, интрагло-булярной дегенерацией, выраженным фиброзом и мостовидным некрозом преобладали более высокие показатели аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину М и G классов. Частота повышения аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину была достоверно выше при высоком ИГА. Содержание аутоантител к коллагену показало достоверно значимое повышение абсолютных показателей у больных с высокой гистологической активностью.
Изучение криоглобулинемии у больных ХГС выявило увеличение частоты ее обнаружения и достоверное повышение при выраженной воспалительной инфильтрации, интра-лобулярной дегенерации, выраженном фиброзе и мостовидном некрозе.
Аутоантитела к тиреоглобулину, АМА, ANA, аДШ-1 были существенно выше у больных ХГС с выраженной воспалительной инфильтрацией и интралобулярной дегенерацией печени по сравнению с группой больных, у которых была отмечена слабая воспалительная инфильтрация и интрагло-булярная дегенерация печени.
У больных ХГС с выраженной воспалительной инфильтрацией и выраженным фиброзом была отмечена достоверно более высокая частота повышения ЦИК высокомолекулярной и низкой плотности. Абсолютные показатели отличались разнородностью и не всегда значимыми изменениями. Частота повышения и показатели абсолютных значений ферритина были достоверно выше при выраженной воспалительной инфильтрации, интралобулярной дегенерации и выраженном фиброзе, что подтверждает значение данного показателя при определении выраженности цитолиза при ХГС.
Обсуждение
Содержание аутоантител (аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину, криоглобулинов, высокомолекулярных ЦИК, ферритина, АМА, ANA, анти LKM-1) было значительно выше у женщин, что отражает более быстрые темпы формирования агрессии иммунной системы по сравнению с мужчина-
ми. Было выявлено, что более высокие показатели аутоантител (аутоантител к кардиолипину, коллагену, тиреоглобулину, ANA, высокомолекулярных ЦИК) определялись в старшей возрастной группе, а также с большей продолжительностью болезни. Это подтверждало наличие более длительных процессов клональной активации иммунной системы. У больных с артралгией, лихорадкой, экзантемой, гепато-спленомегалией было зарегистрировано более высокое содержание аутоантител. Это характеризовало поражение внутренних органов, развитие полиорганной недостаточности, формирование токсико-аллергических симптомов, которые отражают феномен аутоиммунизации и аутоагрессии.
У больных ХГС с выраженной воспалительной инфильтрацией, интралобулярной дегенерацией, с выраженным фиброзом и мостовидным некрозом определяется более высокий уровень а/ДНК, а/кардиолипину, а/коллагену, а/ тиреоглобулину, АМА, ANA, выявляется более высокий уровень ЦИК, криоглобулинов и ферритина. Эти изменения можно объяснить тем, что по мере прогрессирования гистологических изменений в печени происходит активация аутоиммунных механизмов, актиация аутореактивных клонов Ти В-лимфоцитов и синтеза аутоантител к структурам печеночной клетки и тканям макроорганизма.
Выводы
1. Содержание аутоантител было значительно выше у женщин, чем у мужчин, в более старшей возрастной группе больных, у лиц с ненаркотическим путем заражения, а также с более длительным сроком заболевания.
2. У больных с разными клиническими симптомами (артралгиями, экзантемой, лихорадкой, гепатоспленомега-лией) выявлено более высокое содержание аутоантител, чем при их отсутствии. Более информативными оказались аутоантитела к нативной ДНК, кардиолипину, коллагену, АМА, ANA, криоглобулину, ферритину.
3. У больных с высокой репликативной активностью ХГС, наличием HCV РНК, а/ HCVcorIgM, а также генотипом 1в определялись более высокие показатели как органоспецифичных, так и органо-неспецифичных аутоантител по сравнению с больными, у которых отсутствовали маркеры активной репликации и имелся генотип 3а.
4. Частота повышения показателей аутоиммунных маркеров увеличивается по мере прогрессирования гистологических изменений в печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Немов В.В., Попкова М.И., Никитина З.И., Мартынова Т.Г. Аутоиммунные нарушения и методы их оценки при гепатитах различной этиологии /В сб.: Научное обеспечение противоэпидемической защиты населения: матер. Всероссийской НПК, посвященной 90-летию ННИИЭМ им. акад. И.Н. Блохиной. Н.Новгород: Изд. Гладкова, 2009. С. 187-188.
2.Bianchi F.B., Muratori P., Granito A. et al. Hepatitis C and autoreactivity. Dig. Liver Dis. 2007. Vol. 39. Suppl. 1. Р. 22-24.
3.Czaja A.J. Autoimmune hepatitis and viral infection. Gastroenterol. Clin. Noth. Am. 1994. Vol. 23. P. 547-566.
4. Tanaka H. et al. Autoimmune hepatitis triggerd by acut hepatitis A. World J. Gastroenterol. 2005. Vol. 11. № 38. P. 6069-6071.
5.Vergany D., Mieli-Vergani G. Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis. World J. Gastroenterology. 2008. Vol. 14 (21). P. 3306-3312.
6. Vogel A., Manns M.P., Strassburg C.P. Autoimmunity and viruses. Clin. Liver Dis. 2002. Vol. 6 (3). P. 739-753.
7. Алленов М.Н., Волчкова Е.В., Умбетова К.Т. , Иванова И.В., Сундукова А.Н. и др. Уровень цитокинов воспаления и характер аутоиммунных
нарушений у больных вирусным гепатитом С. Инфекционные болезни. 2006. № 3. Т. 4. С. 6-8.
8. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести», 2001. 102 с.
9.Al-Hamoudi W. Severe autoimmune hepatitis triggered by varicella zoster infection. W. J. Gastroenterology. 2009. Vol. 15 (8). P. 1004 -1006.
10. Heurgue A., Vitry F., Diebold M.D. et al. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: a retrospective study of 115 cases of autoimmune liver disease. Gastroenterol. Clin. Biol. 2007. Vol. 31 (1). P. 17-25.
11. Cassani F., Cataleta M., et al. Serum autoanti-bodies in chronic hepatitis C: comparison with autoimmune hepatitis ad impact on disease profile. Hepatology. 1997. № 26. Р. 561-6.
12. Clifford B.D., Donahue D., Smith L., et al. High prevalence of serological markers autoimmunity in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 1995. № 21. Р. 613-9.
13. Kaye M., Angulo P., Lindor K. D. Overlap of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholagitis: an evolution of a modified scoring system. J Hepatol. 2000. № 33. Р. 537-42.
14. Константинова Н.А. Иммунные комплексы и повреждение тканей. М.: Медицина, 1996. 256 с.
15. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии / Пер. с англ. М.: Мир, 2006. 320 с.
16. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. д.м.н. Кандрора, к.м.н. А.Н. Маца и др. М.: «Мир», 2000. 592 с.
17. Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С., Голубка Т.В. и др. Аутоиммунные процессы и их роль в клинике внутренних болезней. Киев: Здоровье, 1985. 160 с.
18. Manns M.P. Hepatotropic viruses and autoimmunity 1997. J. Viral Hepat. 1997. Vol. 4. Suppl. 1. P. 7-10.
19. Maya R., Gerswin E., Shoenfeld Y. Hepatitis B virus (HBV) and autoimmune disease. Clin. Rev. Allerg. Immunol. 2008. Vol. 34. P. 85-102.
20. Strassburg C.P., Manns M.P. Autoimmune hepatitis versus viral hepatitis C. Liver. 1995. Vol. 15 (5). P. 225-232.
21. Nasir T., Arona H.S., Kaiser H.E. Apoptosis and patohogenesis of viral hepatitis C - an update. In vivo. 2000. Vol. 14. P. 297-300.
