CC BY
108
32. Kruskal J.B. Virtual colonoscopy // UpTo-Date.com. — 2000.
33. Lambert R. An overview of the epidemiology and prevention of digestive cancer // World Gastroenterol. News. — 2003. — Vol.8. — № 2. — P. 21-25.
34. Letsou G. et al. Screening for colorectal neoplasms. A comparison of the fecal occult blood test and endoscopic examination // Dis Colon Rectum. — 1987. — № 30 (11). — P. 839-843.
35. Lieberman D.A. et al. Оf Colonoscopy to Screen Asymptomatic Adults for Colorectal Cancer // N. Engl. J. Med. — 2000. — № 343. — P. 162-168.
36. Lieberman D.A. et al. One-Time Screening for Colorectal Cancer with Combined Fecal Occult-Blood Testing and Examination of the Distal Colon // N. Engl. J. Med. — 2001. — № 345. — P. 555-560.
37. Mandel J.S., Bond J.H., Church T.R., Snover D.C., Bradley G.M., Schuman L.M., Ederer F. Reducing mortality from colorectal can-cer by screening for fecal occult blood. Minnesota Colon Cancer Control Study // N. Engl. J. Med. — 1993. — № 328. — P. 1365-1371.
38. Mandel J.S. Colorectal cancer screening // Cancer metastasis REV. — 1997. — Vol. 16. — P. 263-279.
39. Calabresi Ed.P., Schein Ph.S., Rosenberg S.A. Medical Oncology. Basic Principles and Management of Cancer. — New York-Toronto — London, 1985.
40. Muller A.D., Sonnenberg A. Protection by en-doscopy against death from colorectal cancer // Arch Intern Med. - 1995. № 155. - P. 1741-1748.
41. Nakama H., Zhang B., Fattah A.S.M.A. A cost-effective analysis of the optimum number of stool specimens collected for immunochemical occult blood screening for colorectal cancer // Eur. J. of Cancer. — 2000. — Vol. 36. — P. 647-650.
42. Recommendations on cancer screening in the European Union:Position Paper/ Advisory Committee
on Cancer Prevention // Europ. J. Cancer. — 2000, — Vol. 36. — P. 1473-1478.
43. Rex D.K. Surveillance colonoscopy after resection of colorectal polyps and cancer // ISSN 1070. — 7212-1998. — Vol. 6. — № 2. — P. 1-5.
44. Rozen P. et al. The relative value of fecal occult blood tests and flexible sigmoidoscopy in screening for large bowel neoplasia // Cancer. — 1987. — № 60 (10). — P. 2553-2558.
45. Selby J.V. Sigmoidoscopy and motality from colorectal cancer: the Kaiser Permanenter Multifase Evaluation Study // J. Clinical Epidemiology. — 1988. — № 41. — P. 427-434.
46. Selby J.V., Friedman G.D., Quesenberry C.P., Weiss N.S. A case-control study of screening sigmoidoscopy and mortality from colorectal cancer // N. Engl. J. Med. — 1992. — № 326. — P. 653-657.
47. St. John D.S.B. Young G/P. Stool occult blood testing for colorectal cancer: a critical analysis// Pract. Gastroenterol. — 1992. — № 8. — Р. 19-23.
48. Winawer S.J. et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup // N. Engl. J. Med. — 1993. — № 329. — P. 1977-1981.
49. Winawer S.J. Colorectal cancer screening: clinical guidelines and rationale // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 112. — P. 594-642.
50. Winawer S.J. et al. A Comparison of Colonoscopy and Double-ContrastBarium Enema for Surveillance after Polypectomy // N. Engl. J. Med. — 2000. — № 342. — P. 1766-1772.
51. Winawer S., Classen M. The International Digestive Cancer Alliance // World Gastroenterol. News. — 2003. — Vol. 8. — № 1. — P. 23-26.
52. Yoshida Y. Mass screening of colorectal cancer. Abstracts of Russia — Jap. Med. Simposium. — Khabarovsk, 1998. — P. 318.
Поступила 08.08.2005
УДК 616.36-002-036.12-097
АУТОИММУННЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С
Демчило А.П.
Гомельский государственный медицинский университет
В статье представлен обзор литературы по аутоиммунным проявлениям при хроническом вирусном гепатите С — частота встречаемости, клинические особенности заболевания и принципы лечения.
Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, аутоантитела, аутоиммунный гепатит, интерферон.
AUTOIMMUNE MANIFESTATIONS IN CHRONIC VIRAL HEPATITIS C
Demtchilo A. Gomel state medical university
Review of the literature is presented in article on autoimmune manifestations in chronic viral hepatitis C — a frequency of finding, clinical particularities of the disease and principles of the treatment.
Key words: chronic viral hepatitis Q autoantibodies, autoimmune hepatitis, interferone.
Хронический вирусный гепатит С является одной из актуальных проблем в гепа-тологии. Характерной особенностью инфекции является ее высокая хрониогенность, составляющая 60-80%, с возможным развитием цирроза печени и гепатоцеллюляр-ной карциномы. Для хронической ИСУ-инфекции характерно малосимптомное течение и отсутствие клинико-биохимических признаков, несмотря на прогредиентный характер гистологических изменений в ткани печени. В большинстве случаев хронический гепатит С (ХГС) имеет бессимптомное течение вплоть до поздних стадий, когда развивается цирроз печени. У некоторых больных заболевание выявляется только при развитии декомпенсации цирроза или развитии гепа-тоцеллюлярной карциномы [7].
В патогенезе хронической ИСУ-инфекции имеют значение прямое цитопатическое действие вируса, высокая способность вируса к изменчивости, что обуславливает неполноценность протективного иммунитета, Т-клеточная анергия, отсутствие вируснейтра-лизующих свойств у антител, аутоиммунные реакции [5]. Участие аутоиммунных механизмов в повреждении печени при ХГС предполагается на основании высокой частоты выявления серологических маркеров аутоиммунитета. Выявление сывороточных аутоантител отражает наиболее частый феномен аутоиммунизации при ИСУ-инфекции, который диагностируют у 40-65% больных [1]. В качестве ключевого звена в патогенезе развития внепеченочных проявлений ИСУ-инфекции рассматривается лимфотропность вируса с преимущественной репликацией в В-лимфоцитах, следствием которой становятся снижение порога активации В-лимфоцитов, их клональная пролиферация, повышенная продукция иммуноглобулинов (различных аутоантител, поли- и моноклонального 1§М с активностью ревматоидного фактора) и об-
разование иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов [8]. В ряде исследований продемонстрирована повышенная частота развития аутоиммунных осложнений у больных с гаплотипами главного комплекса гистосовместимости HLA DR3, DR4, DR52 и DQ2, т.е. с гаплотипами, ассоциированными с аутоиммунным гепатитом (АИГ) и другими аутоиммунными заболеваниями.
Персистирование вируса гепатита С в организме приводит к нарушениям функционирования иммунной системы, основным проявлением которых является появление органоспецифичных и неспецифических аутоантител в сыворотке крови, во многих случаях сопровождаемое аутоиммунным поражением соответствующих органов.
Спектр аутоантител достаточно широк и включает антинуклеарные (ANA, у 8-63% больных), антигладкомышечные (SMA, 565%), антимитохондриальные (AMA, 4-8%), антифосфолипидные — до 25%, антитирео-идные (10-20%), к печеночно-почечным микросомам (LKM — 1,0-20%), антитела к ДНК и нуклеопротеинам, антигенам цитоплазмы нейтрофилов (ANCA) [1, 2]. Чаще всего титры этих антител не достигают значений, являющихся диагностическими для той или иной патологии. У 90% больных титры антинуклеарных и антимито-хондриальных антител не превышают 1:80, еще реже встречаются больные, серопози-тивные одновременно по двум антителам [1, 9]. Кроме того, нередко аутоантитела при ВГС-инфекции являются поликло-нальными, в то время как при аутоиммунных заболеваниях печени они контактируют со строго определенными эпитопами. Высказывается предположение, что все выявляемые при HCV-инфекции аутоанти-тела являются вторичным феноменом по отношению к деструкции ткани и поли-клональной активации В-лимфоцитов ци-
токинами, не связаны с этиологическим фактором и не имеют патогенетического и клинического значения [1]. Причиной появления ряда аутоантител, например, LKM-1 против печеночного микросомального цитохрома Р450 2D6, может быть разрушение клеток печени и выход в кровяное русло внутриклеточных белков. Фрагменты этих белков могли не контактировать с Т-лимфоцитами в процессе их созревания, и клональная деле-ция специфичных к ним Т-лимфоцитов не произошла. Другая точка зрения предполагает этиологическую роль HCV в развитии аутоиммунных проявлений [11]. Среди возможных механизмов индукции HCV-аутоиммунных реакций основную роль отводят механизму молекулярной мимикрии между антигенными структурами вируса и эпитопами клеток хозяина [8]. Индукция аутоантител может происходить за счет сходства структуры эпитопов белков ВГС и белков организма-хозяина. Например, один из эпитопов белка нуклеокапсида ВГС имеет большое сходство с аутоэпито-пом анти-GOR антител, и этот эпитоп ВГС может стимулировать образование анти-GOR антител. Это не аутоантитела, а антивирусные антитела с перекрестной реактивностью против белков организма-хозяина. Подобные механизмы индукции аутоим-мунитета за счет сходства эпитопов белков вируса и организма-хозяина постулируются для аутоиммунных реакций, вызываемых различными вирусами, например, вирусом простого герпеса, а также другими инфекционными агентами.
Аутоиммунные реакции развиваются в тех случаях, когда в организме появляются специфические антитела или субпопуляции Т-клеток, способные взаимодействовать с собственными антигенами. В качестве аутоантигенов могут выступать белки, нуклеиновые кислоты, фосфолипиды, сахара, стероиды.
Антинуклеарные аутоантитела (ANA) — гетерогенная группа аутоантител к нук-леопротеидам, гистонам и негистоновым белкам. В общем виде их часто объединяют названием антиядерные антитела или антинуклеарный фактор. ANA выявляются при самых различных заболеваниях человека. В частности, их наличие может быть связано с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит, системная красная вол-
чанка, смешанные заболевания соединительной ткани, склеродермия, синдром Шег-рена, дерматомиозит, полимиозит, аутоиммунный гепатит, а также при вирусном гепатите, циррозе, мононуклеозе и других вирусных инфекциях. Частота положительной реакции на АNА среди нормальной популяции составляет примерно 2-4% [6].
Антинуклеарные антитела подразделяются на три группы: истинные ядерные антитела (анти ANA — ёБДНК, ббДНК, гисто-ны, ядерные РНК и ДНК), антитела к экстрагируемым ядерным антигенам (анти ENA — Sm, sn-RNP, Scl 70, PM-1) и антитела к ци-топлазматическим антигенам (SS-A (Ro), SS-B (La), Jo-1).
На сегодняшний день наиболее изученными являются двуспиральная (нативная) ДНК ^ДНК), односпиральная (денатурированная) ДНК ^ДНК), Sm — антитела к негистоновым белкам (soluble macroglobulin), sn-RNP (малые частицы ядерных нуклеопро-теинов), комплекс RNP/Sm, который стабилизируется рибонуклеиновой кислотой, антиген Scl-70 (scleroderma antibody) — белок с молекулярной массой 70 kD, связанная с транспортной РНК гистидин РНК-синтетаза (Jo-1 антиген) [6].
Антитела к ДНК подразделяются на 2 группы — антитела, связывающиеся с денатурированной односпиральной ДНК — ssДНК, и антитела, связывающиеся с на-тивной двуспиральной ДНК — dsДНК
Антитела к односпиральной ДНК направлены против нуклеотидного компонента, который в нативной ДНК находится внутри спиральной пространственной структуры молекулы. Они являются главными составляющими большинства антиядерных антител. Эти антитела неспецифичны и выявляются при разнообразных заболеваниях соединительной ткани — системной красной волчанке, ревматоидном артрите, аутоиммунном гепатите, а также при миелолейкозах.
Антитела к двуспиральной dsДНК относятся к группе антинуклеарных антител, направленных против фосфатного компонента ДНК. Они являются более специфичными и появляются в основном при системной красной волчанке. При количественном обследовании на наличие антител к ДНК методом иммуноферментного анализа повышенным считается уровень более 20 Ед/мл.
Антимигохондриальные антитела (АМА) — гетерогенная группа аутоантител против различных белков, расположенных на внутренней и внешней мембране митохондрий. В настоящее время известны антитела к 9 антигенам внутренней и внешней митохондриальной мембраны. При использовании флуоресцентного анализа на срезах различных органов антимитохондри-альные антитела проявляют различную специфичность. Для АМА-М1 аутоантиге-ном является кардиолипин, для АМА-М2 — белки альфа-кетодегидрогеназного комплекса, для АМА-М4 — белки, связанные с сульфитоксидазой, АМА-М7 — саркосинде-гидрогеназа, АМА-М9 — белки, связанные с гликогенфосфорилазой. Для некоторых субтипов АМА их специфический основной белок-антиген остается неизвестным.
Субтипы анти-М2, -М4, -М8, -М9 выявляются при первичном билиарном циррозе печени. Титр антимитохондриальных антител часто коррелирует с активностью ПБЦ. АМА могут обнаруживаться на доклинической стадии и не исчезают на протяжении всего периода болезни. Антитела к антигену внутренней мембраны митохондрий М2 обнаруживают почти во всех случаях ПБЦ и считают патогномоничными для этого заболевания. Антимитохондриальные антитела М4 выявляют при заболевании с чертами как ПБЦ, так и аутоиммунного гепатита (overlap-syndrome), М8 — при быс-тропрогрессирующей форме ПБЦ, М9 — на ранних стадиях ПБЦ. Остальные антитела ассоциированы с другими заболеваниями: анти-М1 — с сифилисом, анти-М3 — с лекарственным гепатитом или лекарственной красной волчанкой, анти-М5 — с заболеваниями соединительной ткани (СКВ, аутоиммунная гемолитическая анемия), анти-М7 — с миокардитом, кардиомиопатией [6, 9]. При количественном обследовании на наличие антимитохондриальных антител методом иммуноферментного анализа повышенным считается уровень более 10 Ед/мл.
При HCV-инфекции нередко обнаруживается ряд органоспецифических антител (антитела к тиреоглобулину, тиреопе-роксидазе, к микросомам щитовидной железы, к тромбоцитам и др.), в основе образования которых, наряду с активацией В-лимфоцитов, предполагаются механизмы молекулярной мимикрии [1].
Многие авторы указывают на связь между ИСУ-инфекцией и тиреоидной патологией. Поражение щитовидной железы представляет собой один из наиболее частых аутоиммунных синдромов, ассоциированных с ИСУ-инфекцией. Аутоантитела к тканям щитовидной железы могут выявляться у 5,2-12,5% больных ХГС [1] и даже до 60% [2]. При ИСУ-инфекции регистрируются различные формы дисфункции щитовидной железы — гипо-, гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит (АИТ), обнаружение антител к тиреоглобулину (анти-ТГ) и тирео-пероксидазе (анти-ТПО) в диагностических титрах. Частота выявления антитиреоидных антител у больных ХГС колеблется в различных регионах от 4,6 до 61,1%. Наиболее часто обнаруживаются анти-ТПО — у 5,6-15%, анти-ТГ — у 4,7% [8]. Вместе с тем лишь небольшая часть больных, имеющих анти-тиреоидные антитела, страдает тиреоидной дисфункцией, протекающей, как правило, субклинически [2, 10].
С присутствием аутоантител связаны аутоиммунные заболевания, частота которых у больных ХГС достоверно выше, чем у неинфицированных ВГС: смешанная криог-лобулинемия, аутоиммунные тиреоидит и тромбоцитопения, красный плоский лишай, поздняя кожная порфирия, кожные аллергические реакции, ксеростомия и ксерофтальмия, аутоиммунный гепатит в дополнение к вирусному, миозиты и миал-гии, полиневропатия, синдром Шегрена, артралгии и артриты. Для больных гепатитом С характерна также большая частота встречаемости сахарного диабета по сравнению с неинфицированными лицами.
Роль ИСУ-инфекции как основного этиологического фактора доказана при смешанной криоглобулинемии. При В-клеточной лимфоме, иммунной тромбоцитопении, синдроме Шегрена, аутоиммунном тиреоидите, поздней кожной порфирии, красном плоском лишае имеются доказательства роли ИСУ-инфекции как одного из этиологических факторов. При других заболеваниях (узелковый периартериит, синдром Бехчета, фибрози-рующий альвеолит, полимиозит, дермато-миозит, миокардит, полиартрит, ревматоидный артрит, миастения, системная склеродермия, сахарный диабет, витилиго, узловатая эритема, множественная миелома, аутоиммунная гемолитическая анемия, апластиче-
ская анемия и др.) роль ИСУ-инфекции как одного из этиологических факторов вероятна, требуются дополнительные доказательства [8].
Следует подчеркнуть ряд особенностей внепеченочных проявлений при ИСУ-инфекции:
• внепеченочные проявления наблюдаются чаще у женщин, за исключением узелкового периартериита и злокачественной лимфопролиферации;
• частота их выявления нарастает по мере увеличения длительности персистенции вирусов и существования болезни печени;
• внепеченочные проявления болезни наблюдаются в разных сочетаниях, что создает картину системного заболевания;
• активность хронического заболевания печени не всегда совпадает с наличием и выраженностью внепеченочных проявлений;
• внепеченочные проявления могут приобретать ведущее значение в картине болезни и определять ее прогноз (миокардит, узелковый периартериит, васкулит);
• позднее распознавание хронических вирусных заболеваний печени может быть обусловлено преобладанием внепеченоч-ных проявлений;
•при лечении хронического вирусного гепатита должен учитываться иммуномоду-лирующий эффект интерферона, что может привести к нарастанию иммунологических нарушений, прогрессированию и появлению новых внепеченочных проявлений;
• внепеченочные проявления вирусных гепатитов заслуживают внимания в связи с интенсивно изучаемой в последние годы ролью вирусов гепатита в развитии аутоиммунного гепатита;
• отмечается идентичность внепеченоч-ных проявлений (аутоиммунных синдромов) и изменений ряда лабораторных показателей (гипергаммаглобулинемия, аутоантитела) при аутоиммунных гепатитах и хронических вирусных гепатитах В и С [8].
Важным самостоятельным аспектом проблемы является взаимосвязь ИСУ-инфекции и аутоиммунного гепатита. Аутоиммунный гепатит в самостоятельную нозологическую форму выделен с 50-х годов, однако стандартные критерии его диагностики сформулированы лишь в самое последнее время [9]. Появилась возможность исключать вирусную инфекцию с помощью чувствительных и специфичных диагностических методов, подтверждать наличие иммунных реакций с помощью диагностических наборов с иммуносерологическими маркерами. Это позволило считать существование аутоиммунного гепатита доказанным, а стандартизацию методов его диагностики — вполне оправданной. Детальный серологический анализ подтвердил гетерогенность аутоиммунного гепатита. Выделяют четыре типа аутоиммунного гепатита в зависимости от сочетания выявляемых аутоантител (табл. 1).
Таблица 1
Серологические отличия разных типов аутоиммунного гепатита [7]
Тип аутоиммунного гепатита Аутоантитела
ANA LKM1 SLA SMA AMA HCV
1 + - - + - -
2а - + - - - -
2в - + - - - +
3 - - + +/- +/- -
4 - - - + - -
Примечание: Аутоантитела: ANA — антинуклеарные, LKM1 — печеночно-почечные микросомальные, SLA — к растворимому печеночному антигену, SMA — к гладкой мускулатуре, AMA — антимитохондриальные.
Стандартизированные критерии позво- тоиммунного гепатита, но при использова-ляют поставить определенный диагноз ау- нии этих критериев отсеиваются многие
больные с признаками аутоиммунных нарушений. Атипичные формы аутоиммунного гепатита встречаются достаточно часто.
Классификация атипичных форм аутоиммунного гепатита [9].
1. Смешанные синдромы:
— аутоиммунный гепатит и первичный билиарный цирроз;
— аутоиммунный гепатит и первичный склерозирующий холангит;
— аутоиммунный гепатит и хронический вирусный гепатит.
2. Обособленные синдромы:
— аутоиммунный холангит;
— идиопатический хронический гепатит.
Смешанный синдром: аутоиммунный
гепатит / хронический вирусный гепатит — может быть с преобладанием вирусного компонента или с преобладанием аутоиммунного компонента.
Было установлено, что анти-HCV с преимущественной частотой обнаруживаются при аутоиммунном гепатите 2 типа -субтипе 2b. Избирательная частота HCV-инфекции при аутоиммунном гепатите подтверждается и при определении HCV-РНК методом ПЦР. Субтип 2b, в отличие от классического аутоиммунного гепатита (субтип 2а), весьма близок по течению к хроническому ГС. При данном субтипе регистрируется слабая реакция больных на ГКС. Высказывается предположение о том, что HCV-инфекция «запускает» механизмы формирования аутоиммунного гепатита, возможно, в результате нарушений процессов апоптоза гепатоцитов [7]. Такой преимущественной способностью обладает HCV la. Развитие аутоиммунных механизмов, только меньшей выраженности, описано и при некоторых других вирусных инфекциях (HDV, Herpes simplex-1, вирус Эпштейна-Барр). Остается невыясненным, какие механизмы лежат в основе трансформации транзиторных аутоиммунных реакций, присущих вирусным инфекциям, в стабильные, определяющие самопрогрессирующий характер патологических изменений в печени. Возможно, решающее значение имеет генетическая предрасположенность больных к формированию аутоиммунного гепатита. Особенности распределения разных HLA-фенотипов на разных территориях, наряду с неодинаковой структурой генотипов HCV, также мо-
гут обусловить отмеченные различия в частоте обнаружения анти-ИСУ у больных аутоиммунным гепатитом. Согласно третьему объяснению, избирательная частота выявления анти-ИСУ может быть связана с так называемой молекулярной мимикрией. Основным критерием установления аутоиммунного гепатита 2-го типа является накопление ЬКМ 1-антител. Допускают, что в их присутствии индикация анти-ИСУ может давать ложноположительные реакции [7].
Многие исследователи отмечают, что нет гистопатологических признаков, которые могут быть патогномоничными для гепатита С. Невозможно поставить диагноз ИСУ-инфекции на основании только гис-топатологических признаков, не имея клинических и серологических данных. Биопсия может дать гистологическую характеристику поражения печени, но не диагностировать ИСУ-инфекцию.
С другой стороны, не отрицается, что существует ряд гистологических признаков, которые часто встречаются при ИСУ-инфекции. К морфологическим признакам, которые могут с большой вероятностью встречаться при гепатите С, относят сочетание жировой и гидропической дистрофий, фокальные некрозы гепатоцитов, выраженную гетерогенность гепатоцитов, активацию синусоидальных клеток, цепочки лимфоцитов в синусоидах, наличие лим-фоидных фолликулов в портальных трактах, поражение желчных протоков и их пролиферацию [12]. Наиболее достоверным, но непостоянным признаком гепатита С являются так называемые лимфоидные фолликулы, которые представлены скоплением В-лимфоцитов, вокруг которых располагаются Т-лимфоциты. При хроническом гепатите С чаще и более выражена гетерогенность гепатоцитов, проявляющаяся в дисплазии гепатоцитов вплоть до дискомплектации печеночных балок. В то же время при гепатите С, по сравнению с гепатитом В, менее выражены компенсаторно-приспособительные реакции, которые проявляются менее частой регистрацией многоядерных гепатоцитов и полиморфизмом их ядер. Гистологическая активность также зависит от иммуноопосре-дованных процессов, в частности, аутоиммунных, что косвенно подтверждается выраженной лимфоцитарной инфильтра-
цией перипортальной соединительной ткани вплоть до развития лимфоидных фолликулов [9].
Необходимо отметить высокое сходство общей гистологической картины при хроническом гепатите С и аутоиммунном гепатите, при котором также отсутствуют специфические гистологические признаки [3, 4]. С гистологической точки зрения АИГ представляет собой воспаление ткани печени, характеризующееся развитием пе-рипортального гепатита со ступенчатыми или мостовидными некрозами, лимфомак-рофагальной инфильтрацией в портальной и перипортальной зонах, нередко со значительным количеством плазматических клеток. В большинстве случаев АИГ ведет к нарушению дольковой структуры печени с избыточным фиброгенезом и к формированию цирроза печени. Цирроз имеет черты макронодулярного и формируется на фоне незатухающей активности патологического процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией [3, 9].
Выраженное морфологическое сходство не позволяет определить, какое из заболеваний преобладает — аутоиммунный гепатит или вирусный. Важно отметить, что у больных со смешанными признаками наличие умеренного или выраженного ступенчатого некроза и выраженной инфильтрации портальных трактов плазматическими клетками служит решающим доказательством преобладания аутоиммунного компонента, а выраженная жировая дистрофия, поражение желчных протоков или значительное скопление лимфоидных клеток в портальной системе свидетельствуют о преобладании вирусного заболевания [9].
При различных повреждениях печени происходит регенерация паренхиматозных клеток и восстановление стромы. При нарушении регенераторного процесса в печени происходит постепенное накопление соединительной ткани (склероз, фиброз), наступает структурная перестройка органа и формируется цирроз [12]. Доказано, что степень гистологической активности коррелирует со скоростью развития фиброза как при гепатите В, так и при гепатите С. В то же время такие морфологические проявления как лимфоидные фолликулы, стеа-тоз, холангит не имеют прогностического
значения для формирования цирроза печени [12]. Некоторые исследования показали, что при HCV-инфекции степень воспаления остается относительно постоянной в течение более чем 20 лет от момента инфицирования, но степень фиброза увеличивается со временем.
Лечение
Лечение случаев верифицированной ВГС-инфекции с выраженным аутоиммунным компонентом представляет особые трудности. Назначение а-интерферона (ИФН), который сам по себе является индуктором аутоиммунных процессов, может привести к обострению клинического течения заболевания, вплоть до развития прогрессирующего ухудшения функции печени [1]. Описаны случаи развития фульминантной печеночной недостаточности на фоне применения а-ИФН у больных ХГС с наличием маркеров аутоиммунизации. В то же время кортикостероиды при вирусном гепатите способствуют усилению репликации вируса за счет подавления механизмов естественной противовирусной резистентности. Как правило, наличие аутоантител, не обладающих органоспецифичностью, и криоглобулинов не сказывается на эффективности терапии интерфероном. У таких больных практически не отмечено возникновение дополнительных побочных реакций по сравнению с больными ХГС без аутоиммунных проявлений. Более того, лечение одним интерфероном и интерфероном с рибавирином приводит к ослаблению аутоиммунных реакций и исчезновению клинических симптомов криоглобу-линемии вместе с уменьшением или исчезновением виремии [8]. Это является дополнительным свидетельством тому факту, что ВГС может быть этиологическим агентом данных аутоиммунных заболеваний. Однако применение интерферона при наличии антитиреоидных и LKM-1 антител часто вызывает усиление аутоиммунной реакции. Присутствие данных аутоантител в сыворотке крови является противопоказанием к такому лечению. У пациентов с гепатитом С и аутоиммунными реакциями также повышен риск развития сахарного диабета при лечении интерфероном.
Предлагается применение кортикосте-роидов при титрах ANA или SMA более 1:320, в случае же меньшей выраженности
аутоиммунного компонента и выявления сывороточной ВГС РНК рекомендуется назначение а-ИФН [9]. Другие авторы предпочитают не придерживаться столь строгих критериев, указывая на хороший эффект иммуносупрессоров (преднизолона и азати-оприна) при ВГС-инфекции с выраженным аутоиммунным компонентом.
Возможные варианты тактики лечения больных ВГС-инфекцией с аутоиммунным компонентом предусматривают:
— ориентирование на титры аутоантител;
— проведение иммуносупрессивной терапии, т.к. на основании отечественного и зарубежного клинического опыта следует признать, что применение иммуносу-прессоров при ХГС с аутоиммунными проявлениями безопаснее, чем а-ИФН;
— подавление иммуносупрессорами аутоиммунных проявлений с последующим применением а-ИФН [9].
Терапия а-ИФН даже у больных без значительного исходного аутоиммунного компонента может приводить к появлению разнообразных аутоиммунных синдромов. Их выраженность варьирует от бессимптомного образования аутоантител до развернутой клинической картины классического аутоиммунного заболевания. По крайней мере, один вид аутоантител появляется на фоне интерферонотерапии у 33-87% больных ХГС. Наиболее частым из аутоиммунных синдромов является нарушение функции щитовидной железы в форме гипо- или гипер-тиреоидизма, развивающееся у 2,5-20% пациентов. При этом данная патология может сохраняться и после отмены а-ИФН [13].
К другим аутоиммунным синдромам и заболеваниям, возникающим или манифестирующим на фоне интерферонотерапии, относятся сахарный диабет, тромбоцитопе-ния, гемолитическая анемия, псориаз, ревматоидный артрит, СКВ-подобный синдром, саркоидоз, первичный билиарный цирроз.
Прогнозировать возникновение подобных осложнений затруднительно. Необходимыми до начала лечения а-ИФН представляются тщательная верификация диагноза гепатита С и определение максимально возможного исходного спектра аутоантител. Необходимо тестирование пациентов с гепатитом С на наличие аутоиммунных проявлений из-за частой необходимости особого подхода к их лечению. И наоборот, пациенты с опреде-
ленными аутоиммунными заболеваниями должны быть тестированы на инфицирование ВГС, поскольку системное действие ВГС, которое в настоящее время более чем очевидно, может вызывать аутоиммунные проявления.
Таким образом, вирус гепатита С, пер-систируя как в гепатоцитах, так и в лим-фоидных клетках и приводя не только к органоспецифичным, но и к системным нарушениям, может считаться возбудителем мультисистемного заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. — М.: Вести, 2001. — 102 с.
2. Ключарева А.А. Лечение вирусных гепатитов. — М.: Доктор Дизайн, 2003. — 216 с.
3. Критерии диагностики аутоиммунного гепатита. Отчет Международной группы по аутоиммунному гепатиту, 1999 г. // Клиническая фармакология и терапия. — 2000. — № 9 (1) — С. 12-15.
4. Никитин И.Г., Строжаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2001. — № 3. — С. 7-11.
5. Подымова С.Д. Болезни печени. — М.: Медицина, 1998. — 704 с.
6. Потехин О.Е., Малышев В.С. Современное состояние иммунологической диагностики аутоиммунных заболеваний // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2000. — № 1 — С. 44-47.
7. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. — СПб.: ТЕЗА, 1997. — 306 с.
8. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. — М.: Медицина, 2002. — 384 с.
9. Czaja A.J. The variant forms of autoimmune hepatitis. Translated with permission of the American College of Physicans. — 1996. — № 125. — Р. 588-598.
10. Broussolele С., Steineur М.Р., Bailly F. et al. Hepatitis C virus infection and thyroid diseases // Rev. Med. Intern. — 1999. — № 20 (9). — P. 766-773.
11. Manns M.P. Autoantibodies in chronic hepatitis: Diagnostic reagents and scientific tools to study etiology, pathogenesis and cell biology // Progr. Liver Dis. — 1994. — Vol. 12. — P. 137-156.
12. Saaden S., Cammell G., Carey W.D. et al. The role of liver biopsy in chronic hepatitis С // Hepatol-ogy. — 2001. — Vol. 33. — № 1. — P. 196-200.
13. Wong V., Fu A.X., George J. et al. Thyrotoxi-cosis induced by alpha-interferon therapy in chronic viral hepatitis. // Clin Endocrinol (Oxf). — 2002. — № 56 (6). — Р. 793-798.
Поступила 18.10.2005
