CC BY
37
Le. Pinchon, M. Jalfre// Nature. - 1977. - Vol. 266. - Chermat, B. Thierry [et al.] //Psychopharmacol. - 1985.
P. 730-732. -Vol.85. - P.367 -370.
33. Stahl S.M. Essential psychopharmacology. Neurosci- 35. Zohar J. Fluvoxamine as effective as clomipramine entific basis and practical applications / S. M. Stahl. - against symptoms of severe depression: results from a NY.: Cambridge University Press, 2005. -P.601. multicentre, double-blind study / J. Zohar, H. Keegstra,
34. Steru L. The tail suspension test: a new method for L. Barrelet // Hum Psychopharmacol. -2003. - Vol.18, screening antidepressants in mice / L. Steru, R. № 2. -P. 113-119.
Реферат
ДЕПРЕССИЯ, ПРОБЛЕМЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ Сидоренко А.Г., Луценко Р.В., Девяткина Т.О., Колесник С.В. Ключевые слова: депрессия, модели депрессии, антидепрессанты.
В этой статье рассматриваются проблемы депрессии, ее основные симптомы, развитие и распространенность. Показана патогенетическая роль основных нейромедиаторов ЦНС в формировании депрессивных нарушений. Проведена сравнительная характеристика основных експериментальных моделей депрессии. Рассмотрена характеристика основных групп антидепрессантов, проанализировано их побочное действие и недостатки тимолептической терапии.
Summary
DEPRESSION: PROBLEMS OF ITS MODELING AND ITS THERAPY Sydorenko A.G., Lutsenko R.V., Deviatkina T.O., Kolisnyk S.V. Key words: depression, modeling, antidepressants.
The paper is centered around the depression, its main symptoms, its development and prevalence. There has been shown the role of key CNS neuromediators in the development of depressive impairments. We have carried out the comparative characteristics of the main experimental models of depression. The paper also presents the characteristics of the major groups of antidepressants, describes their side effects and disadvantages of thymoleptic therapy.
УДК 616.98:578.891:612.017.1
ОСОБЕННОСТИ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ НСУ-ИНФЕКЦИИ
Соломенник А.О., Бондар А.Е., Могиленец Е.И., Анцыферова Н.В., Винокурова О.Н. Национальный медицинский университет, г. Харьков
В статье приводится обзор отечественной и зарубежной литературы, касающейся иммунных реакций при различных формах ИСУ-инфекции. Освещены особенности специфического гуморального звена иммунитета, специфического и неспецифического клеточного иммунитета, цитокинового профиля, интерфероногенеза, а также аутоиммунных реакций при данной патологии с патогенетической, диагностической и прогностической интерпретацией показателей. Приведены результаты собственных исследований.
Ключевые слова: НСУ-инфекция, гепатит С, клеточный иммунные реакции
Более 900 млн. населения мира инфицированы вирусом гепатита С (НСУ), который представляет серьезную угрозу здоровью людей из-за высокой вероятности развития хронического гепатита, приводящего в дальнейшем к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме.
У большинства лиц, перенесших острый гепатит С (ОГС), иммунная система оказывается неспособной элиминировать вирус, что позволяет ему длительно реплицироваться в гепатоцитах и ряде других клеток, в том числе и клетках иммунной системы. Поэтому вирус гепатита С называют «ускользающим» из-под иммунного надзора. Известно, что его антигены обладают слабой иммуногенностью и не индуцируют, по крайней мере, выраженных иммунологических реакций. При этом больные часто имеют детектируемый гуморальный и клеточный иммунный
и гуморальный иммунитет, цитокины, интерферон, ауто-
ответ как на структурные, так и на неструктурные белки вируса [1-9].
Чем же характеризуется гуморальный ответ у лиц с HCV-инфекцией? Во-первых, медленным появлением вирус-специфических антител или, иными словами, отсроченной сероконверсией: антитела появляются в среднем спустя 6-15 недель от начала развития гепатита. Этот период обозначают как серонегативную фазу ОГС. Таким образом, в первые несколько месяцев после заражения и развития гепатита anti-HCV в крови могут не обнаруживаться. Во-вторых, низким титром антител, что определяет трудности их индикации [1,6,9]. Прежде всего выявляются антитела к структурным белкам: core и оболочеч-ным Е1, Е2, а несколько позже - к неструктурным белкам NS3 и NS4. По мере развития процесса происходит нарастание титра Ig M и по-
* Работа выполнена согласно плана научно-исследовательской работы ХНМУ «Удосконалення лжування &русних, бак-тер1альних ¡нфещш на основ/ вивчення компенсаторно-адаптацшних реакцш хворих», № государственной регистрации 0107и001391
явление Ig G к этим белкам [1,4,9]. Важное значение имеет выявление anti-HCV core Ig M, которые характеризуют острую фазу заболевания или обострение хронического процесса. Первым маркером острой фазы являются Ig M к соге-белку вируса. В ранние сроки заболевания антитела к антигенам E2/NS1 обладают вирус-нейтрализующей активностью. Однако эффективность этих антител ограничена, что связано с гипервариабельностью оболочечных эпитопов и появлением огромного количества новых вирусных вариантов, часть которых ускользает от нейтрализующих антител. Поэтому по мере развития процесса их нейтрализующая способность резко падает, и на этапах хронического гепатита С (ХГС) с давностью 3-5 лет anti-HCV полностью лишены вируснейтрализующих свойств. У реконвалесцентов уровень антител к оболочечным белкам постепенно снижается. Следует отметить, что при генотипе вируса 1в ранние вирусные антитела регистрируются существенно реже, чем при других генотипах. При ОГС антитела к соге-антигену определяются у 50%, а антитела к NS3 и NS4 у 20% обследованных, а к концу года от начала заболевания соответственно у 95% и 80-85% больных. Считается, что общая выраженность гуморального иммунного ответа не коррелирует с репликатив-ной активностью HCV и не может использоваться для оценки активности инфекционного процесса [1,9]. Однако установлена связь между репликативной активностью HCV и усилением иммунного ответа на NS3 белок (т.е. anti-NS3 стойко определяется у всех РНК-позитивных лиц). В тоже время антитела к NS4 выявляются у 100% anti-HCV позитивных лиц независимо от репликативной активности процесса (вероятно, этот белок является наиболее иммуногенным) [7]. Появление антител к NS5 характерно для поздних стадий заболевания [1,6]. Причем при манифестных формах ХГС они детектируются чаще, чем при латентных [5]. Наличие антител к вирусу гепатита С в сыворотке крови в 70-75% случаев совпадает с выявлением РНК вируса. Однако у части лиц со стойкой виремией не удается выявить сывороточные антитела к HCV. Это так называемые «серонегативные» больные ХГС. Известно, по крайней мере, несколько ситуаций, когда anti-HCV антитела не удается обнаружить при помощи иммуноферментного анализа: серонегативная фаза острого гепатита; иммунодепрессия с дефектом гуморального звена иммунитета; при заражении некоторыми генотипами (3 и 4); низкие титры антител [4,6].
Следует сказать, что даже высокие титры антител не приводят к элиминации возбудителя и не защищают от повторного заражения тем же самым или иным изолятом вируса [1,2].
Исследования последних дет показали, что выявления антител к тем или иным белкам вируса гепатита С может иметь не только диагностическое, но и прогностическое значение. Ин-
тересные данные в этом направлении были получены Л.И. Николаевой и др. (2009), которые провели сравнительный анализ с целью выявить зависимость между содержанием антител к отдельным белкам вируса гепатита С у пациентов перед началом комбинированной терапии и результатом лечения. Они показали, что единственным серологическим маркером, предсказывающим большую вероятность негативного результата лечения еще до начала терапии, являются anti-HCV Ig M в титре 1:32 и более; в то же время для пациентов с устойчивым позитивным ответом была характерна тенденция к более высокому содержанию антител к С-концевому В-эпитопу 1-ой гипервариабельной области белка Е2, к антигену NS4ab и почти всегда обнаруживались антитела к белку NS5a перед началом терапии [8]. Получены данные об изменении спектра антител к HCV - исчезновение антител к неструктурным протеинам через год после окончания терапии в случае достижения устойчивого вирусологического ответа [9].
Так как эффективность гуморального иммунитета очень низкая, центральная роль в элиминации вируса отведена антивирусному Т-клеточному ответу. В острую фазу ГС показана прямая зависимость исходов в выздоровление или хронизацию от разной активности клеточного звена иммунитета. ГС сопровождается появлением anti-HCV Т-лимфоцитов (СД4+ и СД8+), которые следует рассматривать не только как фактор протективного иммунитета, но и как патогенетически значимый механизм, нацеленный на уничтожение вирусинфицированных клеток. СД4+ Т-клеточный ответ на вирусные белки является важным механизмом защиты макроорганизма, поскольку СД4+ клетки стимулируют продукцию антител В-лимфоцитами и прайми-руют СД8+ Т-клетки, специфичные для вирусинфицированных клеток. Существует мнение, что развитие сильного вирусспецифического ответа СД4+ ассоциируется с элиминацией вируса из организма и благоприятным исходом заболевания [1,3,6,10-12].
В результате изучения группой итальянских исследователей продукции СД4+лимфоцитов в ответ на структурные (core, е1, Е2) и неструктурные белки у лиц с различными исходами HCV-инфекции были сделаны следующие выводы: NS3 и NS4 являются наиболее иммуно-генными белками HCV для СД4+ Т-клеток периферической крови независимо от течения инфекции; различие в реагировании мононук-леаров периферической крови с активным процессом и в стадии ремиссии носят в большей степени количественный, а не качественный характер; только у здоровых «серопозитивных» лиц отмечается ответ мононуклеаров на все белки вируса [13].
В биоптатах печени больных ХГС отмечается высокое содержание Т-клеток, несущих маркеры экспрессии СД69+ (активированные лимфоци-
ты). Установлена зависимость активности морфологических изменений в печени от уровня внутрипеченочных СД4+ клеток и отсутствие корреляции с выраженностью виремии и содержанием трансаминаз [14]. Сенсибилизация не только к структурным белкам является важной в иммунопатогенезе ИСУ-инфекции. Т-кпеточный ответ на ЫБЭ белок характеризуется как существенный для спонтанной элиминации возбудителя. Установлена связь между активной СД4+ пролиферативной реакцией на ЫБЭ антиген и спонтанным разрешением ГС, а также положительным результатом интерферонотерапии. Функциональная роль СД4+ Т-клеток требует дальнейшего изучения, однако уже сейчас известно, что сильный СД4+ Т-клеточный проли-феративный ответ на антигены ИСУ характерен для больных ОГС с самоограничением инфекционного процесса, а не для хронической ИСУ-инфекции. Наоборот, пациенты, у которых инфекция становится персистирующей, показывают значительно более слабую Т-кпеточную реактивность в ответ на вирусные антигены [3,12,15-17].
ИСУ-специфические цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) постоянно обнаруживаются у больных как ХГС, так и в острой фазе заболевания, что свидетельствует о том, что ответ цитотокси-ческих лимфоцитов (СД8+) не является достаточным для элиминации возбудителя и может оказывать повреждающее действие на клетки печени. У большинства больных ГС ответ ЦТЛ является мультиспецифичным, то есть направленным как на структурные, так и на неструктурные белки вируса, однако, ни один из белков не является иммунодоминантным. Даже с учетом незначительной инфицированности клеток печени (1-10%), ЦТЛ не способны элиминировать вирус путем лизиса. В то же время они могут секретировать цитокины, индуцирующие клеточную гибель без непосредственного контакта с ЦТЛ, что, вероятно, способствует развитию патологического процесса в печени [3,18,19].
Несостоятельность Т-клеточного ответа, или Т-клеточную анергию при ГС объясняют способностью вируса стимулировать пептиды, являющиеся функциональными антагонистами Т-лимфоцитарных рецепторов и, таким образом, блокировать хелперную и цитотоксическую активность, что способствует хронизации процесса. Кроме того, полагают, что в подавлении клеточного звена иммунного ответа определенная роль принадлежит апоптозу вирусспецифиче-ских Т-клеток [1,11,12,20,21].
Нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе Т-хелперов 1-го и 2-го типов (ТМ и ТИ2), основанном на равноценной продукции их регуляторных цитокинов. Активированные ТМ продуцируют гамма-интерферон (ИФН), интерлейкин-2 (ИЛ-2) и, таким образом, стимулируют развитие иммунного ответа по клеточному типу, который играет ре-
шающую роль в защите от внутриклеточных возбудителей, включая вирусы. Ти2 секретиру-ют ИЛ-4,-6,-9,-10,-13. Эти цитокины стимулируют гуморальное звено иммунитета. Дефекты цито-киновой сети связаны с негативным влиянием ТМ и ТИ2 на активацию противоположных клонов (реципрокные отношения) [3]. Исследованиями последних лет показано, что нарушение баланса продукции цитокинов ТМ/ТИ2 клетками играет важную роль в иммунопатогенезе ИСУ-инфекции: преимущественное участие цитокинов, продуцируемых ТИ2-клетками ассоциируется с вирусной персистенцией и хронизацией процесса при ИСУ-инфекции, а ТМ - со спонтанным выздоровлением при ОГС и элиминацией возбудителя [2,310-13]. У больных ХГС способность лимфоцитов периферической крови к синтезу ИЛ-2, гамма-ИФН, ИЛ-12 снижена по сравнению с группой здоровых лиц. Эти изменения идут параллельно с повышением концентрации в крови и усилением продукции лимфоцитами таких цитокинов, как ИЛ-4,-6,-10 [22-24]. Так, Н.И. Гейвандова (2001), обследовав 44 больных ХГС, выявила у них снижение как спонтанной, так и стимулированной фитогемагглю-тинином продукции лимфоцитами периферической крови гамма-ИФН и усиление синтеза ИЛ-4 по сравнению со здоровыми лицами [22]. Исследования Поповой Л.Л. и др. (2009) показали, что у пациентов с активной вирусной репликацией содержание эндогенного ИЛ-2 в сыворотке крови достоверно ниже, чем у тех, у кого вирус в крови не обнаруживался (фаза естественной ремиссии заболевания) [25]. Однако встречаются и другие данные: А.Г. Дьяченко (2002) выявила у больных ХГС повышенный уровень в сыворотке крови ИЛ-2 и гамма-ИФН, усиление синтеза этих цитокинов, угнетение синтеза ИЛ-4 при нормальной продукции ИЛ-10 [27]. Это противоречит данным многих других исследователей и существующей концепции про связь персистен-ции ИСУ с недостаточностью ТМ-цитокинового репертуара, так как именно дисбаланс между продукцией цитокинов ТМ/ТИ2, характеризующийся повышение уровня ИЛ-10 и снижением ИЛ-2 и гамма-ИФН, обусловливает длительную виремию и лежит в основе хронизации ГС и фиброгенеза; существуют данные, что исходно высокий уровень ИЛ-10 у больных ХГС является неблагоприятным фактором, риском не ответа на противовирусную терапию [1,3,23-26,28].
Таким образом, хроническая ИСУ-инфекция характеризуется недостаточной продукцией ТМ-цитокинов и превалированием ИЛ-4 и ИЛ-10, которые угнетают синтез гамма-ИФН и ИЛ-2 [3,11,12,22-26,28].
Большинство исследователей сходятся во мнении, что у больных ХГС имеют место признаки вторичного иммунодефицита, выраженного в большей или меньше степени [10,11,26,2931]. Выявлена зависимость между степенью иммунных нарушений и наличием виремии. Л.Л.
Пинский (2002) показал, что у больных ХГС наличие HCV-виремии сопровождается более значительными нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунитета, чем ее отсутствие [11].
Исследования, проведенные на базе ОКИБ г. Харькова показали, что у больных ХГС отмечается достоверное снижение общего числа лимфоцитов, СД3+, СД4+, СД56+, коэффициента СД4/СД8 по сравнению с группой здоровых доноров, что свидетельствует о недостаточности клеточного звена иммунитета у этих лиц. Выявлено достоверное различие в процентном содержании СД4+ и СД8+ у лиц с нормальной и повышенной активностью аланинаминотранс-феразы (АлАТ) в сыворотке крови, а также большей степенью гистологической активности. Повышенная активность сывороточной АлАТ и большая степень гистологической активности у больных ХГС сопровождалась более выраженным снижением количества СД4+ и СД8+ в периферической крови [31,32].
Противовирусную стратегию организма, кроме клеточного звена иммунитета, в значительной мере определяет состояние системы ИФН. Являясь фактором неспецифической резистентности, ИФН действует как цитокин, инициирующий каскад иммунологических реакций, обеспечивающих противовирусную защиту клеток. Характеризуя систему ИФН при HCv-инфекции, следует отметить, что вирус гепатита С отличается слабой способностью индуцировать синтез ИФН, поэтому он не вызывает достаточного повышения уровня циркулирующего ИФН для развития антивирусного состояния лимфоцитов и обеспечения необходимой защиты клеток, что также является одной из причин высокого процента хронизации HCV-инфекции [33]. Среди исследователей нет единого мнения в отношении содержания эндогенного ИФН в сыворотке крови больных ГС. Рядом ученых установлено резкое снижение продукции альфа- и гамма-ИФН в разгар болезни при ОГС и постепенное повышение ее в период реконвалесценции. При хронической инфекции эти изменения выражены менее резко, однако, восстановление в процессе терапии происходит более длительно и не достигает нормальных значений. Так, A.A. Яковлев и М.Г. Романцов (2000), анализируя и сравнивая состояние системы ИФН у пациентов с острым и хроническим ГС, выявили следующее: содержание сывороточного ИФН было умеренно повышено у пациентов обеих групп (22,2-38,0 ME/мл) по сравнению с группой здоровых доноров (3,1±1,6 ME/мл). Индуцированная продукция альфа-ИФН была снижена также в обеих группах, однако при ОГС значительно больше (9,534,6% от нормы), чем при ХГС (36,4-60,2% от нормы). Индуцированная продукция гамма-ИФН также была снижена как при ОГС, так и при ХГС [33]. Аналогичные результаты были получены Н.И. Гейвандовой [22]. Поданным А.Г. Дьяченко
(2002), у больных с маркерами НСУ-инфекции происходит значительное повышение концентрации гамма-ИФН в сыворотке крови. Причем более высокие показатели наблюдаются при ОГС. Спонтанная секреция гамма-ИФН лимфоцитами периферической крови у больных ХГС в 1,5 раза превышала нормальные значения, а индукция приводила лишь к незначительному нарастанию продукции этого цитокина (индекс стимуляции - 1,3; у здоровых - 2,6) [27]. В то же время, встречаются единичные публикации, в которых сообщается об отсутствии изменений со стороны показателей системы ИФН у больных ХГС. Е.А. Лукина и др. (2000) в процессе обследования 30 больных ХГС не выявили изменений в содержании у них сывороточного гамма-ИФН по сравнению с контрольной группой [4].
Следует отметить, что уровень сывороточного ИФН отражает с одной стороны репликативный статус, а с другой - реакцию иммунных механизмов защиты. Снижение индуцированной продукции гамма-ИФН на фоне значительного повышения сывороточного ИФН является прямым показателем активации механизмов ин-терфероновой регуляции иммунной системы. Если же это происходит при незначительном повышении или фоновом уровне сывороточного ИФН, следует думать о развитии тяжелого им-мунодефицитного состояния [33].
Обговаривается роль дефектного ИФН, синтезированного в ответ на вирусную инфекцию, обусловленного генетическим дефектом противовирусного иммунитета макроорганизма [34]. Однако, исходя исключительно из этого, трудно объяснить такой высокий процент хронизации НСУ-инфекции. Возможно, угнетение интерфе-ронпродуцирующей функции лейкоцитов, а также синтез неполноценного (дефектного) ИФН связан с приобретенным повреждением структуры и нарушением функции хромосомного аппарата этих клеток. Это предположение представляется достаточно вероятным, если учитывать факт доказанной внепеченочной репликации НСУ, в том числе в макрофагах, лимфоцитах и других клетках - продуцентах различных типов ИФН [1,2,4,6].
Таким образом, в целом интерфероновый статус больных ГС характеризуется повышенным уровнем сывороточного ИФН, в том числе и альфа-ИФН, и снижением индуцированной продукции альфа- и гамма-ИФН [1, 10, 22, 26, 27, 31, 33, 35].
По нашим данным, у 60% больных ГС альфа-ИФН в сыворотке крови отсутствует. Кроме того, нами установлена зависимость между уровнем сывороточного альфа-ИФН и вирусной нагрузкой, биохимической и гистологической активностью печеночного процесса. Нормальная активность АлАТ и отсутствие вирусной РНК в сыворотке крови больных ГС ассоциировались с достоверно более высокой концентрацией сыворо-
точного гамма-ИФН. Надо полагать, что высокий уровень этого цитокина отражает напряженность клеточного звена иммунитета и достижение, таким образом, биохимической и вирусологической ремиссии. В то же время, снижение продукции гамма-ИФН и, соответственно, подавление иммунных реакций по клеточному типу, повидимому, приводит к активации инфекционного процесса, что находит свое отражение в повышении активности сывороточной АлАТ и усилении вирусной репликации [10, 35].
В то время как при ОГС, заканчивающимся выздоровлением, наблюдается только формирование гуморального и клеточного ответа на вирус, персистирование вируса часто приводит к нарушениям функционирования иммунной системы. Основными проявлениями этих нарушений являются появление органоспецифиче-ских и органонеспецифических антител в сыворотке крови, сопровождаемое аутоиммунным поражением соответствующих органов, криог-лобулинемия, лимфопролиферативные заболевания [1,4,36-43].
По данным различных авторов, аутоантитела обнаруживаются в сыворотке крови у 18-91% больных ХГС (антиядерные - у 8-63%, антиглад-комышечные - у 5-65%, антимитохондриальные
- у 4-8%, к ДНК и нуклеопротеинам, к микросомам печени и почек - у 0-20%, антитиреоидные -у 10-20%, антитромбоцитарные, к кардиолипину
- у 22-34%, эпителиальным анигенам, к париетальным клеткам желудка - у 32%, антигенам цитоплазмы нейтрофилов и т.д.) [1,37,38,40,41]. С присутствием аутоантител связывают ряд аутоиммунных заболеваний, частота которых у больных ХГС достоверно выше, чем у неинфи-цированных ИСУ. К таким заболеваниям относят плоский лишай ротовой полости, позднюю кожную порфирию, аутоиммунный тиреоидит и тромбоцитопению, кожные аллергические реакции, ксеростомию и ксерофтальмию, аутоиммунный гепатит в дополнение к вирусному, миозиты и миалгии, синдром Шегрена, артралгии, артриты, полинейропатию, узелковый периарте-риит, васкулиты, апластическую анемию, мем-бранозно-пролиферативный гломерулонефрит, фиброз легких. Механизмы развития аутоиммунных реакций и криоглобулинемии при ГС остаются неясными. Считают, что основными причинами аутоиммунных проявлений являются генетическая или приобретенная предрасположенность к аутоиммунным реакциям [1,2,4,36,38,39].
Если связь различных аутоиммунных феноменов при ИСУ-инфекции с внепеченочными проявлениями можно считать доказанной, то их роль в непосредственном повреждении печени при ГС не совсем понятна. Многочисленные исследования свидетельствуют лишь о том, что при ХГС в крови накапливаются антитела, однако отсутствуют доказательства их способности к аутоагрессии. Не всегда имеет место соответст-
вие между тяжестью клинического течения гепатита и содержанием в крови аутоантител [36,3941].
Исходя из того, что роль различных аутоантител в патогенезе ХГС продолжают изучать, спорным остается вопрос, касающийся тактики лечения больных ХГС с аутоиммунными феноменами. Есть данные, что у некоторых из них возникают обострения заболевания на фоне лечения ИФН вследствие иммуностимулирующего действия последнего. Сывороточные антитела могут появляться на фоне терапии препаратами ИФН. Отмена ИФН и назначение преднизолона приводят к быстрой нормализации активности аминотрансфераз [39]. A.J. Czaja и H.A. Carpenter (1997) предложили выделить подгруппу ХГС с преобладанием аутоиммунных нарушений, который не поддается интерферонотерапии, но хорошо отвечает на лечение кортикостероидами [38]. Препараты ИФН показаны при системных проявлениях HCV-инфекции в виде криоглобулинемии, гломерулонефрита, васкулита, узелкового периартериита и др. [42,43]. Исследователями клиники Мейо предложена стратегия лечения больных ХГС с наличием одновременно и аутоантител и вирусных маркеров. В зависимости от преобладания аутоиммунного или вирусного компонента назначают иммунодепрессанты или противовирусные препараты. Так, выявление антитиреоидных антител и антител к микросомам печени и почек, по их мнению, не являются противопоказанием к назначению ИФН у больных с HCV-инфекцией [36]. Проведенные нами исследования показали, что антитела к микросомам печени в титре 1:100 в сыворотке крови выявлялись у 5,75%, к нативной ДНК - у 21,84%, к денатурированной ДНК - у 28,73% больных ХГС. Они с одинаковой частотой встречались у больных как со стабильно нормальной, так и с повышенной активностью тран-саминаз, но чаще у женщин. Наличие вышеуказанных антител не влияло на эффективность проводимой противовирусной терапии [40].
Таким образом, ни гуморальный, ни клеточный иммунитет не в состоянии в большинстве случаев полностью контролировать течение HCV-инфекции, что приводит к «ускользанию» вируса из-под иммунного надзора. Предполагаемыми причинами этого являются: постоянно идущий мутационный процесс в зонах генома HCV, устойчивость отдельных квазиштаммов к нейтрализации антителами и цитотоксическому действию Т-лимфоцитов, слабая иммуногенность белков вируса, развитие иммунопатологических реакций, недостаточный синтез альфа-ИФН, нарушение баланса цитокинов Th1 и Th2 в сторону последних.
Недостаточность иммунных механизмов при HCV-инфекции является основанием для проведения соответствующей коррекции путем применения препаратов интерферона и его индукторов, иммуномодулирующей терапии. На-
личие аутоиммунного компонента в патогенезе
заболевания требует неоднозначного подхода к
лечению таких больных.
Литература
1. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике / Соринсон С.Н. - СПб.: ТЕЗА, 1998. -331с.
2. Маммаев С.Н. Механизмы иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С / С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина, Ю.О. Шульпекова [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - № 2. - С. 55-60.
3. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С / Т.А. Семененко // Медичний рефера-тивний журнал. Додаток „Гастроентеролопя / Гепа-толопя". - 2000. - С. 4-16.
4. Лукина Е.А. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных с цитопеническим и миело-пролиферативными синдромами / Е.А. Лукина, Е.П. Сысоева., А.Е. Гушин [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2000. - №1. - С. 23-28.
5. Козько В.Н. Клиническое значение определения антител к структурным и неструктурным белкам вируса гепатита С у больных HcV-инфекцией /
B.Н. Козько, А.Е. Бондарь, А.О. Соломенник [и др.] // Bifl фундаментальних дослщжень - до прогресу в медицин!: Науково-практична конференцт з м1жна-родною участю, присвячена 200-рнчю з дня засну-вання Харк1вського державного медичного унвер-ситету: Мат. конф. - Харгав, 2005. - С. 207.
6. Макарик Т.В. Вирусный гепатит С: новое в эпидемиологии, методах диагностики и терапии (обзор литературы) / Т.В. Макарик, Е.А. Романова, O.A. Глинщикова [и др.] // Гематол. и трансфузиол. -2001. - Т. 46. - №3. - С. - 86-91.
7. Телепн Д.С. Гуморальна ¡мунна вщповщь до струк-турних та неструктурних бтюв Bipycy гепатиту С при рЬних вар1антах активност1 ¡нфекцмного про-цесу / Д.С. Телепн. Б.А. Герасун. О.Б. Ворожбит [и др.] // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. - К., 2001. - С. 141-146.
8. Николаева Л.И. Серологические предикторы успешной интерферонотерапии хронического гепатита С / Л.И. Николаева, В.В. Макашова, Е.И. Самохвалов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - № 1. - С. 41.
9. Демчило А.П. Диагностическое значение спектра антител к различным белкам вируса гепатита С / А.П. Демчило, Е.В. Воропаев, В.М. Мицура // Хво-роби печшки в практик кпшщиста: Науково-практична конференцт з ммнародною участю: Мат. конф. - XapKiB, 2009. - С. 66-67.
10. Козько В.Н. Прогностическое значение некоторых иммунологических показателей у больных вирусным гепатитом С / В.Н. Козько, А.О. Соломенник, А.Е. Бондарь // Лаб. диагностика. - 2004. - № 1. -
C. 25-31.
11. Пинский Л.Л. Математический анализ иммунологических показателей больных хроническим гепатитом С с наличием и отсутствием HCV-виремии / Л.Л. Пинский // Лаб. д1агностика. - 2002. - №1. - С. 13-21.
12. Дьяченко A.A. Вирусный гепатит С: этиопатогенез и иммунопатология / A.A. Дьяченко, З.И. Красовиц-кий, А.Г. Дьяченко // Сучасы ¡нфекцп. - 2001. - №2. - С. 66-75.
13. Missale G. Different clinical behaviors of acute hepatitis C virus infection are associated with different vigor of the anti-viral cell-mediated immune response / G. Missale, R. Bertoni, V. Lamonaka [et al.] // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 98. - P. 706-714.
14. Tran A. Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis C / A. Tran, G. Yang, A. Doglio [et al.] // Dig. Dis. Sci. -1997. - №42. - P. 2495-2500.
15. Diepolder H.M. The role of hepatitis C virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis C / H.M. Diepolder, R. Zachoval, R.M. Hoffmann [et al.] // J. Mol. Med. - 1996. - №74. - P. 583-588.
16. . Gerlach J. Recurrence of hepatitis C virus after loss of virus-specific CD4+ T cell response in acute hepatitis C / J. Gerlach, H.M. Diepolder, M.K. Jung [et al.] // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 117. - P. 933-941.
17. Cramp M. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viraemia / M. Cramp, P. Carucci, S. Rossol [et al.] // Gut. - 1999. - Vol. 44. - P. 424-429.
18. 18 Rehermann B. Quantitative analysis of the peripheral blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronic hepatitis C virus infection / B. Rehermann, K.M. Chang, J.G. McHutchison [et al.] // J. Clin. Invest.
- 1996. - Vol. 98. - P. 1432-1440.
19. Chang K.M. Immunopathology of hepatitis C / K.M. Chang, B. Rehermann, F.V. Chisari // Springer Semin. Immunopathol. - 1997. - №19. - P. 57-68.
20. Абидов M.T. Апоптоз лимфоцитов периферической крови у больных хроническим вирусным гепатитом (ХВГ) В и С / М.Т. Абидов, Б.С. Нагоев, Ж.Б. Поне-жева // Хвороби печшки в практи^ кпшщиста: Нау-ково-практична конференцт з мжнародною участю: Мат. конф. - XapKiB, 2007. - С. 24.
21. Вфстюк Н.Г. Взаемозв'язок апоптозу лшфоцитю периферичноТ KpoBi та ¡мунодефщиту у хворих на хронмний гепатит С / Н.Г. Вфстюк // Хвороби печшки в практик кпшщиста: Науково-практична конфе-ренцт з мжнародною участю: Мат. конф. - XapKiB, 2007. - С. 72-73.
22. Гейвандова Н.И. Цитокины мононуклеарных клеток больных хроническими вирусными гепатитами в динамике интерферонотерапии / Н.И. Гейвандова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.
- 2001. - № 1. - С. 8.
23. Sarih M. Different cytokine profiles of peripheral blood mononuclear cell from patients with persistent and self-limited hepatitis C virus infection / M. Sarih, N. Bouchrit, A. Benslimane // Immunol. Lett. - 2000. -Oct. 3; V. 74, №2. - P. 117-120.
24. Рябоконь O.B. Цитокшовий статус хворих на xpoHi-чний гепатит С залежно Bifl активное^ амшотранс-фераз / О.В. Рябоконь, Ю.М. Колесник // KniHi4Hi проблеми боротьби з ¡нфекцмними хворобами: VI з'Тзд ¡нфекцюнютв Укра'ши: Мат. з'Тзду. - Терно-пть, 2002. - С.194-195.
25. Попова Л.Л. Сравнительная характеристика содержания интерлейкина-2 в сыворотке крови у больных хроническим гепатитом С в разные фазы заболевания / Л.Л. Попова, A.A. Суздальцев, Л.В. Беляева [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - № 1 (прил. №33). - С. 45.
26. Малий В.П. Характер ¡мунноТ BiflnoBifli на HCV-¡нфекц1ю / Малий В.П., О.В. Гололобова, О.В. Во-лобуева [та ¡н.] // Хвороби печшки в практи^ KniHi-циста: Науково-практична конференцт з мжнаро-дною участю: Мат. конф. - XapKiB, 2009. - С. 17-19.
27. Дьяченко А.Г. Взаемовщносини Bipycy гепатиту С i хазяша при хронмнш ¡нфекци та TT наслщках / А.Г. Дьяченко // KniHi4Hi проблеми боротьби з ¡нфекцм-ними хворобами: VI з'Т'зд ¡нфекцюнютв УкраТни: Мат. з'Т'зду. - Тернопть, 2002. - С.120-122.
28. Вфстюк Н.Г. Д1агностичне значения ¡нтерлейкшу-10 у хворих на хронмний гепатит С / Н.Г. Вфстюк // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи и их исходы. - К., 2001. - С. 87-90.
29. Худойберганова Н.А Влияние эрбисола на клини-ко-иммунологические показатели у больных хроническим вирусным гепатитом В и С / H.A. Худойберганова // Хвороби печшки в практик кпшщиста: На-уково-практична конференцт з ммнародною учас-тю: Мат. конф. - Харгав, 2007. - С. 306-307.
30. Тюренкова Н.В. Иммунокорригирующая терапия больных хроническим гепатитом С / Н.В. Тюренкова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол. - 2009. - № 1 (прил. №33). - С. 50.
31. Соломенник Г.О. HoBi аспекти застосування npoöi-отик1в у лкуванш хворих на хронмний гепатит С / Г.О. Соломенник, O.G. Бондар, A.B. Бондаренко [та ¡н.] // Врачебная практика. - 2006. - № 1. - С. 52-56.
32. Козько В.М. Морфологмш змши в печшц та Тх вза-емозв'язок з цитол1тичним синдромом, ¡мунологм-ними показниками i реплкативною активнютю HCV у хворих на хронмний гепатит С / В.М. Козько, O.E. Бондар, Г.О. Соломенник [та ¡н.] // Проблеми eni-демюлоги, д1агностики, клшки, лкування та профь лактики ¡нфекцмних хвороб. - К., 2002. - С. 237240.
33. Павлова Л.Е. Система интерферона при вирусных гепатитах / Л.Е. Павлова, В.В. Макашова, А.К. Ток-малаев // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2000. - № 1. - С. 48-51.
34. Волкова М.А. Интерфероны и их противовирусное действие / М.А. Волкова // Медичний рефератив-ний журнал. Додаток „Гастроентеролопя / Гепато-лопя". - 2000. - С. 16-29.
35. Козько В.Н. Динамика альфа- и гамма-интерферона у больных вирусным гепатитом С // В.Н. Козько, А.О. Соломенник, А.Е. Бондарь // Врачебная практика. - 2002. - № 5. - С. 48-50.
36. Апросина З.Г. Аутоиммунный гепатит / З.Г. Апро-сина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. - 1998. - № 5. - С. 47-57.
37. Мороз Л.В. Ауто1мунн1 прояви при хронмних Bipyc-них гепатитах В та С / Л.В. Мороз // Проблеми eni-демюлоги, д1агностики, клЫки, л1кування та профь лактики ¡нфекц1йних хвороб. - К., 2002. - С. 270273.
38. Czaja A.J. Histological findings in chronic hepatitis C with autoimmune features / A.J. Czaja, H.A. Carpenter // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 459-466.
39. Серов В.В. Хронический вирусный гепатит / В.В. Серов, З.Г. Апросина, Т.М. Игнатова [и др]. // Вестник РАМН. - 2003. - № 4. - С. 34-38.
40. Козько В.М. Патогенетичне та прогностичне значения сироваткових автоантитт у хворих на xpoHi-чний гепатит С / В.М. Козько, Г.О. Соломенник, O.G. Бондар [та ¡н.] // Профтактична медицина. -2008. - №2. - С. 28-31.
41. Немов В.В. Частота выявления некоторых маркеров аутоиммунного процесса среди больных ХГС / В.В. Немов, М.И. Попкова, З.И. Никитина // Хвороби печшки в практик кпшщиста: Науково-практична конференцт з ммнародною участю: Мат. конф. -XapKiB, 2009. - С. 127-128.
42. Manns M.P. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial / M.P. Manns, J.G. McHutchion, S.C. Gordon [et al.] / Lancet. - 2001. - Vol. 358, №9286. - P. 958-965.
43. Trepo C. Hepatitis C: therapeutic perspectives / C. Trepo // Gastroenterol. Clin. Biol. - 2002, Apr. - Vol. 26, Spec. № 2. - P. 297-302.
Реферат
ОСОБЛИВОСТ1 1МУННИХ РЕАКЦ1Й ПРИ HCV-IHOEKqil
Соломенник Г.О., Бондар O.E., Могиленец O.I., Анциферова Н.В., Винокурова О.М.
Ключов1 слова: HCV-инфeкцiя, гепатит С, кл1тинний та гуморальний ¡муытет, циток1ни, ¡нтерферон, aBToiMyHHi ре-акцп
В статт1 наводиться огляд в1тчизняноТ та заруб1жно1 л1тератури стосовно ¡мунних реакц1й при р1зних формах HCV-iнфeкцil. Висв1тлен1 особливост1 специф1чно'| гуморальноТ ланки ¡муштету, специф1чного та неспециф1чного кл1тинного ¡мун1тету, циток1нового профилю, ¡нтерфероногенезу, а також авто1мун-них реакц1й при данш патолог^' з патогенетичною, д1агностичною та прогностичною ¡нтерпретац1ею по-казниш. Наведен! результати власних досл1джень.
Summary
PECULIARITIES OF IMMUNE RESPONSE UNDER HCV-INFECTION Solomennik A.O., Bondar A.Ye., Mogilenets Ye.I., Ancipherova N.V., Vinokurova O.N.
Key words: HCV-infection, hepatitis C, cellular and humoral immunity, cytokines, interferon, autoimmune response.
The review of the national and foreign literature, concerning the immune responses under various forms of HCV-infection is presented in the paper. Peculiarities of specific humoral immunity, specific and nonspecific cellular immunity, cytokines' profile, interferonogenesis, and autoimmune responses under this pathology and pathogenetic, diagnostic and prognostic interpretation of the findings have been described. The results of our own studies are shown as well.
