CC BY
60
УДК 612.017:616.53-002.282-08
ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА ПРИ КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РОЗАЦЕА
Ярмолик Е. С. ([email protected]), Горецкая М. В. ([email protected]), Хворик Д. Ф. ([email protected]), Шулика В. Р. ([email protected]) УО «Гродненский государственный медицинский университет», Гродно, Беларусь
Цель исследования - оценить динамику показателей цитокинового профиля и концентрации VEGF на фоне комплексного лечения у пациентов с папуло-пустулезной формой розацеа в зависимости от степени тяжести. Обследованы 128 женщин, которые были разделены на три группы в зависимости от степени тяжести: I группа - с легкой (п=42), II - со средней (п=49), III - с тяжелой (п=37). Лечение включало назначение фототерапии, топических средств азелаиновой кислоты и антибиотика по оригинальной схеме. В результате проведенного исследования концентрации ИЛ-10, ФНО-а, VEGF закономерно увеличивались при утяжелении клинических признаков болезни. Выявлено противовоспалительное действие компонентов комбинированного лечения у пациентов с папу-ло-пустулезной формой розацеа.
Ключевые слова: розацеа, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), цитокины, лечение.
В современной дерматологии проблема розацеа приобретает все большее значение, а недостаточная эффективность существующих методов лечения ставит данную проблему в ряд наиболее актуальных [9]. Розацеа рассматривается как многофакторное заболевание со значительным числом экзогенных и эндогенных провоцирующих факторов [10]. Взаимосвязь иммунных механизмов с клиническими проявлениями заболевания остается недостаточно изученной. [9, 14]. При проведении многократных гистологических и лабораторных исследований установлено, что ро-зацеа является воспалительным заболеванием с активацией процессов неоангиогенеза и вазодилатации под влиянием вазоактивных пептидов [20]. Наиболее значимым пептидом является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) - цитокин, в 50 000 раз превосходящий активность гистамина и вызывающий расширение и формирование новых сосудов [21]. В исследовании in vitro показано, что VEGF синтезируется активированными кератиноцитами после их стимуляции провоспалительными цитокинами [21]. VEGF является мощным фактором повышения проницаемости сосудов. В свою очередь он влечет за собой продукцию энзимов (матриксметаллопротеаз), вызывая деградацию волокон дермы, поддерживающих кровеносные сосуды, провоцируя атонию стенок сосудов и повышая их хрупкость, что может иметь определенное отношение к механизму развития ро-зацеа [10]. Гиперпродукция VEGF (кроме стимуляции ангиогенеза) способствует миграции моноцитов через стенку сосудов дермы с формированием пери-васкулярных и перифолликулярных инфильтратов, клетки которых под воздействием данного фактора продуцируют ряд провоспалительных цитокинов, что не только продолжает, но и утяжеляет воспалительный каскад, инициированный VEGF [9, 10, 19].
Цитокины - биологически активные пептиды, вырабатываемые как активированными клетками иммунной системы, так и кератиноцитами, и обеспечивающие наличие межклеточных взаимодействий между органами и системами при развитии различных нормальных и патологических процессов, в том числе воспаления и васкуляризации [2, 5]. В исследовании Калюжной Л.Д. и соавт. (2005) при лабораторном обследовании 38 пациентов с розацеа было выявлено формирование ранней стадии иммуновос-палительной реакции, что подтверждалось активацией мононуклеаров с достоверным увеличением кон-
центрации интерлейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) на фоне значительного повышения растворимых рецепторов к ИЛ-1 и несущественного - к ИЛ-6, а также повышение С-реактивного белка (СРБ) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) [12]. В исследовании in vitro, проведенном в культуре ке-ратиноцитов, было показано, что после их повреждения полиморфно-ядерные лейкоциты и макрофаги синтезируют фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а), ИЛ-1Р, которые стимулируют кератиноци-ты, эндотелиальные клетки, а также расположенные вблизи очага иммунные клетки к синтезу VEGF [27]. Таким образом, по мнению Frank et al. (1995), ФНО-а и ИЛ-1-Р при повреждении кератиноцитов способствуют развитию воспаления и косвенно являются стимуляторами ангиогенеза [27].
Известно, что ИЛ-1Р играет центральную роль в локальном, системном, остром и хроническом воспалении. Он обладает широким спектром биологических функций: усиливает функциональную активность всех клеток - участников как воспалительного процесса, так и репаративного этапа восстановления поврежденной ткани [8]. ФНО-а оказывает цитоток-сическое, иммуномодулирующее и метаболическое действие. Он стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, оказывает выраженное хемотаксическое действие на моноциты, принимает активное участие в воспалительных реакциях, вызывает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток сосудов, что приводит к повышению прилипания ней-трофилов, моноцитов и лимфоцитов на поверхности этих клеток. ФНО-а играет ведущую роль в клеточном иммунитете, способствует не только хемотаксису, но и клеточной пролиферации, усиливающей воспаление [8, 10]. Кроме того, ИЛ-1 и ФНО-а стимулируют рост диплоидных фибробластов, приводя к повышению продукции глюкозоаминогликанов, коллагена и способствуя фиброобразованию, запуску вторичного гуморального ответа с гиперпродукцией IgG, IgA [15]. Биологическая роль ИЛ-6 заключается в регуляции обмена веществ, в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, вызревание В-клеток, синтез СРБ, усиление гемопоэза). Наряду с этим доказано угнетающее действие ИЛ-6 на воспалительную реакцию путем торможения синтеза ряда провоспалительных субстанций, в том числе ФНО-а [16].
Повышение в коже уровня медиаторов воспаления и свободных радикалов способствуют Т-клеточ-ной пролиферации и формированию воспалительных морфологических элементов [13]. Синтезируясь в очаге воспаления, цитокины воздействуют практически на все клетки, участвующие в развитии воспаления, включая гранулоциты, макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия и эпителиев, а затем на Т- и В-лим-фоциты. В рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях. В случае несостоятельности местных защитных реакций цитокины попадают в циркуляцию, их действие проявляется на системном уровне [8].
Исследования многих авторов показывают участие большого количества иммунных клеток, клеток крови, протеаз, медиаторов воспаления, антимикробных пептидов, приводящих последовательно к ги-перваскуляризации, воспалению и гиперплазии [9]. Выяснение этих вопросов актуально для разработки методов терапии и профилактики розацеа.
Светолечение (фототерапия) - применение с лечебной целью искусственно получаемого инфракрасного, видимого (красные, синие лампы) и ультрафиолетового излучения [1, 3]. Глубина проникновения световой энергии различна: наибольшая в области красных и инфракрасных и наименьшая - у ультрафиолетовых лучей [3]. Известно, что чем больше длина волны, тем глубже ее пенетрация в ткани. Красный свет (Х=630 нм) способен проникать в кожу на глубину до 6 мм, тогда как синий свет (Х=415 нм) - лишь на 1-2 мм [4]. Синий свет стимулирует образование в коже порфирина, который поглощает свет, выделяя при этом в большом количестве синглетный кислород, способный уничтожать бактерии [24,26]. Красный свет обладает противовоспалительными свойствами за счет высвобождения цитокинов из макрофагов и других иммунных клеток [23, 25].
Дальнейшие исследования позволят связать механизмы развития розацеа. В связи с вышеизложенным, необходим поиск новых подходов к терапии розацеа, увеличивающих продолжительность ремиссии на основе комплексного изучения метаболических звеньев патогенеза данной патологии.
На сегодняшний день в Республике Беларусь для лечения пациентов с розацеа используют системные антибиотики (тетрациклины, метронидазол) и препараты для местной терапии (1% гидрокортизоновая мазь или крем, водовзбалтываемые взвеси, содержащие метронидазол, серу). При этом не учитывается форма и степень тяжести заболевания. Кроме того, до настоящего времени не существует единого мнения о наличии противовоспалительного действия используемых препаратов.
Цель исследования - установление особенностей цитокинового статуса и значения концентрации VEGF при комплексном лечении пациентов с папу-ло-пустулезной формой розацеа (РПП) в зависимости от степени тяжести.
Материалы и методы
Для оценки эффективности предложенного метода было обследовано 128 женщин с РПП в возрасте от 18 до 68 лет (40,1±0,99 год). Степень тяжести РПП устанавливали на основании классификации, предложенной Р.Е. РосЫ, A.R. Shalita et al. (1991), учитывающей клинические признаки заболевания [28]. В качестве лабораторных критериев оценки степе-
ни тяжести были концентрация суммарных нитрат/ нитритов и церулоплазмина в плазме крови, а также фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови.
В зависимости от степени тяжести РПП все обследуемые пациенты были распределены на 3 группы: 1 группа - с легкой (n=42), 2 группа - со средней (n=49), 3 группа - с тяжелой (n=37) степенью тяжести. Контрольную группу составила 41 практически здоровая женщина. В соответствии со способом лечения каждая из групп была разделена на две подгруппы: подгруппа А включала женщин, получавших стандартное лечение согласно действующим клиническим протоколам (стандартам) обследования и лечения дерматовенерологических пациентов. Подгруппу Б составили пациенты, получавшие дифференцированную терапию по оригинальной схеме в зависимости от степени тяжести заболевания, с назначением комбинированного лечения, включающего использование фототерапии, топических средств азелаино-вой кислоты и антибиотика по оригинальной схеме. Причем при легкой степени тяжести РПП назначали локальную фототерапию облучателем, одновременно излучающим высокоинтенсивный синий (415 нм) и красный (630 нм) свет 3 раза в неделю, через день в количестве 12 процедур, начиная с 4-х мин. и увеличивая на 2 мин. длительность каждой последующей процедуры. При средней степени дополнительно к фототерапии использовали аппликации 20% крема или 15% геля азелаиновой кислоты 2 раза в сутки в течение месяца. При тяжелой степени применяли фототерапию, аппликации азелаиновой кислоты и системный антибиотик, к которому установлена чувствительность выделенных из пустул микроорганизмов.
У пациентов с тяжелой степенью тяжести РПП до начала терапии с целью выбора стартового антибиотика проводилось микробиологическое исследование содержимого пустул с идентификацией бактерий и определением чувствительности их к антибиотикам с помощью микробиологического анализатора VITEC 2 (Биомерье, Франция). Определение концентрации VEGF и провоспалительных цитокинов (ИЛ-Щ ИЛ-6 и ФНО-а) осуществляли методом твердофазного им-муноферментного анализа: в плазме крови с помощью стандартных наборов ЗАО «Вектор Бест», в сыворотке крови - стандартного набора Human VEGF ELISA, DRG®. Статистические методы обработки результатов исследования проводили с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. В тех случаях, когда распределение было нормальным, использовали критерий Стьюдента, а в случае отличного от нормального - U-критерий Манна-Уит-ни для независимых групп и критерий Wilcoxon - для зависимых групп. Достоверными считали различия между сравниваемыми рядами с уровнем достоверности 95% (р<0,05).
Результаты и обсуждение
В клинических исследованиях определение цито-кинов используется как достоверный диагностический инструмент прогнозирования течения и исхода патологического процесса. Изучение концентрации цитокинов позволяет получить информацию о функциональной активности разных типов иммунокомпе-тентных клеток, тяжести воспалительного процесса, его возможном переходе на системный уровень [5, 8]. Для оценки состояния медиаторов иммунных процессов до лечения и через месяц после оконча-
ния терапии проводилось определение концентрации VEGF и провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а).
При анализе уровня данных показателей до лечения у пациентов с розацеа были установлены достоверные изменения со стороны продукции фактора роста эндотелия сосудов и провоспалительных цитокинов (табл. 1).
Таблица 1. - Содержание ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а и VEGF у женщин с РПП до лечения
Цитокины Содержание цитокинов, пг/мл
контроль (п=41) 1 группа (п=42) 2 группа (п=49) 3 группа (п=37)
ИЛ-1Р 3,28±0,13 3,68±0,09* 3,98±0,10*# 4,32±0,12*#@
ИЛ-6 1,25±0,06 1,34±0,09 1,48±0,09 1,80±0,13*#@
ФНО-а 1,55±0,04 1,71±0,05* 1,84±0,08* 2,21±0,10*#@
VEGF 77,81±4,42 93,72±4,98* 107,93±5,03*# 122,15±4,5*#@
Примечания: * - достоверность показателей относительно контрольной группы;
# - достоверность показателей относительно 1-й группы,
@ - достоверность показателей относительно 2-й группы
В сыворотке крови пациентов 1-й (р<0,05), 2-й (р<0,001) и 3-й (р<0,001) групп концентрация VEGF до лечения была достоверно выше по сравнению с контрольной. Кроме того, уровень эндотелиального фактора достоверно повышался при ухудшении клинических проявлений болезни.
В плазме крови пациентов с РПП отмечалось увеличение содержания цитокинов провоспалительного профиля (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а) по сравнению со здоровыми лицами, зависящее от степени тяжести заболевания. При этом выраженность воспалительного процесса у пациентов с РПП возрастала с утяжелением клинической картины заболевания. При изучении концентрации отдельных цитокинов у пациентов с разной степенью тяжести РПП нами установлено достоверное повышение уровня ИЛ-1Р и ФНО-а во всех группах обследуемых пациентов, а также ИЛ-6 у пациентов с тяжелой степенью тяжести РПП по сравнению с контрольной группой. Представленные в табл.1 результаты подтверждают развитие воспалительного ответа.
Следующей задачей настоящего исследования было изучение эффективности фототерапии синим и красным спектром при лечении РПП легкой степени тяжести. Лечение облучением синего спектра часто дополняется красным светом, который способствует активации накопления АТФ в клетках кожи человека (фотобиомодуляционный эффект) и повышает частоту положительных ответов на фототерапию розацеа [4]. Известно также, что красный свет обладает противовоспалительным действием, регулируя высвобождение цитокинов из макрофагов и других клеток [23, 25]. Цитокины стимулируют пролиферацию фи-бробластов и продукцию факторов роста, влияя на воспалительный процесс, способствуя процессам репарации [5]. Эффект синего и красного света может действовать синергически в уменьшении восстановления при РПП путем объединения антибактериальных и противовоспалительных эффектов. При оценке клинической эффективности проведенного оптимизированного лечения ни в одной из групп не отмечено случаев ухудшения состояния пациентов либо полного отсутствия положительной динамики. После проведения оптимизированной терапии у пациентов с легкой степенью тяжести отмечалось достоверное
снижение уровней ИЛ-1Р и ФНО-а, концентрации которых достигали нормальных значений (табл. 2).
Таблица 2. - Содержание ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а и VEGF у пациентов с легкой степенью тяжести РПП до лечения и через 1 месяц после отмены терапии
Содержание цитокинов, пг/мл
до лечения через месяц после окончания
Цитокины лечения
1А подгруппа (п=21) 1Б подгруппа (п=21) 1А подгруппа (п=21) 1Б подгруппа (п=21)
ИЛ-1Р 3,82 3,59 3,34 3,24*
(3,52;4,18) (3,32;3,88) (3,16;4,12) (3,12;3,88)
ИЛ-6 1,47 1,41 1,43 1,24
(0,91;1,64) (1,19;1,56) (0,86;1,92) (1,02;1,32)
ФНО-а 1,76 1,74 1,73 1,46*
(1,48;1,95) (1,48;1,86) (1,24;1,98) (1,36;1,71)
VEGF 88,13 92,33 88,76 78,24*
(79,36;107,66) (58,06;129,2) (74,99;118,29) (62,06;108,76)
Примечание: группа 1 - пациенты с легкой степенью тяжести папуло-пустулезной формы розацеа; 1А - стандартное лечение; 1Б - оригинальное лечение; * - достоверность показателей до и после лечения
Стандартная терапия в 1А подгруппе не оказывала влияния на показатели цитокинового профиля (табл. 2).
Таким образом, проведение оптимизированной терапии синим и красным светом оказалось эффективным и безопасным методом лечения легкой степени тяжести РПП, что подтверждалось нивелированием кожных проявлений, бактериологическим исследованием и лабораторными показателями [18]. Интегральное видимое излучение вызывает в коже выделение тепла, которое изменяет импульсную активность термомеханочувствительных волокон кожи, активирует сегментарно-рефлекторные и местные реакции микроциркуляторного русла [11]. Вызываемые видимым излучением конформационные перестройки элементов дермы активируют иммуногенез кожи и локальную гуморальную регуляцию обменных процессов в коже [11].
Пациенты со средней степенью тяжести РПП 2Б подгруппы в качестве лечения получали оптимизированную терапию, включающую использование фототерапии и аппликаций 20% крема или 15% геля азела-иновой кислоты. Азелаиновая кислота представляет собой 1,7-гептан-дикарбоновую кислоту натурального происхождения [6, 22]. Синтезируется эндогенно в небольших количествах как промежуточный продукт омега-окисления жирных кислот и не превращается в метаболиты с видимой токсичностью. Противовоспалительное действие азелаиновой кислоты заключается в преимущественном влиянии на ранние триггер-ные реакции воспалительного процесса - образование свободных радикалов, синтез про- и противовоспалительных цитокинов [6]. Механизм противовоспалительного действия азелаиновой кислоты основан на блокировании важных провоспалительных путей, таких как МАРК (митоген-активированной протеин-киназой) и, как следствие, №-кВ (ядерным фактором каппа-В); активации противовоспалительных белков РРА£у (внутриклеточного рецептора, активируемого пролифератором пероксисом-у), что дополнительно препятствует активации пути NF-кB; подавлении активности провоспалительных медиаторов. В результате азелаиновая кислота снижает выработку и функциональную активность провоспалительных
цитокинов [6]. Антиоксидантная активность заключается в избирательном проникновении в активированные воспаленные клетки [22].
В данной группе наблюдалось достоверное снижение концентрации ИЛ-ф, ФНО-а и VEGF (табл. 3).
Таблица 3. - Содержание ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а и VEGF у пациентов со средней степенью тяжести РПП до лечения и через 1 месяц после отмены терапии
Содержание цитокинов, пг/мл
до лечения через месяц после окончания
Цитокины лечения
2А подгруппа (n=24) 2Б подгруппа (n=25) 2А подгруппа (n=24) 2Б подгруппа (n=25)
ИЛ-ф 4,05 3,96 4,38 3,76*
(3,52; 4,81) (3,52; 4,24) (3,34; 4,78) (3,36; 4,14)
ИЛ-6 1,75 1,28 1,55 1,12
(1,29; 2,2) (0,91; 1,76) (1,19; 2,03) (0,86; 1,52)
ФНО-а 1,96 1,72 1,78* 1,74*
(1,57; 2,38) (1,46; 2,25) (1,43; 2,0) (1,32; 2,04)
VEGF 95,98 116,14 87,33 87,63**
(72,68;124,88) (96,87;136,51) (70,64;103,31) (74,78;108,86)
Примечание: группа 2 — пациенты со средней степенью тяжести папуло-пустулезной формы розацеа; 2А — стандартное лечение; 2Б — оригинальное лечение; * — достоверность показателей до и после лечения
Стандартная терапия, проводимая во 2А подгруппе, приводила к достоверному снижению только ФНО-а (табл. 3).
У пациентов 3Б подгруппы, в качестве лечения получавших оптимизированную терапию, включающую фототерапию (синий + красный свет) в сочетании с системным антибиотиком (левофлоксацин) и местной терапией (аппликаций 20% крема или 15% геля азелаиновой кислоты), наблюдалось достоверное снижение концентрации ФНО-а (табл. 4). Назначение левофлоксацина продиктовано 100% чувствительностью к нему выделенных микроорганизмов и минимальным перечнем побочных действий [17]. Кроме того, он является одним из самых безопасных фторхинолонов, по механизму действия вызывает нарушение синтеза ДНК микроорганизмов, без повреждения клеток. В связи с этим не происходит повышения уровня провоспалительных цитокинов, что предпочтительно при лечении розацеа.
Стандартная терапия в ЗА подгруппе не приводила к достоверному снижению изучаемых иммунологических показателей (табл. 4).
Таблица 4. - Содержание ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а и VEGF у пациентов с тяжелой степенью тяжести РПП до лечения и через 1 месяц после отмены терапии
Содержание цитокинов, пг/мл
до лечения через месяц после окончания
Цитокины лечения
3А подгруппа (n=18) 3Б подгруппа (n=19) 3А подгруппа (n=18) 3Б подгруппа (n=19)
ИЛ-1Р 4,25 4,04 4,11 4,18
(4,03;4,96) (3,65;4,72) (3,78;4,82) (3,56;4,46)
ИЛ-6 2,11 1,47 1,88 1,25
(1,54;2,42) (0,91;2,26) (1,34;2,24) (0,89;1,86)
ФНО-а 2,19 2,29 1,96 1,88*
(1,66;2,36) (1,5;2,82) (1,76;2,38) (1,56;2,44)
VEGF 126,54 121,16 110,51 84,56***
(108,4;137,81) (103,99;150,37) (92,56;132,78) (74,82;104,86)
Примечание: группа 3 — пациенты с тяжелой степенью тяжести папуло-пустулезной формы розацеа; ЗА — стандартное лечение; ЗБ — оригинальное лечение; * — достоверность показателей до и после лечения
Под воздействием провоспалительных цитоки-нов кератиноциты синтезируют VEGF, в результате чего усиливаются проницаемость и вазодилатация, что приводит к развитию стойкой эритемы [9]. VEGF является ключевым регулятором ангиогенеза [10]. У всех обследуемых пациентов независимо от степени тяжести традиционное лечение не оказывало влияния на концентрацию (табл. 1-4). После проведен-
ного оптимизированного лечения уровень VEGF нормализовался во всех группах подгруппы Б до уровня значений в контрольной группе.
Таким образом, у пациентов с розацеа исходное содержание VEGF в сыворотке крови достоверно выше, чем в контрольной группе, при этом уровень VEGF зависел от степени тяжести РПП. Комплексная терапия приводила к снижению концентрации VEGF до нормальных показателей.
Заключение
У пациентов с розацеа провоцируется выработка провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р и ФНО-а, которые стимулируют кератиноциты к синтезу VEGF [10]. Накопление провоспалительных цитокинов обуславливает развитие воспалительной реакции [13]. У большинства пациентов с розацеа установлены те или иные нарушения иммунной системы [7]. По нашим данным, у пациентов с РПП выявлено увеличение содержания ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а в сыворотке крови, зависящее от стадии заболевания.
Фототерапия активирует метаболизм глубоколе-жащих слоев кожи, усиливает локальный кровоток, обеспечивает лимфодренаж обширных участков тела [11]. Воспаление в коже, в которое вовлекаются иммунокомпетентные клетки врожденного и приобретенного иммунитета с нарастанием цитокинов, факторов роста, приводит к расширению сосудов, способствует выходу клеток из сосудистого русла и формированию новых сосудов [10]. Клинически это выражается вначале расширением сосудов (эритема), затем их дилатацией с развитием телеангиэктазий, пролиферацией клеточных элементов эпидермиса и дермы с образованием папул и пустул, в конце разрастанием соединительной ткани с формированием фимы, в сочетании со стазом не только кровеносных, но и лимфатических сосудов [13]. Воспалительному процессу всегда сопутствует ангиогенез, который если и не инициирует воспалительный процесс, то, безусловно, его усугубляет, тем более, что воспаление принимает хронический, рецидивирующий, а в тяжелых случаях и торпидный постоянный характер [9, 10, 13].
Динамика лабораторных показателей при использовании стандартного или оригинального методов лечения позволяет констатировать наибольшую противовоспалительную (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а) активность, а также нормализацию эндотелиальной функции сосудов (VEGF) кожи при проведении комплексной терапии с использованием синего и красного света, азелаиновой кислоты и левофлоксацина на фоне выраженной положительной динамики клинических признаков болезни. Сложность механизмов в развитии розацеа предполагает дифференцированный подход к лечению папуло-пустулезной формы.
Выводы
1. При утяжелении клинических признаков болезни концентрации VEGF, ИЛ-1Р, ФНО-а закономерно увеличиваются. Следовательно, установлена роль фактора роста эндотелия сосудов и провоспалитель-
ных цитокинов в патогенезе РПП.
2. Разработанные методы применения фототерапии пациентам с РПП в сочетании с системными и местными препаратами позволяют добиться длительной клинической ремиссии в сравнении со стандартной терапией.
Литература
1. Ацюковский, В. А. Об одном забытом методе светолечения / Ацюковский, В. А. - Жуковский: изд. «Петит», 1996. - 19 с.
2. Бабкин, А. В. Состояние желудочно-кишечного тракта и иммунитета у больных розацеа / А. В. Бабкин, М. Л. Федотова // Вестник российской военно-медицинской академии - 2011. - № 3(35). - С. 231-234.
3. Владимиров, В. В. Светотерапия в лечении кожных болезней / В. В. Владимиров // Les nouvelles esthetiques -2003. - № 2. - С. 90-96.
4. Демина, О. М. Динамика показателей фагоцитоза и клеточных факторов роста у больных вульгарными угрями при фототерапии / О. М. Демина // Клиническая дерматология и венерология- 2013. - № 3. - С. 23-29.
5. Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - №3. - С. 82 - 85.
6. Духанин, А. С. Современные критерии рациональной фармакотерапии акне у женщин. Взгляд клинического фармаколога / А. С. Духанин // Клиническая дерматология и венерология - 2012. - № 2. - С. 108-117.
7. Лазерные технологии в коррекции сосудистых изменений / О. В. Жукова [и др.] // Вестник последипломного медицинского образования: научно-практический и информационный журнал - 2012. - № 2. - С. 5-16
8. Лемякина, Е. В. Роль оценки полиморфизма генов цитокинов в оптимизации лечения хронических неспецифических цервицитов: дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Е. В. Лемякина. - Волгоград, 2014. - 159 л.
9. Молекулярные механизмы патогенеза розацеа (обзор) / А. В. Давыдова [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал - 2013. - Т. 9, № 3. - С. 561-565.
10. Олисова, О. Ю. Роль фактора роста сосудистого эндотелия в патогенезе розацеа и его медикаментозная коррекция / О. Ю. Олисова, М. И. Додина, Н. Е. Кушлинский // Клиническая дерматология и венерология - 2012. - № 1.
- С. 49-55.
11. Применение полихроматического некогерентного поляризованного света в дерматологии, косметологии и эстетической медицине / О. Л. Иванов [и др.]. - М., 2008.
- 24 с.
12. Проявления иммунного реагирования у больных различными клиническими формами розацеа / Л. Д. Калюжная [и др.] // Дерматологш та венеролопя. -2005. - №. 2. - С. 38 - 42.
13. Сайдалиева, В. Ш. Сравнительная характеристика противовоспалительной активности различных методов лечения розацеа / В. Ш. Сайдалиева, Ю. Н. Перламутров, К. Б. Ольховская // Клиническая дерматология и венерология - 2012. - № 3. - С. 68-71.
14. Самцов, А. В. Изотретиноин в лечении розацеа / А. В. Самцов, Ю. Г. Горбунов // Вестник дерматологии и венерологии - 2012. - № 4. - С. 102-104.
15. Царегородцева, М. В. Провоспалительные ци-токины как прогностические критерии формирования аутоиммунного оофорита при синдроме Рейтера / М. В. Царегородцева // АГ-инфо - 2006. - №1. - С. 38 - 40.
16. Шварц, В. Регуляция метаболических процессов ин-
3. Выявленные противовоспалительные эффекты компонентов комбинированного лечения у пациентов с РПП заключаются в снижении концентрации провоспалительных цитокинов и VEGF до уровня нормальных показателей.
Literatura
1. Acyukovskij, V. A. Ob odnom zaby'tom metode svetolecheniya / Acyukovskij, V. A. - Zhukovskij: izd. «Petit», 1996. - 19 s.
2. Babkin, A. V. Sostoyanie zheludochno-kishechnogo trakta i immuniteta u bol'ny'x rozacea / A. V. Babkin, M. L. Fedotova // Vestnik rossijskoj voenno-medicinskoj akademii - 2011. - № 3(35). - S. 231-234.
3. Vladimirov, V. V. Svetoterapiya v lechenii kozhny'x boleznej / V. V. Vladimirov // Les nouvelles esthetiques - 2003.
- № 2. - S. 90-96.
4. Demina, O. M. Dinamika pokazatelej fagocitoza i kletochny'x faktorov rosta u bol'ny'x vul'garny'mi ugryami pri fototerapii / O. M. Demina // Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya- 2013. - № 3. - S. 23-29.
5. Dem'yanov, A. V. Diagnosticheskaya cennost' issledovaniya urovnej citokinov v klinicheskoj praktike / A. V. Dem'yanov, A. Yu. Kotov, A. S. Simbircev // Citokiny' i vospalenie. - 2003. - №3. - S. 82 - 85.
6. Duxanin, A. S. Sovremenny'e kriterii racional'noj farmakoterapii akne u zhenshhin. Vzglyad klinicheskogo farmakologa / A. S. Duxanin // Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya - 2012. - № 2. - S. 108-117.
7. Lazerny'e texnologii v korrekcii sosudisty'x izmenenij / O. V. Zhukova [i dr.] // Vestnik poslediplomnogo medicinskogo obrazovaniya: nauchno-prakticheskij i informacionny'j zhurnal
- 2012. - № 2. - S. 5-16
8. Lemyakina, E. V. Rol' ocenki polimorfizma genov citokinov v optimizacii lecheniya xronicheskix nespecificheskix cervicitov: dis. ... kand. med. nauk : 14.01.01 / E. V. Lemyakina.
- Volgograd, 2014. - 159 l.
9. Molekulyarny'e mexanizmy' patogeneza rozacea (obzor) / A. V. Davy'dova [i dr.] // Saratovskij nauchno-medicinskij zhurnal - 2013. - T. 9, № 3. - S. 561-565.
10. Olisova, O. Yu. Rol' faktora rosta sosudistogo e'ndoteliya v patogeneze rozacea i ego medikamentoznaya korrekciya / O. Yu. Olisova, M. I. Dodina, N. E. Kushlinskij // Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya - 2012. - № 1. -S. 49-55.
11. Primenenie polixromaticheskogo nekogerentnogo polyarizovannogo sveta v dermatologii, kosmetologii i e'steticheskoj medicine / O. L. Ivanov [i dr.]. - M., 2008. - 24 s.
12. Proyavleniya immunnogo reagirovaniya u bol'ny'x razlichny'mi klinicheskimi formami rozacea / L. D. Kalyuzhnaya [i dr.] // Dermatologiya ta venerologiya. - 2005. - №. 2. -S. 38 - 42.
13. Sajdalieva, V. Sh. Sravnitel'naya xarakteristika protivovospalitel'noj aktivnosti razlichny'x metodov lecheniya rozacea / V. Sh. Sajdalieva, Yu. N. Perlamutrov, K. B. Ol'xovskaya // Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya -2012. - № 3. - S. 68-71.
14. Samcov, A. V. Izotretinoin v lechenii rozacea / A. V. Samcov, Yu. G. Gorbunov // Vestnik dermatologii i venerologii - 2012. - № 4. - S. 102-104.
15. Caregorodceva, M. V. Provospalitel'ny'e citokiny' kak prognosticheskie kriterii formirovaniya autoimmunnogo ooforita pri sindrome Rejtera / M. V. Caregorodceva // AG-info
- 2006. - №1. - S. 38 - 40.
16. Shvarc, V. Regulyaciya metabolicheskix processov interlejkinom 6 / V. Shvarc // Citokiny' i vospalenie - 2009. -
терлейкином 6 / В. Шварц // Цитокины и воспаление - 2009.
- Т. 8, № 3. - С. 3-10.
17. Ярмолик, Е. С. Видовой состав микроорганизмов в очагах папуло-пустулезной формы розацеа / Е. С. Ярмолик, Д. Ф. Хворик, М. И. Римжа // Медицинская панорама -2015. - № 6(159). - С. 42 - 46.
18. Ярмолик, Е. С. Новые подходы к лечению папуло-пу-стулезной формы розацеа / Е. С. Ярмолик // Медицинская панорама - 2015. - № 8(161). - С. 72 - 75.
19. Bates, D. O. Regulation of vascular permeability by vascular endothelial growth factors / D. O. Bates, S. J. Harper // Vascul. Pharmacol. - 2003. - Vol. 39. - P. 225 - 237.
20. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in rosacea / Justine R Smith [et.al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 91. - P. 226 - 229.
21. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. Le Couter // Nat. Med. - 2003. -Vol. 9. - P. 669 - 676.
22. Gollnick, H. Azelaic acid 15% gel in the treatment of rosacea / H. Gollnick, A. Layton // Expert Opin. Pharmacother.
- 2008. - Vol. 9. Iss. 15. - P. 2699-706
23. In vivo effects of low level lazer therapy on inducible nitric oxide synthase / Y. Moriyama // Lasers Surg. Med. -2009. - Vol. 41. - P. 227-231.
24. Melo, T. B. Uptake of protoporphyrin and violet light photodestruction of Propionibacterium acnes / T. B. Melo // Z. Naturforch. - 1987. - Vol. 42. - P. 123-128.
25. Near infrared light protects cardiomyocytes from hypoxia and reoxygenation injury by a nitric oxide dependent mechanism / R. Zhang [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2009. -Vol. 46. - P. 4-14.
26. Papageorgiou, P. Phototherapy with blue (415 nm) and red (660 nm) light in the treatment of acne vulgaris. / P. Papageorgiou, A. Katsambas, A. Chu // Br. J. Dermatol. -2000. - Vol. 142., № 5 - P. 973-978.
27. Regulation of VEGF expression in cultured keratrinocytes: Implications for normal and impaired wound healing / S. Frank [et al.] // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270.
- P. 12607 - 12613.
28. Report of the Consensus Conference on Acne Classification. Washington, D. C., March 24 - 25, 1990. Group / P. E. Pochi [et.al.] // J. Am.Acad. Dermatol. - 1991. Vol. 24.
- Iss. 3. - P. 495 - 500.
T. 8, № 3. - S. 3-10.
17. Yarmolik, E. S. Vidovoj sostav mikroorganizmov v ochagax papulo-pustuleznoj formy' rozacea / E. S. Yarmolik, D. F. Xvorik, M. I. Rimzha // Medicinskaya panorama - 2015.
- № 6(159). - S. 42 - 46.
18. Yarmolik, E. S. Novy'e podxody' k lecheniyu papulo-pustuleznoj formy' rozacea / E. S. Yarmolik // Medicinskaya panorama - 2015. - № 8(161). - S. 72 - 75.
19. Bates, D. O. Regulation of vascular permeability by vascular endothelial growth factors / D. O. Bates, S. J. Harper // Vascul. Pharmacol. - 2003. - Vol. 39. - P. 225 - 237.
20. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in rosacea / Justine R Smith [et.al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 91. - P. 226 - 229.
21. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. Le Couter // Nat. Med. - 2003. -Vol. 9. - P. 669 - 676.
22. Gollnick, H. Azelaic acid 15% gel in the treatment of rosacea / H. Gollnick, A. Layton // Expert Opin. Pharmacother.
- 2008. - Vol. 9. Iss. 15. - P. 2699-706
23. In vivo effects of low level lazer therapy on inducible nitric oxide synthase / Y. Moriyama // Lasers Surg. Med. -2009. - Vol. 41. - P. 227-231.
24. Melo, T. B. Uptake of protoporphyrin and violet light photodestruction of Propionibacterium acnes / T. B. Melo // Z. Naturforch. - 1987. - Vol. 42. - P. 123-128.
25. Near infrared light protects cardiomyocytes from hypoxia and reoxygenation injury by a nitric oxide dependent mechanism / R. Zhang [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2009. -Vol. 46. - P. 4-14.
26. Papageorgiou, P. Phototherapy with blue (415 nm) and red (660 nm) light in the treatment of acne vulgaris. / P. Papageorgiou, A. Katsambas, A. Chu // Br. J. Dermatol. -2000. - Vol. 142., № 5 - P. 973-978.
27. Regulation of VEGF expression in cultured keratrinocytes: Implications for normal and impaired wound healing / S. Frank [et al.] // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270.
- P. 12607 - 12613.
28. Report of the Consensus Conference on Acne Classification. Washington, D. C., March 24 - 25, 1990. Group / P. E. Pochi [et.al.] // J. Am.Acad. Dermatol. - 1991. Vol. 24.
- Iss. 3. - P. 495 - 500.
CHARACTERISTIC OF CYTOKINE STATUS IN COMPLEX TREATMENT OF ROSACEA
Yarmolik E. S, Haretskaya M. V, Khvoryk D. F, Shuiika V R.
Educational Establishment «Grodno State Medical University», Grodno, Belarus
The purpose of our research was to investigate changes of concentration of VEGF and pro-inflammatory cytokines after complex treatment in patients with papulo-pustular rosacea depending on its severity. We examined 128 women, which were divided into three groups according to the severity of the disease: group I - with mild rosacea (n=42), group II - moderate rosacea (n=49), group III - severe rosacea (n=37). The treatment included phototherapy, topical azelaic acid and antibiotic used in the original scheme. Our research showed that the concentration of VEGF, IL-1fi, TNF-a increased with the severity of clinical symptoms. Anti-inflammatory action of the components of the combined treatment in patients with papulo-pustular rosacea was revealed.
Keywords: rosacea, vascular endothelial growth factor (VEGF), cytokines, treatment.
Поступила: 04.01.2016 Отрецензирована 14.01.2016
