CC BY
67
НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Щ
Коррекция окислительного стресса при папуло-пустулезной форме розацеа
Ярмолик Е.С.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Yarmolik E.S.
Grodno State Medical University, Belarus
Oxidative stress correction at the papules-pustular form of rosacea
Резюме. Обследованы 128 пациентов с папуло-пустулезной формой розацеа (РПП), из них 1 группа - с легкой степенью тяжести заболевания (n=42), 2 группа - со средней (n=49), 3 группа - с тяжелой (n=37). Каждая группа была разделена на две подгруппы: пациенты подгруппы А получали стандартную терапию, подгруппы Б - дифференцированную терапию по оригинальной схеме, включающей использование фототерапии, топических средств азелаиновой кислоты и антибиотика. Эффективность терапии оценивалась до и через месяц после ее окончания по динамике лабораторных показателей, характеризующих состояние прооксидантно-антиоксидантного равновесия по сравнению с традиционным лечением. Применение разработанного способа оказывает антиоксидантное действие, является патогенетически обоснованным и позволяет повысить эффективность терапии.
Ключевые слова.: розацеа, перекисное окисление липидов, антиоксидантная система, лечение, фототерапия, азелаиновая кислота, антибиотик.
Медицинские новости. — 2016. — №3. — С. 70-73. Summary. 128 patients with papulo-pustular rosacea were examined. Depending on the severity of disease we divided all patients (n=128) into three groups: group 1 - wtth mild rosacea (n=42), group 2 - with moderate rosacea (n=49), group 3 - wtth severe rosacea (n=37). Each group was divided into two subgroups: the subgroup A received standard therapy, subgroup B - the differentiated therapy according to the original scheme which includes phototherapy, topical azelaic acid and antibiotics. Efficiency of the carried-out therapy was estimated to and in a month after its termination on dynamics of the laboratory indicators of prooxidant-antioxidant balance in comparison by traditional treatment. Application of the developed way has antioxidant effect, is pathogenetic reasonable and allows to increase efficiency of therapy. Keywords: rosacea, lipid peroxidation, antioxidant system, phototherapy, azelaic acid, antibiotic. Meditsinskie novosti. - 2016. - N3. - P. 70-73.
Рост заболеваемости розацеа, недостаточная эффективность существующих методов лечения ставят проблему изучения данной патологии в ряд наиболее актуальных в современной дерматологии и косметологии [1]. Огромный арсенал способов терапии дерматоза не всегда дает положительный результат и стойкий эффект, что объясняется мало-изученностью и мультифакториальностью этиологии и патогенеза [2]. Ряд авторов ведущую роль в развитии розацеа отводят нарушениям прооксидантно-антиокси-дантного равновесия, однако литературные данные часто противоречивы [3-5]. Детальное изучение состояния перекис-ного окисления липидов (ПОЛ) и активности антиоксидантной системы (АОС) у пациентов с розацеа позволит расширить представления о механизмах развития заболевания и повысить эффективность лечения.
Одним из эффективных методов лечения папуло-пустулезной формы розацеа (РПП), на наш взгляд, является локальная фототерапия светом синего (405-420 нм) и красного (615 нм) диапазона. При этом синий свет стимулирует образование в коже порфирина, который поглощает свет и выделяет в большом количестве син-глетный кислород, способный оказывать бактерицидное действие - уничтожать бактерии на коже и в пустулах [6, 7]. Красный
свет обладает противовоспалительными свойствами за счет нормализации уровня ПОЛ [8]. Один из эффективных топических препаратов для лечения розацеа - азелаиновая кислота, обладающая противовоспалительными, антиоксидантными и противомикробными свойствами [9,10]. В условиях in vitro азелаиновая кислота нейтрализует активность радикалов кислорода, ингибирует их образование нейтрофилами и может рассматриваться в качестве антиоксиданта. Противомикроб-ная активность заключается в ингибиро-вании роста некоторых представителей аэробной и анаэробной флоры. В связи с вышеизложенным, возможен и необходим поиск новых подходов к терапии РПП, увеличивающих продолжительность ремиссии, на основе комплексного изучения метаболических звеньев патогенеза данной патологии.
Цель исследования - разработать оптимальный способ лечения РПП в зависимости от степени тяжести заболевания и оценить динамику показателей системы «прооксиданты - антиоксиданты» на фоне проводимой терапии.
Материалы и методы
Нами обследовано 128 пациентов с РПП в возрасте от 18 до 68 лет (средний возраст 40,1±0,99 года). Степень тяжести заболевания оценивалась на основании клинико-лабораторных критериев: легкая
степень тяжести диагностировалась при единичных папуло/пустулезных элементах с отсутствием бляшек при значениях суммарных нитрат/нитритов 11,3-12,9 мкмоль/л, церулоплазмина 92,4-109,3 мг/л, VEGF 93,7-107,8 пг/мл; средняя - при среднем количестве папуло/пустулезных элементов с отсутствием бляшек при значениях суммарных нитрат/нитритов 13,0-14,8 мкмоль/л, церулоплазмина 76,0-92,3 мг/л, VEGF 107,9-122,0 пг/мл; тяжелая - при большом количестве па-пуло/пустулезных элементов с бляшками при значениях суммарных нитрат/нитритов более 14,9 мкмоль/л, церулоплазмина менее 75,9 мг/л, VEGF более 122,1 пг/мл [11].
Все обследуемые пациенты были разделены на три группы: 1 группа -с легкой (п=42), 2 группа - со средней (п=49), 3 группа - с тяжелой (п=37) степень тяжести РПП. Контрольную группу составила 41 практически здоровая женщина. В соответствии со способом лечения каждая из групп была разделена на две подгруппы: пациенты подгрупп А получали стандартное лечение согласно действующих клинических протоколов, пациенты подгрупп Б - комбинированную терапию. При легкой степени тяжести РПП назначалась локальная фототерапия облучателем, одновременно излучающим высокоинтенсивный синий (415 нм) и красный (630 нм) свет, 3 раза в неделю, через
Щ1П Значения лабораторных показателей, характеризующих состояние прооксидантно-антиоксидантного равновесия у пациентов с различной степенью тяжести РПП до лечения
Показатель 1руппа контроля (П=41) 1 группа (п=42) 2 группа (п=49) 3 группа (п=37)
ДК (эритроциты), ед/мл 10,3±0,35 9,8±0,46 11,6±0,33*# 12,8±0,53*#@
ДК (плазма), ед/мл 1,2±0,12 1,3±0,15 1,3±0,14 1,5±0,18#
МДА (эритроциты), мкмоль/л 9,6±0,25 9,5±0,25 10,5±0,28* 11,5±0,41*@
МДА (плазма), мкмоль/л 1,5±0,08 1,6 ±0,07 1,7±0,05 1,9±0,14*
Каталаза, ммоль Н2О2/ мин/г 30,5±0,53 29,9±0,42 28,6±0,43*# 27,5±0,54*#
Восстановленный глутати-он, мкмоль/г Нв 24,7±1,05 24,6±1,26 25,7±1,3 28,6±1,72
СОД, % 50,3±1,38 43,5±2,01* 40,7±1,94* 36,7±2,05*#
Церулоплазмин, мг/л 124,1±4,81 109,3±5,59* 92,3±5,71*# 75,9±5,44*#@
Нитрат/нитриты, мкмоль/л 9,4±0,39 11,3±0,60* 13,0±0,60*# 14,9±0,71*#@
Ретинол, мкмоль/л 1,03±0,05 1,09±0,05 1,3±0,07*# 1,1±0,07@
а-токоферол, мкмоль/л 15,6±0,71 17,6±0,83 19,7±1,10* 17,0±1,71
П р и м е ч а н и е : * - достоверность различий между показателями контрольной и 1 группы, контрольной и 2 группы; контрольной и 3 группы; # - достоверность различий между показателями первой и второй групп, первой и третей групп; @ - достоверность различий между показателями групп 2 и 3.
день, в количестве 12 процедур; начиная с 4 минут и увеличивая на 2 минуты длительность каждой последующей процедуры. При средней степени дополнительно к фототерапии использовали аппликации 20% крема или 15% геля азелаиновой кислоты 2 раза в сутки в течение месяца. При тяжелой степени применяли фототерапию, аппликации азелаиновой кислоты и системный антибиотик, к которому установлена чувствительность выделенных из пустул микроорганизмов [11].
Для изучения клинико-лабораторной эффективности разработанного метода лечения у всех обследуемых до и через месяц после окончания терапии проводилось определение показателей прооксидантно-антиоксидантного гомео-стаза спектрофотометрическим методом (концентрации диеновых конъюгатов (ДК), малонового диальдегида (МДА), суммарных нитрат/нитритов, церулоплазмина, ретинола, а-токоферола, восстановленного глутатиона, активности каталазы и супероксиддисмутазы (СОД)). Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета прикладных программ STАTISTICA 6.0.
Результаты и обсуждение
У всех пациентов с РПП до лечения установлены нарушения прооксидантно-антиоксидантного баланса, проявляющиеся в активации процессов ПОЛ и изменении ряда параметров антиоксидантной
защиты, характер которых зависел от тяжести данной патологии (табл. 1).
Так, у пациентов с легкой степенью тяжести РПП не было отмечено повышения концентрации лабораторных показателей, отражающих уровень интенсификации ПОЛ, но наблюдалось уменьшение активности СОД и концентрации церулоплазми-на, являющихся ведущими компонентами АОС в эритроцитах и плазме крови соответственно. Достоверные изменения липорастворимых антиоксидантов (ретинола, а-токоферола) и восстановленного глутатиона отсутствовали (см. табл. 1).
У пациентов со средней степенью тяжести РПП было отмечено повышение как первичных (ДК), так и вторичных (МДА) продуктов ПОЛ в эритроцитарной массе, а также снижение активности СОД, ката-лазы, церулоплазмина на фоне усиления уровня неферментативного компонента антиоксидантной защиты (содержания ретинола, а-токоферола) и отсутствия изменений содержания восстановленного глутатиона.
У пациентов с тяжелой степенью заболевания выявлено увеличение концентрации ДК в эритроцитарной массе, а также МДА в эритроцитарной массе и плазме крови. На фоне снижения активности СОД, каталазы и концентрации церулоплазмина установлено отсутствие изменений со стороны липорастворимых антиоксидантов (ретинола, а-токоферола)
и восстановленного глутатиона. Нарушения прооксидантно-антиоксидант-ного баланса сопровождались ростом концентрации монооксида азота, что отражает участие Ьаргинин^О системы в отмечаемых изменениях. Очевидно, NO-зависимый характер возникающего окислительного стресса является важной частью патогенеза РПП.
Необходимо отметить, что нами была обнаружена закономерность роста значений первичных и вторичных продуктов пероксидации липидов, суммарных нитрат/ нитритов с утяжелением степени тяжести заболевания. Аналогичная закономерность: снижение содержания и активности основных антиоксидантов как плазмы, так и эритроцитов крови с повышением степени тяжести дерматоза - свидетельствуют об изменении активации свободноради-кальных процессов и подтверждают развитие окислительного стресса у данной категории пациентов. Очевидно, что изменения прооксидантно-антиоксидантного равновесия важны в патогенезе розацеа, а лабораторные показатели, отражающие уровень ПОЛ и АОС, целесообразно использовать для определения степени тяжести данной патологии и контроля эффективности проводимой терапии.
Эффективность терапии оценивалась в динамике (до и через месяц после окончания лечения) путем проведения комбинированного лабораторного исследования показателей, характеризующих состояние прооксидантно-антиоксидантного равновесия по сравнению с аналогичной группой, получавшей традиционное лечение (табл. 2).
В группе пациентов с легкой степенью тяжести РПП, получавшей стандартное лечение, отмечалась тенденция к повышению как первичных (ДК), так и вторичных (МДА) продуктов ПОЛ в плазме крови и эритроцитарной массе по сравнению с показателями до лечения, что указывает на продолжение пероксидации липидов и утяжеление имеющихся нарушений. Стандартная терапия не оказывала влияния на уровень каталазы и восстановленного глу-татина. Концентрация неферментативного антиоксиданта церулоплазмина имела тенденцию к снижению по сравнению с ее уровнем до лечения. Следует отметить, что активность СОД после проведенной традиционной терапии стала достоверно выше по сравнению с результатами до лечения. Однако незначительное повышение ее активности после лечения не приводило к существенному усилению антиоксидант-ной защиты, что подтверждалось дальнейшим накоплением первичных и вторичных
Значения лабораторных показателей, характеризующих состояние прооксидантно-антиоксидантного равновесия у пациентов с легкой степенью тяжести РПП через месяц после окончания курса терапии, Me (25%; 75%)
Показатель 1руппа 1А (П=21) до лечения 1руппа 1А (n=21) после лечения 1руппа 1Б (n=21) до лечения 1руппа 1Б (n=21) после лечения
ДК (эритроциты), ед/мл 9,07 (7,68; 12,36) 9,16 (7,38; 11,78) 9,48 (7,37; 12,60) *9,03 (7,31; 12,02)
ДК (плазма), ед/мл 1,10 (0,36; 1,80) 1,02 (0,41; 1,82) 1,22 (0,44; 1,54) 1,17 (0,52; 1,63)
МДА (эритроциты), мкмоль/л 9,04 (8,57; 10,10) 9,45 (8,77; 10,34) 9,70 (8,34; 11,04) *9,71 (8,54; 11,12)
МДА (плазма), мкмоль/л 1,41 (1,18; 1,97) 1,54 (1,26; 1,92) 1,68 (1,28; 1,97) 1,62 (1,24; 1,89)
Каталаза, ммоль Н2О2/мин/г 30,66 (27,85; 31,67) 30,22 (28,32; 31,89) 29,13 (28,10; 31,45) 30,18 (27,46; 32,38)
Восстановленный глутатион, мкмоль/г Нв 24,47 (19,95; 27,58) 24,56 (20,95; 27,98) 23,17 (19,14; 25,66) 23,52 (17,56; 26,92)
СОД, % 41,0 (33,0; 46,0) *44,0 (41,0; 49,0) 43,0 (33,0; 53,0) *47,0 (37,0; 56,0)
Церулоплазмин, мг/л 103,0 (83,0; 135,0) 98,0 (82,0; 143,0) 106,0 (89,0; 126,0) *116,0 (93,0; 132,0)
Нитрат/нитриты, мкмоль/л 10,29 (8,65; 14,76) 9,84 (8,30; 15,58) 10,05 (8,11; 12,62) *9,19 (7,82; 10,98)
Ретинол, мкмоль/л 0,98 (0,92; 1,27) 1,07 (0,84; 1,22) 1,09 (0,91; 1,27) 1,16 (0,83; 1,29)
а-токоферол, мкмоль/л 18,94 (12,0; 22,81) 17,22 (14,57; 21,84) 16,94 (4,17; 18,65) 16,11 (14,11; 18,99)
Примечание:* - достоверность различий по сравнению с результатами до лечения.
продуктов пероксидации липидов в крови пациентов данной подгруппы, а также несущественным регрессом клинических проявлений. Традиционное лечение не оказывало влияния на уровень общих нитрат/ нитритов (см. табл. 2).
У пациентов подгруппы 1Б, в качестве лечения получающих фототерапию, состояние окислительного стресса улучшалось за счет достоверного снижения концентрации ДК и МДА в эритроцитарной массе. Установлено достоверное повышение концентрации и активности основных компонентов антиоксидантной защиты (церулоплазмин, СОД), наметилась тенденция к повышению уровня каталазы и восстановленного глутатиона. При проведении дифференцированной терапии достоверно снижался уровень суммарных нитрат/нитритов, хотя показатели липо-растворимых антиоксидантов до и после лечения не отличались в обеих подгруппах.
У пациентов со средней степенью тяжести РПП, получавших стандартное лечение, отмечалась тенденция к снижению первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме крови и эритроцитарной массе по сравнению с показателями до лечения, но достоверных различий выявлено не было. Стандартная терапия не оказывала влияния на концентрацию компонентов антиокси-дантной защиты, что подтверждалось отсутствием изменений показателей изучаемых антиоксидантов до и после лечения. Уровень общих нитрат/нитритов после проведенной традиционной терапии достоверно не отличался от такового до лечения (табл. 3).
Значения лабораторных показателей, характеризующих состояние прооксидантно-антиоксидантного равновесия у пациентов со средней степенью тяжести РПП через месяц после окончания курса терапии, Me (25%; 75%)
Показатель Группа 2А (n=24) до лечения Группа 2А (n=24) после лечения Группа 2Б (n=25) до лечения Группа 2Б (n=25) после лечения
ДК (эритроциты), ед/мл 11,08 (8,74; 13,56) 10,16 (9,16; 12,03) 12,48 (10,56; 13,44) *11,52 (9,87; 12,41)
ДК (плазма), ед/мл 0,94 (0,78; 1,26) 0,93 (0,80; 1,25) 0,92 (0,72; 1,06) 0,92 (0,76; 1,43)
МДА (эритроциты), мкмоль/л 10,39 (9,20; 11,05) 9,22 (8,75; 10,83) 10,78 (9,21; 12,62) *9,89 (8,96; 11,64)
МДА (плазма), мкмоль/л 1,52 (1,37; 2,01) 1,62 (1,24; 1,93) 1,81 (1,55; 1,97) 1,89 (1,54; 1,98)
Каталаза, ммоль Н2О2/ мин/г 30,22 (25,71; 31,17) 29,28 (28,06; 33,09) 28,08 (25,35; 29,04) *29,03 (27,43; 31,24)
Восстановленный глутатион, мкмоль/г Нв 26,60 (18,96; 32,15) 27,67 (18,76; 32,10) 24,58 (18,71; 32,14) 24,12 (18,28; 31,66)
СОД, % 38,0 (31,65; 50,0) 42,0 (33,5; 49,0) 39,0 (28,0; 50,0) *44,0 (33,0; 52,0)
Церулоплазмин, мг/л 86,5 (56,5; 120,0) 90,5 (53,50; 110,0) 94,0 (63,0; 111,0) *112,0 (94,0; 127,0)
Нитрат/нитриты, мкмоль/л 13,93 (9,33; 16,43) 12,55 (9,67; 15,11) 12,81 (9,69; 15,43) *9,63 (8,42; 12,14)
Ретинол, мкмоль/л 1,25 (0,90; 1,78) 1,18 (0,86; 1,76) 1,24 (10,96; 1,57) 1,29 (1,12; 1,42)
а-токоферол, мкмоль/л 18,25 (13,87; 23,62) 18,43 (13,34; 24,57) 17,99 (13,53; 25,34) 18,54 (15,74; 24,68)
П р и м е ч а н и е : * - достоверность различий по сравнению с результатами до лечения.
ВЯЯЯИЯИ Значения лабораторных показателей, характеризующих состояние прооксидантно-антиоксидантного равновесия у пациентов с тяжелой степенью тяжести РПП через месяц после окончания курса терапии, Me (25%; 75%)
Показатель Группа 2А (n=18) до лечения Группа 2А (n=18) после лечения Группа 2Б (n=19) до лечения Группа 2Б (n=19) после лечения
ДК (эритроциты), ед/мл 12,42 (9,76; 15,72) 12,09 (10,08; 14,98) 13,32 (10,48; 15,72) *10,83 (8,92; 13,89)
ДК (плазма), ед/мл 1,08 (0,80; 1,48) 1,10 (0,79; 1,38) 1,04 (0,78; 1,60) *0,92 (0,72; 1,32)
МДА (эритроциты), мкмоль/л 11,81 (10,52; 14,15) 11,27 (10,08; 12,88) 9,99 (9,10; 13,51) 9,43 (7,98; 13,92)
МДА (плазма), мкмоль/л 1,62 (1,27; 2,42) 1,68 (1,22; 2,66) 1,62 (1,13; 2,54) *1,52 (1,1; 2,02)
Каталаза, ммоль Н2О2/мин/г 27,53 (25,36; 28,72) 27,63 (24,88; 29,73) 28,06 (25,10; 30,37) 28,14 (24,87; 30,90)
Восстановленный глутатион, мкмоль/г Нв 27,44 (19,20; 33,68) 28,56 (22,38; 30,82) 30,07 (20,0; 34,38) 28,62 (20,92; 36,24)
СОД, % 36,50 (28,0; 50,0) 38,50 (28,0; 44,0) 36,0 (28,0; 44,0) 38,0 (29,0; 44,0)
Церулоплазмин, мг/л 75,5 (51,0; 98,0) 72,50 (62,0; 98,0) 79,0 (47,0; 98,0) *112,0 (96,0; 126,0)
Нитрат/нитриты, мкмоль/л 14,80 (10,95; 18,26) 14,88 (13,86; 16,24) 15,09 (11,17; 18,38) *10,84 (8,87; 12,44)
Ретинол, мкмоль/л 0,98 (0,75; 1,21) 0,91 (0,79; 1,32) 1,12 (0,78; 1,55) 1,24 (0,76; 1,41)
а-токоферол, мкмоль/л 14,05 (10,37; 20,18) 13,13 (12,32; 22,10) 14,3 (10,2; 21,26) 14,55 (10,12; 22,43)
П р и м е ч а н и е : * - достоверность различий по сравнению с результатами до лечения.
У пациентов подгруппы 2Б применение разработанного способа лечения привело к улучшению состояния возникшего ранее окислительного стресса за счет снижения концентрации как первичных (ДК), так и вторичных (МДА) продуктов пероксидации липидов в эритроцитарной массе. При этом отмечалось достоверное повышение концентрации компонентов антиоксидантной защиты (СОД, каталаза, церулоплазмин). Кроме того, уровень суммарных нитрат/нитритов достоверно снизился и достиг нормальных значений. Однако значения липорастворимых анти-оксидантов до и после лечения достоверно не отличались в обеих подгруппах (см. табл. 3).
Стандартная терапия не оказывала влияния на все показатели прооксидант-но-антиоксидантного гомеостаза у пациентов с тяжелой степенью тяжести РПП.
У пациентов подгруппы 3Б, получающих оптимизированное лечение, состоя-
ние окислительного стресса улучшалось за счет достоверного снижения концентрации ДК в плазме крови по сравнению с результатами до лечения. Под влиянием оптимизированной терапии отмечалось достоверное повышение концентрации церулоплазмина и снижение уровня суммарных нитрат/нитритов. Значения липорастворимых антиоксидантов до и после лечения достоверно не отличались в обеих подгруппах пациентов с тяжелой степенью РПП (табл. 4).
Заключение
У пациентов с РПП установлены нарушения прооксидантно-антиоксидантного баланса, проявляющиеся в активации процессов ПОЛ и изменении ряда параметров антиоксидантной защиты, характер которых зависит от тяжести данной патологии. Поскольку использование стандартной терапии не приводит к нормализации лабораторных показателей в системе прооксиданты - антиоксиданты, лечение
пациентов должно проводиться только с учетом степени тяжести заболевания. Применение разработанного метода, предусматривающего комбинированное лечение, включая назначение фототерапии, топических средств азелаиновой кислоты и антибиотика по оригинальной схеме, доказало свою высокую эффективность. Это подтверждается статистически значимым снижением уровня продуктов ПОЛ, повышением концентрации и активности компонентов АОС. Разработанный метод комбинированной терапии позволяет повысить эффективность лечения, оказывает антиоксидантное действие и является патогенетически обоснованным.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Адаскевич, В.П. Акне вульгарные и розовые /
B.П.Адаскевич. - М.: Мед. книга, 2005. - 160 с.
2. Ильина, И.В. Современный взгляд на патогенез розацеа / И.В.Ильина // Эксперим. и клинич. дерма-токосметология. - 2011. - №1. - С.18-20.
3. Уровень окислительного стресса у больных розацеа и обоснование терапевтического применения озоно-кислородной смеси / О.А.Биткина и соавт. // Клинич. лабор. диагностика. - 2010. -№4. - С.13-16.
4. Jones, D. Reactive oxygen species and rosacea / D.Jones // Cutis. - 2004. - Vol.74. - P.17-20.
5. Oxidative stress and its rolr in skin disease / K.JTrouba [et.al.] // Antioxid. Redox. Signal. - 2002. -Vol.4, N4. - P.665-673.
6. Махмудов, А.В. Фототерапия синим светом угревой болезни с учетом изучения антимикробного пептида LL-37 и ультразвукового дермаска-нирования кожи: автореф. дис. ...канд. мед. наук / А.В.Махмудов. - М., 2012. - 26 с.
7. Melo, T.B. Uptake of protoporphyrin and violet light photodestruction of Propionibacterium acnes / T.B.Melo // Z. Naturforch. - 1987. - Vol.42. -P.123-128.
8. Владимиров, В.В. Фотодинамическая терапия при лечении вульгарных угрей / В.В.Владимиров, О.Ю.Олисова, Е.Ю.Вертиева // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. - 2014. - Т.17, №5. - С.54-58.
9. Elewski, В. A comparison of 15% azelaic acid gel and 0.75% metronidazole gel in the topical treatment of papulopustular rosacea / B.Elewski, A.Fleischer, D.Pariser // Arch. Dermatol. - 2003. - Vol.139. -P.1444-1450.
10. Эффективность геля скинорен в наружной терапии больных угревой болезнью и розацеа /
C.В.Батыршина и др. // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2005. - №4. - С.44-46.
11. Метод определения степени тяжести и алгоритм лечения папуло-пустулезной формы розацеа: инструкция по применению № 084-0915: утв. М-вом здравоохранения Респ. Беларусь 23.12.15 / Е.С. Яр-молик, Д.Ф. Хворик, В.В. Зинчук; разраб.: УО «Гродненский государственный медицинский университет». - Гродно, 2016. - 5 с.
Поступила 05.11.2015 г.
