CC BY
46
□CSD*
International Journal of Endocrinology
Орипнальж досл^ження
/Original Researches/
УДК 616.33/.36:616.72-007.24]-085-092 DOI: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.142686
Чимпой К.А.
Вищий державний навчальний заклад Укра'ни «Буковинський державний медичний ун1верситет»,
м. Черн1вц1, Укра!на
Характеристика показниюв функцюнального стану щитоподiбноT залози у хворих на хрошчш гепатити невiрусного генезу
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(5):493-498. doi: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.142686
Резюме. Мета дослщження: вивчити особливост тирео)дного гомеостазу при хрон'нних. гепатитах (ХГ) нев'русно)' етюлогИ та залежнсть його показниюв вд А/С пол'морф'зму гена DIO1. Матерiали та методи. В обстеженн взяли участь 50 хворих на ХГ та 20 практично здорових ос'б. Особливост тирео)дного гомеостазу вивчали за визначенням вмсту в сироватц кров'1 вльного тироксину (вТ4), вльного трийодтиронну feTJ та тиреотропного гормона (ТТГ). Алел'1 пол'морфних. длянок A/C у генi DIO1 вивчали за допомогою пол'меразно)' ланцюгово) реакцИ. Результати. За даними '¡муноферментного дослдження, у па^енлв з ХГ спостергали в'рог'щне зниження рiвня вТ3 на 12,1 % (p < 0,01), проте тльки в 6,0 % виявлено зниження р'в-ня вТ3 нижче вд референсних значень. Вмст вТ4 в'рог'щно пдвищився на 15,1 % (p < 0,01) та перевищував нормальн значення тльки в 5,0 % па^енлв, у 2,0 % — був нижче вд норми. ПоказниквТ/вТ4 зменшувався на 21,6 % (p < 0,001) та знижувався щодо нормальних значень у 78,0 % па^енш з ХГ, а вТ/вТ3 в'1ропдно зростав на 24,1 %, що вказуе на наявнсть синдрому нетирео'дних захворювань в обстежених хворих. У раз'1 ХГ виявлено в'1ропдне зростання щодо контролю сироваткового вмсту ТТГ на 28,7 %, збльшення показника ТТГ/вТ3 на 45,7 % (p < 0,05). Встановлено, що носйство С-алел'1 DIO1 асоцюеться з': зростанням рiвня вТ3, показника вТ/вТ4, зниженням величин вТ/вТ3 i рiвня вТ4, тод як наявнсть А-алел'1 зумовлюе зменшення показника вТ/вТ4, вмсту вТ3 i зростання рiвня вТ4 у сироватц кров'1 хворих на ХГ. Висновки. Хронiчнi гепатити супроводжуються розвитком синдрому нетирео'дних. захворювань з': зниженням у сиро-ватц кров'1 вмсту вльного трийодтиронну (на 12,1 %, р < 0,01), збльшенням р:вня вльного тироксину (на 15,1 %, p < 0,01), зменшенням показника )'х. периферично) конверсИ (на 21,6 %, p < 0,001) на mi зростання р:вня тиреотропного гормона (на 28,7 %, p < 0,05) пор'вняно з': здоровими особами. Зм:ни тирео)дного ме-табол'зму асо^юються з А/С пол'морф'змом гена DIO1. Ключов1 слова: хрон:чн гепатити; пол'морф'зм; ген; тиреоДний гомеостаз
Вступ
Останшм часом з'явилися повщомлення про те, що участь у здшсненш основних метаболiчних i бар'ерних функцш та шдтримання м1жорганних зв'язюв визначають важливу роль печшки у забез-печенш адаптацшних реакцш. Вплив гормонального балансу на функцюнальний стан печшки у бшьшосп авторiв не викликае сумшву [1, 2]. Встановлено, що патолопчний процес у печшщ може змшювати ендокринний статус оргашзму [3].
Вщомо, що бшьше двох третин циркулюючого трийодтироншу (Т3) продукуеться в периферич-них тканинах шляхом дейодування тироксину (Т4).
Цей процес здшснюеться в печшщ, нирках, гiпофiзi за участю дейодиназ, що локалiзуються в мжросо-мальнш фракци. На особливу увагу заслуговуе пе-чшкова дейодиназа 1 фЮ1), що не тшьки каталь зуе утворення Т3 з Т4, але й е селеновмюним бшком, який взаемодiе з двома шшими субстратами — йод-тироншами i вщновленим глутатюном [4—6].
Показано, що периферична конверт Т4 у Т3, що вщбуваеться в печшщ, вщграе важливу роль у регу-ляцп концентраци цих гормошв у сироватщ кровi i е патогенетичною ланкою оптимiзацГi тиреощно-го статусу при змт фiзiологiчного стану оргашзму [4, 7].
© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденцн: Чимпой К.А., Вищий державний навчальний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний ушверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвщ, 58002, УкраТна; е-mail: [email protected]
For correspondence: К.А. Chympoi, State Higher Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University'; Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]
Таким чином, стан процеав бютрансформацп у печшщ е модулювальним чинником функщональ-ного стану ЩЗ за рахунок змiни кiлькостi активних форм гормона в кровi [7].
Виявлення порушень метаболiзму тирео!дних гормонiв внаслщок ураження рiзних органiв i систем стало пщставою для формування поняття «синдром нетирео!дних захворювань» (СНТЗ). Для визначен-ня цього стану запропоновано також iншi термiни: «еутирео!дний патологiчний синдром», «синдром низького Т3», «синдром еутиреощно! слабкостЬ та «псевдодисфункци щитоподГбно! залози» [3, 8]. Про-те даний синдром не е проявом гшотиреозу, а визна-чаеться тяжкГстю основного захворювання [9, 10].
Метою дослвдження було вивчення порушень ти-реощного гомеостазу при хронГчних гепатитах невь русно! етiологГi та ¡¡¡х залежносй вщ А/С полГморфГз-му гена DIO1.
Матерiали та методи
В обстеженш взяли участь 50 хворих на хрошч-ний гепатит (ХГ) (середнш вж — 49,60 ± 8,59 року): чоловтв — 27 (54,0 %), жшок — 23 (46,0 %), Гз них 25 оаб з ХГ м'яко! активносп, 25 — помГрно!; середня тривалють захворювання — 6,00 ± 2,10 року. Конт-рольну групу становили 20 практично здорових оаб (середнш вж — 52,20 ± 12,15 року): чоловтв — 13 (65,0 %), жшок — 7 (35 %).
Дослщження проводилося на базi гастроенте-ролопчного вщдшення ОКУ «Чершвецька обласна клiнiчна лiкарня».
Дiагноз ХГ верифжували на пiдставi скарг, анам-нестичних даних, об'ективного статусу, загально-прийнятих лабораторних методик (загальнокль шчний аналiз кровГ та сечi, 6юх1мГчш дослiдження кровГ — загальний бшрубш та його фракцГi, суле-мова та тимолова проби, юнограма, протешограма, коагулограма). Дослiджували активнiсть ферментiв кровк аланiнамiнотрансферази (АлАТ), аспартатамь нотрансферази (АсАТ), гаммаглутамiлтрансферази (ГГТФ), лужно! фосфатази (ЛФ). Визначали рiвень у кровГ сечовини, креатиншу, сироватковi маркери вiрусiв гепатиту В i С. Проводили шструментальш дослщження (УЗД органiв черевно! порожнини, езо-фагогастродуоденофiброскопiю (ЕФГДС)).
Стутнь активносп ХГ встановлювали на тдста-вГ клшчних проявГв та бюхГмГчних показниюв — активносп АлАТ, АсАТ, тГмолово! проби, рГвня бшру-бшу в кровь
Для досягнення поставлено! мети вам хворим при надходженш в стащонар виконували загально-клГтчш обстеження (опитування, фГзикальне обсте-ження, ГнструментальнГ та бюхГмГчы дослщження).
Особливост тирео!дного гомеостазу вивчали за визначенням вмюту в сироватц кровГ вГльно-го тироксину (вТ4), вГльного трийодтироншу (вТ3) та тиреотропного гормона (ТТГ) Гз використан-ням реактивГв «ИммуноФА-ТТГ», «ИФА-СвТ3» та «ИФА-СвТ4-1» (ЗАТ «НВО Иммунотех»).
Для оцшки функщонального стану системи «п-пофГз — щитоподГбна залоза» визначали коефщь
енти: вГльний Т3/вiльний Т4, вiльний Т4/вiльний Т3, ТТГ/вГльний Т3, ТТГ/вiльний Т4, тиреохдний iндекс (Т1) та сумарний тиреохдний iндекс [3].
АвтоГмунш захворювання щитоподГбно1 залози виключали шляхом визначення в сироватщ кровi антитГл до тиреоглобулГну (АТ-ТГ) та тиреощно1 пе-роксидази (АТ-ТПО). АТ-ТГ i АТ-ТПО визначали iмyноферментним методом за допомогою наборiв реагентiв «ИФА-АТ-ТГ-1» та «ИммуноФА-Ат-ТПО» (ЗАО «НВО Иммунотех») на аналiзаторi Гмунофер-ментних реакцiй «Унiплан».
Алелi полiморфних дiлянок A/C у генi DIO1 вивчали шляхом видiлення геномно! ДНК з лейкоци-тiв периферично! кровi з подальшою амплiфiкацieю полГморфно1 дiлянки за допомогою полГмеразно1 ланцюгово! реакцГ! на програмованому амплГфжа-торi «Amply-4L» («Biocom», Москва) з шдивГдуаль-ною температурною програмою для праймерiв гена.
Екстракцiю ДНК проводили за допомогою ре-активiв «ДНК-сорб-В» варiант 100 (ФДУН ЦНД1Е Росспоживнагляду, Рос1я) згГдно з шструкщею. Очи-щену ДНК зберiгали при температyрi —20 ± 2 °С.
Проби для ПЛР готували за допомогою набору «АмплиСенс-200-1» (ФДУН ЦНД1Е Росспоживнагляду, Рос1я).
Для дискримшацп алелей гена DIO1 вико-ристовували ендонуклеазу рестрикцп Bcl I ФГрми «СибЭнзим» (РосГя).
Залежно вГд дистрибуцй А/С полГморФГзму гена DIO1 пацieнтiв подiлено на три групи: носи АА-генотипу — 17 пацieнтiв, АС-генотипу — 24 та АС-генотипу — 9.
Результати
При визнaченнi особливостей тиреохдного гомеостазу за даними Гмуноферментного дослiдження показники в контрольнш групГ перебували в межах норми (табл. 1).
При ХГ спостеряалося вГрогщне зниження рГвня вТ3 на 12,1 % (р < 0,01) порГвняно з контрольною гру-пою. У бГльшоста обстежених значення цього показ-ника не виходило за меж норми, i тГльки у 6,0 % вияв-лено зниження рГвня вТ3 нижче референсних значень.
Спостеркалося зростання вмГсту вТ4 на 15,1 % порГвняно зГ здоровими донорами (р < 0,01). Проте у 93,0 % обстежених показники знаходилися в межах норми, у 5,0 % — перевищували ll, у 2,0 % — були нижче вГд нормальних значень.
Отримаш результати, можливо, е вГдображенням зниження рГвня активностГ дейодинази 1-го типу i, як наслГдок, гальмування перетворення вТ4 на вТ3. Як пГдтвердження цього припущення, встановлено вГрогщне (р < 0,001) зменшення показника вТ3/вТ4 на 21,6 % з вщповщним вГрогГдним зростанням показника вТ4/вТ3 на 24,1 % (р < 0,001) порГвняно з контрольною групою.
Заслуговуе на увагу той факт, що тГльки в 16,0 % значення вТ3/вТ4 перебували в межах норми, у 6,0 % — перевищували ll та у переважно! бГльшосп пацГентГв (78,0 %) цей показник був нижче вГд рефе-ренсних значень.
За результатами нашого дослiдження встановле-но в1рогщне (р < 0,05) зростання на 28,7 % вмюту ТТГ у сироватщ кровi хворих на ХГ (табл. 2). Рiвень ТТГ перевищував нормальнi значения в 4,0 %, був ниж-че норми в 2,0 %, у решти — в межах норми. Заре-естровано збiльшения значень показникiв ТТГ/вТ3 та ТТГ/вТ4 на 45,7 % (р < 0,05) i 16,7 % (р > 0,05) вщ-повщно. Отже, гiпофiз реагуе на зниження рiвия вТ3 зростанням синтезу ТТГ за принципом зворотного зв'язку.
Значення Т1 та СТ1 не зазнали в1рогщних змiн щодо контрольно! групи (р > 0,05).
У цшому отримат результати у хворих на ХГ мож-на розцiнювати як пригшчення тиреощно! функцп, що, на нашу думку, в першу чергу пов'язано з пору-шенням периферичного дейодування гормонiв ЩЗ.
Для встановлення автоiмунноl патологи ЩЗ визначали наявнiсть позитивного титру АТ-ТГ та АТ-ТПО, що перевищив нормальт значення у трьох пашен™ (6,0 %).
Водночас середне значення титру АТ-ТГ при ХГ в 1,9 раза (р < 0,01) перевищило показник контрольно! групи. Встановлено вiрогiдне зростання в 2,6 раза (р < 0,001) титру АТ-ТПО у хворих на ХГ щодо контролю (табл. 3).
Проведений кореляцшний аналiз подтвердив за-лежшсть тиреощних порушень вiд ступеня печш-ково-клггинно! недостатностi наявнiстю вiрогiдних зв'язкiв м1ж показником вТ3/вТ4 та вмютом загаль-
ного бiлiрубiну кровi (г = —0,373, р < 0,05) й актив-нiстю АлАТ (г = -0,406, р < 0,05).
Отже, результати проведеного кореляцшного аналiзу вказують на взаемозалежиiсть бiохiмiчних показникiв функцiонального стану печiнки та тире-ощного гомеостазу.
Як видно з поданих даних, рiвень ТТГ у сироват-цi кровi хворих на ХГ не зазнавав вiрогiдних змш за-лежно вiд дистрибуци полiморфiзму гена DIO1.
Вiрогiдно вищий рiвень вТ3 встановлено в носив СС-генотипу—на 32,7 % (р < 0,001) та 25,1 % (р < 0,01), шж у пащент1в iз АА- та АС-генотипом вщповщно.
Вмiст у сироватщ кровi вТ4 у хворих iз гомозигот-ним носiйством А-алелi гена DЮ1 вiрогiдно перевищував на 37,4 % (р < 0,05) вщповщний показник у пашен™ iз СС-генотипом.
Показник вТ3/вТ4 також статистично значуще змiнювався залежно вiд полiморфiзму гена DЮ1. У групi хворих iз СС-генотипом вiн у 1,5 раза перевищував його значення (р < 0,05) у пащенпв iз АА-генотипом та у 1,2 (р < 0,05) раза — у носив АС-генотипу. Залежно вщ полiморфiзму гена DЮ1 також змiнювався показник вТ4/вТ3. Його значення у хворих iз АА-генотипом перевищувало вщповщний показник у гомозигот за С-алеллю у 1,7 раза (р < 0,05) та в АС-гетерозигот — у 1,2 раза (р > 0,05).
Характеристика показниюв тиреощного гомеостазу у хворих на ХГ залежно вщ полiморфiзму А/С гена DЮ1 надана в табл. 3.
Таблиця 1. Показники тирео'щного гомеостазу у хворих на хрошчний гепатит (М ± т)
Показник Контрольна група (n = 20) XBopi на хронiчний гепатит (n = 50)
ТТГ, мМО/л 1,780 ± 0,162 2,290 ± 0,139 p < 0,05
Втьний Т4, пмоль/л 15,880 ± 0,894 18,270 ± 1,142 p < 0,001
Втьний Т3, пмоль/л 5,470 ± 0,326 4,810 ± 0,103 p < 0,01
Втьний Т/втьний Т4 0,370 ± 0,029 0,290 ± 0,010 p < 0,05
Втьний Т4/втьний Т3 3,190 ± 0,237 3,760 ± 0,118 p < 0,05
ТТГ/втьний Т3 0,350 ± 0,040 0,510 ± 0,022 p < 0,05
ТТГ/вiльний Т4 0,120 ± 0,011 0,140 ± 0,012 p > 0,05
ТиреоТдний Ыдекс 13,780 ± 1,301 12,900 ± 0,625 p > 0,05
Сумарний тиреоТдний iндекс 247,600 ± 13,610 228,100 ± 9,816 p > 0,05
Антитiла до тиреоглобулЫу, МО/мл 26,290 ± 2,446 49,610 ± 4,206
Антитiла до тиреоТдноТ пероксидази, МО/мл 11,940 ± 1,067 31,040 ± 1,062
Примтки: п — кЛьксть спостережень; р — вiрогiднiсть зм'ш щодо контролю.
Таблиця 2. Посл'щовшсть ол'1гонуклеотид'1в у праймерах, використаних для пол'меразноI ланцюгово/ реакцП при щентиф'каци пол'1морф'1зму А/С гена DIO1
Назва гену Локалiзацiя гена на xpoMocoMi Праймер Послщовшсть олiгонуклеотидiв у праймерах
DIO1 1 p33-p32 Прямий 5'-GAACTTGATGTGAAGGCTGGA-3'
Зворотний 5'-TAACCTCAGCTGGGAGTTGTTT-3'
Аналопчш закономiрностi встановленi й щодо показника ТТГ/вТ3.
Визначалося вiрогiдно бшьш високе — у 2,0 i 1,3 раза вщповщно — значення показниюв Т1 та СТ1 в груш хворих iз СС-генотипом щодо групи носив АА-генотипу.
Отже, гомозиготне носшство С-алелi асощюеть-ся зi зростанням показника вТ3/вТ4 i рiвня вТ3, а та-кож зниженням вТ4, тодi як носiйство АА-генотипу пов'язано зi зменшенням значення вТ3/вТ4, рiвня вТ3 та зростанням вмiсту вТ4.
Обговорення
Зазначенi змiни, очевидно, е наслiдком знижен-ня активностi дейодинази 1-го типу та гальмування конверси вТ4 в бiльш активний тиреощний гормон вТ3, що пiдтверджуеться асощащею зазначених змiн iз дистрибуцiею А/С полiморфiзму гена DЮ1 [11,
12]. Пдвищення рiвня сироваткового Т4 можна по-яснити зниженням його поглинання пошкодженою печiнкою, оскшьки вiдомо, що 80 % внутршньо-клiтинного Т4 мiститься в гепатоцитах [13, 14]. Зни-ження вмiсту в сироватщ Т3 (так званий синдром низького ТЗ), мабуть, зумовлене зменшенням його утворення на периферп шляхом дейодування Т4. Пiдтвердженням цього стало вiрогiдне зменшення на 24,1 % показника вТ3/вТ4, який знижувався мен-ше вщ нормальних величин у переважноi (78,0 %) бiльшостi пацiентiв з ХГ, що, згщно з сучасною кон-цепцiею щодо порушень тиреощного метаболiзму на основi нетиреощних захворювань, дае пiдставу стверджувати про наявнють СНТЗ у цих хворих.
Як вщомо, скринiнговим тестом для ощнки стану тиреощного гомеостазу е визначення рiвня ТТГ у сироватщ кров^ оскiльки саме його синтез i се-крец1я е центральною ланкою механiзмiв регуляцп
Таблиця 3. Показники тиреощного гомеостазу у хворих на хрошчний гепатит залежно вщ А/С полiморфiзму гена DIO1 (М ± т)
Показник Контрольна група (n = 20) Генотипи гена DIO1 (n = 50)
АА (n = 17) АС (n = 24) СС (n = 9)
ТТГ, мМО/л 1,780 ± 0,162 2,530 ± 0,157 Р1 < 0,001 2,370 ± 0,292 p1 < 0,05 p2 > 0,05 2,210 ± 0,102 p1 < 0,001 p2 > 0,05 p3 > 0,05
Втьний Т4, пмоль/л 15,880 ± 0,894 21,01 ± 1,359 p, < 0,05 18,160 ± 1,207 p1 < 0,05 Р1 > 0,05 15,290 ± 1,516 p1 > 0,05 Р1 < 0,05 p3 > 0,05
Втьний Т3, пмоль/л 5,470 ± 0,326 4,370 ± 0,234 p1 < 0,05 4,860 ± 0,240 p1 > 0,05 Р1 > 0,05 6,490 ± 0,134 Р! < 0,05 p2 < 0,001 Р3 < 0,01
Втьний Т./втьний Т4 0,370 ± 0,029 0,260 ± 0,018 p1 < 0,01 0,320 ± 0,012 p1 < 0,05 Р1 > 0,05 0,390 ± 0,017 Р! > 0,05 Р2 < 0,05 Р3 < 0,05
Втьний Т4/втьний Т3 3,190 ± 0,337 5,160 ± 0,347 p1 < 0,05 4,280 ± 0,235 p. < 0,05 Р2> 0,001 3,110 ± 0,101 Р1 > 0,05 Р2 < 0,05 Р3 > 0,05
ТТГ/вiльний Т3 0,35 ± 0,04 0,710 ± 0,089 p1 < 0,001 0,580 ± 0,063 p1 < 0,05 p21 > 0,05 0,410 ± 0,029 Р! > 0,05 Р2 < 0,05 Р3 > 0,05
ТТГ/вiльний Т4 0,120 ± 0,011 0,160 ± 0,021 p1 > 0,05 0,150 ± 0,013 p1 > 0,05 p21 > 0,05 0,110 ± 0,022 Р! > 0,05 Р2 > 0,05 Р3 > 0,05
ТиреоТдний iндекс 13,780 ± 1,301 9,780 ± 0,834 p1 < 0,05 14,110 ± 2,410 p1 > 0,05 p21 > 0,05 19,840 ± 2,203 Р! < 0,001 Р2 < 0,001 Р3 > 0,05
Сумарний тиреоТдний Ыдекс 247,60 ± 13,61 210,60 ± 12,19 p1 < 0,05 233,10 ± 11,07 p1 > 0,05 p21 > 0,05 269,70 ± 16,34 Р1 > 0,05 Р1 < 0,05 Р3 > 0,05
Антитiла до тиреоглобулiну 26,290 ± 2,446 57,080 ± 6,184 p1 < 0,001 53,010 ± 5,509 p1 < 0,001 p12 > 0,05 50,160 ± 6,186 Р1 < 0,001 Р2 > 0,05 Р3 > 0,05
Примтки: n — кЛьксть спостережень; p1 — Bipor^HicTb змн щодо контролю; p2 — Bipor^HicTb змн щодо групи хворих i3 АА-генотипом; p3 — вiрогiднiсть змн щодо групи хворих i3 АС-генотипом.
функци ЩЗ та периферичного метаболiзму тиреощ-них гормошв [7, 15].
У хворих на ХГ встановлено вiрогiдне пщви-щення сироваткового вмiсту ТТГ та вiрогiдне збГль-шення показникiв ТТГ/вТ3 i ТТГ/вТ4. Отже, гiпофiз реагуе на ослаблення тиреощного метаболiзму зрос-танням тиреотропно! функци за принципом зворот-ного зв'язку.
Незважаючи на те, що встановленi титри анти-тиреощних антиты у хворих на ХГ не вщповщають основним критерiям автоiмунного тиреощиту, за-значенi результати вказують на пщвищений ризик виникнення автоiмунних захворювань ЩЗ у даних пащенпв.
Проведений кореляцiйний аналiз пiдтвердив за-лежиiсть тиреощних порушень вiд ступеня печш-ково-клггинно! недостатностi наявнiстю вiрогiдних кореляцiйних зв'язкiв мГж дослщжуваними показ-никами тиреощного гомеостазу та функщонального стану печiнки.
Дiагностований у хворих на ХГ СНТЗ (синдром псевдодисфункщ! ЩЗ) являе собою бiохiмiчний симптомокомплекс, що характеризуеться змiнами вмiсту тиреощних гормонiв у кровi за вщсутносп патологи ЩЗ. Формування СНТЗ проявляеться у першу чергу розладами периферичного метаболiзму тиреощних гормонГв внаслiдок ендогенно! штокси-каци, що характерна для хротчних гепатитГв [16, 17].
КрГм провщно! ролГ в дейодуваннГ тиреощних гормонГв з утворенням 1х бГльш активних та шакти-вованих форм, печшка виконуе специфГчнГ функци, пов'язаш з транспортом та метаболГзмом тиреощних гормонГв. Доведено, що транспорт Т4 Г ТЗ через мембрану гепатоципв е активним процесом Г мае специфГчний енергозалежний характер. У печшщ синтезуеться ряд плазматичних бглюв, що зв'язують лГпофГльнГ тиреощн гормони, в результата чого фор-муеться великий пул гормонГв у циркулящ!, що за-знае швидких змш. Отже, концентрацГя тиреощних гормонГв у плазмГ кровГ залежить вГд швидкосп транспорту та активностГ дейодиназ [18]. Таким чином, тиреощний статус залежить не т!льки вГд секрецГ! гормонГв, а й вГд рГвня метаболГзму тиреощних гормонГв, транспорту Т3 до ядерних рецепторГв Г роз-подГлу та функщонально! спроможносп тиреощних рецепторГв [19]. Вщповщно, стан тиреощного гомеостазу безпосередньо залежить вщ функци печГнки.
Висновки
1. На тлГ хронГчних гепатитГв вщбуваеться пору-шення тирео!дного гомеостазу зГ зниженням рГвня в сироватцГ кровГ вГльного трийодтироншу, показни-ка вГдношення вГльного трийодтиронГну до вГльного тироксину, Гз пГдвищенням вмГсту тиреотропного гормона та вГльного тироксину.
2. ВстановленГ змГни тирео!дного гомеостазу при хронГчних гепатитах засвГдчують наявнГсть у хворих синдрому нетирео!дних захворювань, що зумовлений порушенням конверсГ! вГльного тироксину у вГльний трийодтиронш, ймовГрно, внаслГдок порушення дейодиназно! активностГ в печшщ.
3. Носшство АА-генотипу гена дейодинази 1-го типу у хворих на хрощчш гепатити асощюеться зГ зменшенням рГвня вГльного трийодтироншу в си-роватщ кровГ, показника вщношення вГльного трийодтироншу до вГльного тироксину та зростанням вмюту вГльного тироксину.
4. А/С полГморфГзм гена DIO1 не впливае на титри антитГл до тканини щитоподГбно! залози у хворих на хрошчш дифузн захворювання печшки.
Конфлжт 1нтерес1в. Автор заявляе про вщсутшсть конфлГкту штереав при пщготовщ дано! статп.
References
1. Farwell AP. Nonthyroidal illness syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013 Oct;20(5):478-84. doi: 10.1097/01. med.0000433069.09294.e8.
2. Van den Berghe G. Non-thyroidal illness in the ICU: a syndrome with different faces. Thyroid. 2014 0ct;24(10):1456-65. doi: 10.1089/thy.2014.0201.
3. Eshraghian A, Jahromi AH. Non-alcoholic fatty liver disease and thyroid dysfunction: A systematic review. World J Gastroenterol. 2014 Jul 7;20(25):8102-9. doi: 10.3748/wjg.v20.i25.8102.
4. Gereben B, McAninch EA, Ribeiro MO, Bianco AC. Scope and limitations of iodothyronine deiodinases in hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2015Nov;11(11):642-652. doi: 10.1038/nrendo.2015.155.
5. Roef G, Taes Y, Toye K, et al. Heredity and lifestyle in the determination of between-subject variation in thyroid hormone levels in euthyroid men. Eur J Endocrinol. 2013 Oct 21;169(6):835-44. doi: 10.1530/ EJE-13-0265.
6. Pankiv IV. Impact of vitamin D supplementation on the level of thyroid peroxidase antibodies in patients with autoimmune hypothyroidism. M narodnij endokrinolog nij urnal.2016;(77):78-82. doi: 10.22141/2224-0721.5.77.2016.78759. (in Ukrainian).
7. Mebis L, van den Berghe G. The hypothalamus-pituitary-thy-roid axis in critical illness. Neth J Med. 2009 Nov;67(10):332-40.
8. Pingitore A, Galli E, Barison A, et al. Acute effects of triiodothyronine (t3) replacement therapy in patients with chronic heart failure and low-T3 syndrome: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2008Apr;93(4):1351-8. doi: 10.1210/jc.2007-2210.
9. Song Y, Li J, Bian S, et al. Association between Low Free Triiodothyronine Levels and Poor Prognosis in Patients with Acute ST-Eleva -tion Myocardial Infarction. Biomed Res Int. 2018 Apr 16;2018:9803851. doi: 10.1155/2018/9803851.
10. Wirth EK, Rijntjes E, Meyer F, Khrle J, Schweizer U. High T3, Low T4 Serum Levels in Mct8 Deficiency Are Not Caused by Increased Hepatic Conversion through Type I Deiodinase. Eur Thyroid J. 2015 Sep;4(Suppl 1):87-91. doi: 10.1159/000381021.
11. Medici M, Visser WE, Visser TJ, Peeters RP. Genetic determination of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis: where do we stand? Endocr Rev. 2015 Apr;36(2):214-44. doi: 10.1210/er.2014-1081.
12. Panicker V, Wilson SG, Walsh JP, et al. A locus on chromosome 1p36 is associated with thyrotropin and thyroid function as identified by genome-wide association study. Am J Hum Genet. 2010 Sep 10;87(3):430-5. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.08.005.
13. Darras VM, Houbrechts AM, Van Herck SL. Intracellular thyroid hormone metabolism as a local regulator of nuclear thyroid hormone receptor-mediated impact on vertebrate development. Biochim Biophys Acta. 2015Feb;1849(2):130-41. doi: 10.1016/j.bbagrm.2014.05.004.
14. Mendoza A, HollenbergAN. New insights into thyroid hormone
action. Pharmacol Ther. 2017 May;173:135-145. doi: 10.1016/j.phar-mthera.20nM2.012.
15. Dentice M, Marsili A, Zavacki A, et al. The deiodinases and the control of intracellular thyroid hormone signaling during cellular differentiation. Biochim Biophys Acta. 2013 Jul;1830(7):3937-45. doi: 10.1016/j. bbagen.2012.05.007.
16. Vaitkus JA, Farrar JS, Celi FS. Thyroid Hormone Mediated Modulation of Energy Expenditure. Int J Mol Sci. 2015 Jul 16;16(7):16158-75. doi: 10.3390/ijms160716158.
17. Luca F, Goichot B, Brue T. Non thyroidal illnesses (NTIS). Ann Endocrinol (Paris). 2010 Sep;71 Suppl 1:S13-24. doi: 10.1016/
S0003-4266(10)70003-2. (in French).
18. Wirth EK, Rijntjes E, Meyer F, Khrle J, Schweizer U. High T3, Low T4 Serum Levels in Mct8 Deficiency Are Not Caused by Increased Hepatic Conversion through Type I Deiodinase. Eur Thyroid J. 2015 Sep;4(Suppl 1):87-91. doi: 10.1159/000381021.
19. Moran C, Chatterjee K. Resistance to thyroid hormone due to defective thyroid receptor alpha. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015Aug;29(4):647-57. doi: 10.1016/j.beem.2015.07.007.
OTpuMaHO 01.08.2018 ■
Чимпой К.А.
Высшее государственное учебное заведение Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Характеристика показателей функционального состояния щитовидной железы у больных хроническими гепатитами невирусного генеза
Резюме. Цель исследования: изучить особенности тирео-идного гомеостаза при хронических гепатитах (ХГ) невирусной этиологии и зависимость его показателей от А/С полиморфизма гена ОЮ1. Материалы и методы. В обследовании приняли участие 50 больных ХГ и 20 практически здоровых лиц. Особенности тиреоидного гомеостаза определяли по содержанию в сыворотке крови свободного тироксина (сТ4), свободного трийодтиронина (сТ3) и тире-отропного гормона (ТТГ). Аллели полиморфных участков А/С в гене БЮ1 изучали с помощью полимеразной цепной реакции. Результаты. По данным иммуноферментного исследования, у пациентов с ХГ наблюдали достоверное снижение уровня сТ3 на 12,1 % (р < 0,01), однако только у 6,0 % выявлено снижение уровня сТ3 ниже референсных значений. Содержание сТ4 достоверно повышалось на 15,1 % (р < 0,01) и превышало нормальные значения только у 5,0 % пациентов, у 2,0 % было ниже нормы. Показатель сТ3/сТ4 уменьшался на 21,6 % (р < 0,001) и снижался ниже нормы у 78,0 % пациентов с ХГ, в то время как сТ4/сТ3 достоверно возрастал на 24,1 %, что указывает на наличие синдрома не-
тиреоидных заболеваний у обследованных больных. В случае ХГ выявлено достоверное возрастание по отношению к контролю сывороточного содержания ТТГ на 28,7 %, увеличение показателя ТТГ/сТ3 на 45,7 % (р < 0,05). Установлено, что носительство С-аллели БЮ1 ассоциируется с ростом уровня сТ3, показателя сТ3/сТ4, снижением значения сТ4/сТ3 и уровня сТ4, в то время как наличие А-аллели приводит к уменьшению показателя сТ3/сТ4, содержания сТ3 и росту уровня сТ4 в сыворотке крови больных ХГ. Выводы. Хронические гепатиты сопровождаются развитием синдрома нетиреоидных заболеваний со снижением в сыворотке крови содержания свободного трийодтиронина (на 12,1 %, р < 0,01), повышением уровня свободного тироксина (на 15,1 %, р < 0,01), уменьшением показателя их периферической конверсии (на 21,6 %, р < 0,001) на фоне роста уровня тиреотропного гормона (на 28,7 %, р < 0,05) по сравнению со здоровыми лицами. Изменения тиреоидного метаболизма ассоциируются с А/С полиморфизмом гена БЮ1. Ключевые слова: хронические гепатиты; полиморфизм; ген; тиреоидный гомеостаз
K.A. Chympoi
Higher state education institution in Ukraine «Bukovinian State Medical University», Chernivtsi, Ukraine
Parameters of thyroid homeostasis in patients with hepatitis of non-viral etiology
Abstract. Background. The purpose of this study was to assess thyroid homeostasis in patients with chronic hepatitis of non-viral etiology and to analyze the correlation between serum thyroid parameters and A/C polymorphism of the deiodinase type 1 (DIO1) gene in these patients. Materials and methods. The study was conducted on 70 subjects: 50 patients with chronic hepatitis and 20 healthy controls. The thyroid homeostasis was evaluated using measurement of serum free thyroxine (fT4), free triiodothyronine (fT3) and thyroid stimulating hormone (TSH). The alleles of the polymorphic A/C sites in the DIO1 gene were studied. Results. The level of fT3 was reduced by 12.1 % (p < 0.01) in patients with chronic hepatitis, nonetheless being within the normal range in the majority of these patients with only 6 % showing fT3 level below the reference range. fT4 level was increased by 15.1 % (p < 0.01) in group of patients with chronic hepatitis comparing with healthy controls, although it was determined above the normal range only in 5 % of patients, whereas in 2 % of patient fT4 was even less than normal. These changes, obviously, are the result of a decrease in the activity of type 1 deiodinase and inhibition of T4 into T3 transformation. The theory might be confirmed by significantly reduced fT3/fT4 ratio (by 21.6 %; p < 0.001), that decreased below the reference range in 78 % patients with chro-
nic hepatitis. At the same time, fT4/fT3 ratio increased by 24.1 % (p < 0.001) comparing with healthy controls, that can be attributed to the non-thyroidal illness syndrome in these patients. Elevation of TSH level by 28.7 % and TSH/fT3 ratio by 45.7 % was determined in patients with chronic hepatitis comparing with healthy controls (p < 0.05). The study did not reveal an association between the genotypes of DIO1 gene and the serum level of TSH. However, it has been established that the carriage of the C-allele DIO1 was associated with increasing fT3 level and fT3/ fT4 ratio, decreased fT4/fT3 ratio and fT4 level, while the presence of A-allele was associated with decreased fT3/fT4 ratio and serum fT3 with the increase in T4 level in patients with chronic hepatitis. conclusions. Chronic hepatitis is accompanied by the development of non-thyroidal illness syndrome with a reduction in free triiodothyronine level (by 12.1 %; p < 0.01), an increase in free thyroxine and thyroid stimulating hormone levels (by 15.1 %, p < 0.01 and 28.7 %, p < 0.05, respectively), a decrease in T3/T4 peripheral conversion rate (by 21.6 %; p < 0.001). Pathological changes in thyroid metabolism are associated with A/C polymorphism of the DIO1 gene.
Keywords: chronic hepatitis; polymorphism; gene; thyroid homeostasis
