CC BY
6
йО! 10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-197-200 УДК 46.719:54.024:577.151:616-006.69
ШамелашвШ К. Л., Шаторна В. Ф., 2Грабовська О. I., 3Штеменко Н. I. ХАРАКТЕРИСТИКА ОКСИДАТИВНОГО СТРЕСУ ЕРИТРОЦИТ1В ЩУР1В-ПУХЛИНОНОСПВ ЗА ВВЕДЕННЯ КЛАСТЕРНИХ СПОЛУК РЕНЮ(Ш) З Б1ОЛОГ1ЧНО АКТИВНИМИ Л1ГАНДАМИ 1ДЗ «Дншропетровська медична академiя МОЗ УкраТни» (м. Днiпро) 2ДЗ «1нститут гастроентерологм МОЗ УкраТни» (м. Днiпро) 3Нацiональний ТУ «Дншровська полiтехнiка» (м. Днiпро)
Зв'язок публшацм з плановими науково-дослщ-ними роботами. Роботу виконано зпдно з планом науково-дослщно'| роботи кафедри бiофiзики та бю-хiмN Дншропетровського нацiонального унiверситету iмеш Олеся Гончара у рамках держбюджетних тем: «Нанолшосоми та твердi наночастки, навантажен1 системою Ренш-Платина у моделях гепато-, нефропа-тiй та гемолiтичних анемш» (№ державно'| реестрацп 0113и003034, 2013-2015 рр.).
Вступ. Оксидативний стрес визначаеться як дисбаланс мiж утворенням вшьних радикалiв i реактив-них метаболтв, так званих окиснювачiв або активних форми кисню (АФК), та ¡х усунення за допомогою за-хисних механiзмiв органiзму та антиоксидантiв. Вщо-мо, що процес розвитку пухлини супроводжуеться змшою окисно-вщновно'| рiвноваги за участю активних форм кисню, так званим «радикальним вибухом», що призводить до активацп перекисного окиснення лт^в i до руйнування мембранних структур оргашз-му. У наших попередшх дослiдженнях показано що кластеры сполуки Решю(Ш) мiстять унiкальний по-чверний зв'язок, мають антиканцерогенну актившсть та знижують iнтенсивнiсть оксидативного стресу при канцерогенезi [1,2,3]. Нещодавно колегами - хiмiка-ми Укра'шського державного хiмiко-технологiчного унiверситету (УДХТУ) отримано новi сполуки ряду цис-дикарбокилатiв дирешю(Ш) з замiщеними шдольни-ми, ферулатними i адамантильними лiгандами, як1 входять до складу багатьох природних i синтетичних бюлопчно активних речовин [4]. Так лiганди ми умов-но називаемо «бюлопчними». Серед сполук, що ви-вчалися, окреме мiсце займають сполуки з лiгандами
- похщними адамантаново'| кислоти, оскiльки ¡хне ве-дення щурам-пухлиноносiям призводило практично до повного гальмування новоутворення та шдтримки бшок-синтезуючо'| функцГГ печiнки [5,6]. Актуальним i своечасним стало дослiдження антиоксидантних властивостей кластерних сполук Ренiю з бюлопчно активними л^андами у еритроцитах, оскшьки такi до-слiдження проводяться вперше.
Метою роботи було дослщити вплив кластерних сполук Ренiю з адамантильними л^андами у нано-лтосомних формах окремо та разом з цисплатином (система Ренш-Платина) на штенсившсть перекисного окиснення лш^в (ПОЛ) та актившсть ферменлв анти-оксидантного захисту еритроцитiв за ¡хнього введен-ня щурам-пухлиноноаям iз карциномою Герена.
Об'ект I методи дослщження. Кластер-ш сполуки Ренiю(Ш) з органiчними л^андами та цисплатин (cPt) було синтезовано на кафе-дрi неоргашчно'| хiмií УДХТУ (м. Днiпро) [7]. У робот використовували наступнi кластернi сполуки Решю(Ш): цис^е2(С10Н15СОО)2О4^2ДМСО
- бк-диметилсульфоксид-цис-тетрахлороди-ц-
адамантилкарбоксилатоди-ренiй(Ш) ^е^м^);
транс^е2(С10Н15СОО)2С14 - тронс-тетрахлороди-ц-адамантилкарбоксилатодиренш(Ш) ^е^^^); цис-^е2(-Н3С10Н14СОО)2С14^2ДМСО]О2 б|с-
диметилсульфоксид-цис-тетрахлороди-ц-амшоад амантилкарбоксилатодиренiй(Ш) хлорид (ReNH2Ad); Re2(CH3CO-HC10H14COO)2Cl4*2CH3C--бiс-ацетоштрил-тетрахлороди-ц-ацеттамшоадаманти лкарбоксилатодиренш(Ш) (ReAcAd) [7]. Експеримент з вивчення протипухлинно'| та антиоксидантно'| актив-ностi сполук Ренiю проводили на щурах з карциномою Герена (Т8) зпдно процедуру детально описанш в [2]. Кластернi сполуки Решю i цисплатин вводили: 1 споаб - введення окремо сполук Решю у лшосомних формах - групи Т8+^е trans-Ad]nl, Т8+[Re ^>1, T8+[Re -Н2М]Ы, T8+[Re AcAd]nl; 2 споаб - введення компонен-лв протипухлинно'| системи Ренiй-Плaтинa (Re-Pt), де сполука Решю у лшосомах та cPt у розчинi вводилися окремо - групи T8+[Retrans-Ad]nl+сPt, Т8+[Rec.-Ad]nl+сPt, T8+[Re-H2Ad]nl+сPt, T8+[ReAcAd]nl+сPt; 3 спосiб - введення системи Re-Pt у виглядi змiшaних нaнолiпосом, де обидва цитостатики знаходилися всерединi лшщно'( нанокапсули у молярному сшввщношенш 4:1, групи
- ^^п^Ф1, Т8+[ReciS-Ad+сpt]n|, T8+[Re-н2Ad+сpt]
П1, T8+[ReAcAd+сPt]nl.
На 21 день пiсля трансплантацп пухлини проводили декaпiтaцiю щурiв пiд етерним наркозом та визна-чали aктивнiсть супероксиддисмутази (СОД), активности каталази (КАТ) та концентрацш ТБК-активних продуктiв у еритроцитах, визначали еритроцитарну стшшсть за загальноприйнятими та описаними раш-ше [2,8] методами.
Результати дослщження та Тх обговорення. Як i за введення кластерних сполук Решю(Ш) з aлкiльними л^андами [2], за введення кластерних сполук Решю з адамантильними л^андами рiзними способами вщ-буваеться гальмування оксидативного стресу (табл. 1).
Введення сполук Решю з адамантильними лендами способом 1 знизило вм^ ТБК-активних сполук, в середньому вдвiчi порiвняно з Т8. Окреме введення цис- та тронс-адамантильних сполук призводить до зниження вм^у ТБК-активних сполук порiвняно з гру-пою Т8 на 65% та на 18% вщповщно. Тобто, сполука Решю в тронс-конформацп менш сильно знизила ш-тенсившсть перекисного окиснення лiпiдiв. Найефек-тившше зниження iнтенсивностi перекисного окиснення (ПОЛ) ми спостер^аемо за введення способом 1 речовини Re , де вмiст ТБК-активних продуктiв наближуеться до групи штактних тварин.
Введення системи Re-Pt (спосiб 2) також знижуе штенсившсть ПОЛ. Так, у групах Т8+^е trans-Ad]nl+сPt та Т8+^е -H2Ad]nl+сPt вмiст ТБК-активних продуктiв зни-жено у 3,6 та 4,7 рaзiв вiдповiдно. Введення iнших ре-нiевих сполук у склaдi системи способом 2 призводить
Таблиця 1.
Концентращя ТБК-активних продуктiв в плазм1 експериментальних тварин за введення сполук Решю з адамантильними лiгандами, n = 8 - 10
№ Експериментальш групи Вмiст ТБК, м км ол ь/л Стyпiнь гемолiзy%
1 Контроль 7,57 ± 0,38 7,94 ± 0,38
2 T8 50,74 ± 2,54# 62,00 ± 3,10#
3 T8+[Ret lnl L trans-AdJ 41,67 ± 2,08* 12,65 ± 1,54*
4 T8+[Re cjs-Ad]nl 17,63 ± 0,88* 7.00 ± 0,24*
5 T8+[Re NH2Ad]n l 28,4 ± 1,42* 8,45 ± 0, 42*
6 T8+[Re AcAd]nl 12,56 ± 0,63** 8,34 ± 0,32*
7 T8+[Re , Jnl+oPt L trans-AdJ 14,01 ± 1,71** 16,00 ± 1,30*
8 T8 + [Re cis-Ad] nl+^Pt 8,17 ± 0,42** 6,00 ± 1.42*
9 T8 + [Re NH2Ad] nl+^Pt 10,74 ± 0,53** 8,65 ± 0,54*
10 T8+[Re AcAd]nl+oPt 8,02 ± 0,44** 6,00 ± 0,24*
11 T8+[Re trans-Ad+^Pt] n l 23,35 ± 1,17* 22,00 ± 8,10*
12 Т8+[^ cis-Ad + ^Pt] nl 14,42 ± 0,72* 8,44 ± 1,66*
13 T8+[Re NH2Ad+^Pt] n l 22,12 ± 1,1* 8,65 ± 1,56*
14 T8+[Re AcAd+^Pt] n l 10,90 ± 0,5*5 7.00 ± 0,14*
Примггки. # - P<0,05 вiдносно контрольно!' групи, *— P<0,05; *** - р<0,001 вiдносно групи Т8.
до майже повного наближення 1нтенсивност1 ПОЛ до значения цього показника в rpyni штактних тварин. У середньому iнтенсивнiсть ПОЛ знижено у 5 pазiв по-piвняно з групою Т8.
Введення змшаних нанолтосом Решю з адамантильними лендами способом 3 також знижуе iнтенсивнiсть ПОЛ у середньому на 65% у поpiвнян-ш з групою Т8. Так, в гpyпi T8+[Re (гап5-Ас|+сР1:]п1 вмiст ТБК-активних сполук знижено на 54%, в груш T8+[Re с.-А|+сР1] nl на 72%, T8+[Re ,Н2А|+сР1]п1 на 56%, T8+[Re АсА|+сР1]п1 на 79%.
Таким чином, показано здатшсть уах сполук Ренiю з адамантильними л^андами пpигнiчyвати штен-сивнiсть ПОЛ еритроци^в. Якщо ж поpiвнювати мiж собою групи щypiв, яким вводили сполуки Решю з piз-ними адамантильними л^андами, то з уах введених у даному експеpиментi груп, найбшьш ефективними е групи з Re АсА|. Незалежно вiд способу введення саме в цш груш спостер^аеться наближення iнтенсивностi ПОЛ до значення групи з штактними тваринами. Най-менш ефективним щодо гальмування ПОЛ виявилося введення Re trans-Ad, причому не залежно вщ способу введення ще"| сполуки. Отpиманi даш пiдтвеpджyють висновки, отpиманi у робот Леус 1.В. [9] щодо вияв-леного факту бiльш iнтенсивного пригшчення ПОЛ алкiльними сполуками диpенiю(Ш) цис-конф^урацп нiж аналогiчними щодо природи лiгандiв сполуками транс-конф^ураци.
У наших попередшх роботах було показано уш-кальна властив^ь кластерних сполук Ренiю(Ш) запо-бiгати гемолiзy еpитpоцитiв in vitro, яка перевищувала властивiсть деяких гормошв [10] та в експериментах з тваринами in vivo [11]. У отриманих нами результатах, наведених у таблиц 1, стшшсть еритроцилв шд-тримувалася за введення сполук Решю незалежно вщ
способу введення, що на нашу думку е наслщком прояву антиоксидантних властивостей почверно-го зв'язку. Окремо слiд вiдмiтити, що введення транс- сполуки як окремо, так i у складi системи Re-Pt, характеризувалося меншою здатшстю до пiдтpимки цiлiсностi чеpвонокpiвцiв в умовах ге-молiтичного розкладу. Подальшi нашi дослщжен-ня були спрямоваш на дослiдження захисноТ ен-зиматичноТ активностi чеpвонокpiвцiв у даному експериментг
Введення сполук Ренiю з адамантильними ли гандами способом 1 призводило до збшьшення активностi СОД поpiвняно з групою Т8 у середньому у 3,7 рази (табл. 2).
В групах T8+[Re tгans-Ad]nl та T8+[Re NH2Ad]nl а1<-
тившсть СОД збiльшено у 2,6 рази поpiвняно з групою щypiв-пyхлиноносiíв, та вдвiчi поpiвняно з iнтактними тваринами. Для груп Т8+^ c¡s-Ad]nl та T8+[Re AcAd]nl вiдмiчаеться бiльш сильна активащя СОД, а саме у 5,5 та у 4 рази поpiвняно з Т8, та в 4,7 i 3,4 рази поpiвняно з контролем вщповщно.
За введення дослщних сполук способом 2 ви-явлено збiльшення активностi СОД поpiвняно з групою щypiв-пyхлиноносiíв для уах дослщних груп у середньому в 3,5 рази. Так в груш Т8+^в trans -Ad]nl+сPt активнiсть ферменту збшьшено в 1,7 рази, в груш T8+[Rec¡s-Ad]nl+сPt в 3,7 рази, в груш T8+[ReNн2Ad]nl+сPt в 4,4 рази та в гpyпi Т8+^а|] nl+сPt в 4,5 рази поpiвняно з групою Т8. До того ж слщ вiдмiтити, що актившсть СОД збiльшено у поpiвняно з групою штактних тварин.
Введення змшаних нанолтосом (спосiб 3) вияви-ло шдвищення активностi ферменту в уах дослщних групах поpiвняно з групою Т8 у 5 pазiв та з групою ш-тактних тварин у 4,5 рази. А саме в T8+[Re NH2Ad + cPt (4:1)]nl та T8+[ Re + cPt (4:1)]nl активнiсть СОд
Р<0,01;
збшьшено в 4,8 рази, в груш T8+[ Re
cPt (4:1)]
nl в 6,2 рази, а в груш T8+[Re ^^P^nl в 5,2 рази по-piвняно групою щypiв-пyхлиноносiíв.
Така значна активацiя ензиму може бути пов'язана як з накопиченням продук^в перекисного окиснення лт^в (субстрату), так i з безпосередньою взаемодiею кластерних сполук Ренiю(Ш) з бшками антиоксидант-ного захисту, що у поpiвняннi з попеpеднiми даними i нашими експериментами in vitro е цшком iмовipним [12,13,14].
За введення кластерних сполук Решю з адамантильними л^андами спостер^аеться така ж законо-мipнiсть щодо гальмування оксидативного стресу i активацп СОД, як i для кластерних сполук Решю з ал-кiльними лiгандами.
Дослщження впливу введень кластерних сполук Решю з адамантильними лкандами на актившсть КАТ показало шдвищення активност ензиму в поpiвнянi з групою щypiв-пyхлиноносiíв пiд впливом саме сполук Решю. Так, у середньому актившсть КАТ збшьшено на 97% поpiвняно з даними групи Т8. В групах T8+[Re AcAd] nl та T8+[Re NH2Ad]nl активнiсть каталази перевищуе не тшьки цей показник в груш Т8 (в 3 рази), а i актившсть каталази в груш штактних тварин (на 10-26%).
Актившсть КАТ за введення сполук Решю з адамантильними л^андами способом 2 також збшьшена поpiвняно з групою Т8 у середньому у 2,5 рази поpiв-няно з групою Т8.
При 3 способi введення актившсть КАТ збшьшено у 3 рази поpiвняно з групою щypiв-пyхлиноносiТв. ^м
того, i при 2 i при 3 способах введення вщбуваеться ак-тиващя каталази, порiвняно з штактними тваринами в середньому на 13-25%. Отже, введення кластерних сполук Ренiю з адамантильними л^андами, незалеж-но вщ способу введення сприяе пiдвищенню активности каталази в еритроцитах щурiв-пухлиноноciïв.
Явище пiдвищення активностi КАТ за введення адамантильних похщних Ренiю вщбуваеться у вищео-писаних експериментах на вщмшу вiд впливу кластерних сполук Решю з алкiльними л^андами, показаного ранiше [9].
Висновки. Отже, сполуки Решю з адамантильними л^андами не вiдрiзняються вiд сполук Решю з алкшьними лiгандами щодо здатностi до зниження активностi ПОЛ, шдтримки цiлiсностi червонокрiвцiв та шдвищення активностi СОД, але, на вщмшу вiд алкiльних дикарбоксилатiв диренiю(Ш), сприяють ак-тивацп КАТ у моделi пухлинного росту. Сполуки Ренiю транс-конф^урацп виявилися менш ефективними, нiж цис-дикарбоксилати. Цi данi можна частково по-яснити рiзною безпосередньою взаeмодieю цис- i транс-дикарбоксилапв з бiлками та отриманими нами нещодавно даними про здатшсть кластерних сполук Ренiю з адамантильними лкандами до власно'|' КАТ-активност i активацп нативноУ каталази in vitro.
Перспективи подальших дослiджень. Таким чином, подальше дослщження властивостей сполук Решю i системи Ренш-Платина е перспективним для розробки нових протипухлинних сполук як б не тшьки пригнiчували пухлинний рiст, а i володши анти-оксидантними властивостями для подолання оксида-тивного стресу.
Таблиця 2.
Активнiсть ензимiв антиоксидантного захисту еритроцитiв експериментальних тварин за введення сполук Ренiю з адамантильними лкандами
Експериментальш групи Активнicть СОД, МО на мг бтку Активнicть КАТ, Кат/л
1 Контроль 7,81 ± 0,39 18,34 ± 0,91
2 T8 6,71 ± 0,34# 7,55 ± 0,38#
Споаб 1
3 T8+[Ret lnl L trans-AdJ 17,37 ± 0,87#* 14,35 ± 0,7#*
4 T8+[Re Cjs-Ad]n1 36,68 ± 1,83#* 13,82 ± 0,69#*
5 T8+[Re NH2Ad]n 1 17,75 ± 0,89#* 20,39 ± 1,02#*
6 T8+[Re AcAdln! 26,52 ± 1,33#* 23,16 ± 1,16#*
Споаб 2
7 T8 + [Re trans -Ad]n|+cPt 11,60 ± 0,58#* 19,01 ± 0,95#*
8 T8+[Re cjs-Ad]n|+cPt 36,54 ± 1,83#* 19,33 ± 0,96#*
9 T8+[Re Nн2Ad]n|+cpt 43,07 ± 2,15#* 21,70 ± 1,09#*
10 T8 + [Re AcAd] nl+cPt 44,75 ± 2,24#* 22,82 ± 1,14#*
Споаб 3
11 T8+[Re trans -Ad+cPt] nl 40,89 ± 2,04#* 22,85 ± 1,14#*
12 Т8+[^ cjs-Ad + cPt] nl 31,47 ± 1,57#* 22,46 ± 1,12#*
13 T8+[Re NH2Ad+cPt] n l 31,77 ± 1,59#* 24,83 ± 1,24#*
14 T8+[Re AcAd+cPt] n l 34,73 ± 1,74#* 22,13 ± 1,11#*
Примггки. # - P<0,05 вiдносно контрольно'!' групи, Р<0,01; *** - Р<0,001 вiдносно групи Т8.
■ P<0,05; ** -
2.
6.
Лггература
Voronkova YS, Babiy SO, Ivans'ka LV, Shtemenko OV, Shtemenko NI. Antyoksydantni vlastyvosti klasternykh spoluk reniyu ta yikh vplyv na erytropoez shchuriv iz kartsynomoyu Herena. Ukr. Biochem. 2015;87(1):45-54. [in Ukrainian].
Shamelashvili KL, Shtemenko NI, Leus IV, Babiy SO, Shtemenko OV. Changes in oxidative stress intensity in blood of tumor-bearing rats following different modes of administration of rhenium-platinum system. Ukrainian Biochemical Journal. 2016;88(4):29-39. Shtemenko OV, Shtemenko NI. Rhenium-Platinum antitumor systems. Ukr. Biochem. J. 2017;89(2):5-30.
Bashri G, Prasad SM. Exogenous IAA differentially affects growth, oxidative stress and antioxidants system in Cd stressed Trigonella foenum-graecum L. seedlings: Toxicity alleviation by up-regulation of ascorbate-glutathione cycle. Ecotoxicol Environ Saf. 2016;132:329-38. Ivchuk VV, Polishko TM, Sorochan OO, Shtemenko NI. Stan pechinky shchuriv pry rozvytku kartsyonnykh hereniv ta hal'muvannya yiyi rostu spolukamy reniyu. Medichna khimiya. 2009;11(3):60-4. [in Ukrainian].
Klenina IA, Horila MV, Polishko TM, Shtemenko NI. Vplyv klasternykh spoluk reniyu ta protypukhlynnoyi systemy reniyu-platyny na bilky plazmy krovi. Medychna khimiya. 2011;13(1):63-8. [in Ukrainian].
7. Velychko OV, Golichenko OA, Neikovskyi SI, Shtemenko OV. Syntez tsys-tetrakhlorody-p-karboksylata dyreni3u (III) z 3-atsetilamino-1-adamantankarbonovoiu kyslotoiu. Visnyk Odeskogo Natsionalnogo Universytetu. Khimiya. 2012;17(3):5-12. [in Ukrainian].
8. Grabovska OI, Kyrychenko SV, Shtemenko NI. Intensyvnist' okyslyuval'noho stresu krovi shchuriv za rozvytok kartsynomy Herena ta vvedennya tsysplatynu. Medychna khimiya. 2014;2:42-6. [in Ukrainian].
9. Leus I, Shamelashvili K, Skorik O, Tretiyak C, Golichenko O, Shtemenko O, ta in. Antioksidantnaya i protivoopukholevaya aktivnost' dikarboksilatov direniya u zhivotnykh s kartsinomoy gerena. Ukr. Biochem. J. 2012;84(3):72-81. [in Russian].
10. Shtemenko N, Pirozhkova-Patalakh I, Shtemenko A, Golichenko A. Izucheniye vliyaniya kompleksov reniya s organicheskimi ligandami na kis-lotnuyu rezistentnost' eritrotsitov cheloveka. Ukr Biochem J. 2000;72(3):77-81. [in Russian].
11. Pirozhkova-Patalah I, Shtemenko N. Influence of cis-[Re2GABA2Cl4]Cl2 on the antioxidant defence system parameters of normal human blood. Biochemistry (Mosc). 2001;66(7):721-4.
12. Velychko OV, Shtemenko NI, Shamelashvili KL, Shtemenko OV. Katalazna aktyvnist' deyakykh klasternykh spoluchen' dorinnya (III). Voprosy khimiyi ta khimichnykh tekhnolohiy. 2017;3(112):4-9. [in Ukrainian].
13. Shtemenko NI, Babiy SA, Chifotides HT. Synthesis, X-ray structure, interactions with DNA, remarkable in vivo tumor growth suppression and nephroprotective activity of cis-tetrachloro-dipivalato dirhenium(III). J Inorg Biochem. 2013;129:127-34.
14. Leus I, Klenina I, Zablotska K, Golichenko O, Shtemenko O, Shtemenko N. Vzayemodiya syrovatkovoho al'buminu z klasternymy spolukamy reniyu tsys- i trans-konfihuratsiyi. Biopolymers&Cells. 2011;27(6):465-71. [in Ukrainian].
ХАРАКТЕРИСТИКА ОКСИДАТИВНОГО СТРЕСУ ЕРИТРОЦИТ1В ЩУР1В-ПУХЛИНОНОСПВ ЗА ВВЕДЕННЯ КЛАСТЕРНИХ СПОЛУК РЕНЮ(Ш) З Б1ОЛОГ1ЧНО АКТИВНИМИ Л1ГАНДАМИ ШамелашвЫ К. Л., Шаторна В. Ф., Грабовська О. I., Штеменко Н. I.
Резюме. Вперше дослщжено вплив введень кластерних сполук Решю(И!) з бюлопчно активними лендами на штенсившсть процесу перекисного окислення лт^в (ПОЛ), стштсть еритроципв та актившсть ензимiв антиоксидантного захисту еритроципв супероксиддисмутази (СОД) та каталази (КАТ) у моделi пухлинного росту (карцинома Герена). Показано, що сполуки Решю з адамантильними л^андами не вiдрiзняються вщ сполук Решю з алкшьними л^андами щодо здатносп до зниження активносп ПОЛ, шдтримки цшсносп червоно^вщв та шдвищення активносп СОД, але, на вщмшу вщ алкшьних дикарбоксилалв дирешю(Ш), сприяють активацп
КАТ у моделi пухлинного росту. Сполуки Решю транс-конф^урацп виявилися менш ефективними, шж цис-дикарбоксилати. Цi данi можна частково пояснити ранiше показаною рiзною безпосередньою взаeмодieю цис-i транс-дикарбоксилат\в з бiлками та отриманими нами нещодавно даними про здатнiсть кластерних сполук Ренiю з адамантильними л^андами до власно'| КАТ-активностi i активацп нативно'| каталази in vitro.
Ключовi слова: карцинома Герена, перекисне окиснення лт^в, стiйкiсть еритроцилв, каталаза, суперок-сиддисмутаза, кластернi сполуки Ренiю(Ш).
ХАРАКТЕРИСТИКА ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА ЭРИТРОЦИТОВ КРЫС-ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЕЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ КЛАСТЕРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ РЕНИЯ(Ш) С БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМИ ЛИГАНДАМИ
Шамелашвили К. Л., Шаторная В. Ф., Грабовская О. И., Штеменко Н. И.
Резюме. Впервые исследовано влияние введения кластерных соединений Рения(Ш) с биологически активными лигандами на интенсивность процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ), устойчивость эритроцитов и активность энзимов антиоксидантной защиты эритроцитов супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (КАТ) в модели опухолевого роста (карцинома Герена). Показано, что кластерные соединения Рения(Ш) с адамантиль-ными лигандами не отличаются от соединений Рения с алкильными лигандами способностью к снижению активности ПОЛ, поддержанию целостности эритроцитов и к повышению активности СОД, но, в отличие от алкиль-ных дикарбоксилатов Рения(Ш), способствуют активации КАТ в модели опухолевого роста. Соединения Рения транс-конфигурации оказались менее эффективными, чем цис-дикарбоксилаты. Эти данные можно частично объяснить ранее показанным разным непосредственным взаимодействием цис- и транс-дикарбоксилатов с белками и полученными нами недавно данными о способности кластерных соединений Рения с адамантиль-ными лигандами к собственной КАТ-активности и активации нативной каталазы in vitro.
Ключевые слова: карцинома Герена, перекисное окисление липидов, устойчивость эритроцитов, каталаза, супероксиддисмутаза, кластерные соединения Рения(Ш).
CHARACTERISTIC OF OXIDATIVE STRESS OF ERYTHROCYTUS OF TUMOR-BEARING RATS FOR THE INTRODUCTION OF CLINICAL COMPOSITION OF RENIUM(III) WITH BIOLOGICALLY ACTIVE LIGANDS
Shamelashvili K. L., Shatorna V. F., Grabovska O. I., Shtemenco N. I.
Abstract. It is known that the development of the tumor is accompanied by a change in the oxidative-redudng equilibrium with the participation of active forms of oxygen, by the so-called "radical burst", that leads to the activation of lipid peroxidation (LPO) and to the destruction of the membrane structures of the body. In our previous studies, it has been shown that the cluster Rhenium(III) compounds contain an unique quadruple bond, have anti-carcinogenic activity and reduce the intensity of oxidative stress during carcinogenesis. Recently, our colleagues chemists have synthesized new compounds - a number of cis-dicarbocylates with adamanthyl, ferulate and indolyl ligands, which are the constitutents of many natural and synthetic biologically active substances that we called "biologically active ligands". Among the compounds studied, the compounds with adamanthyl acid derivatives occupied a separate position, since their administration to tumor rats led to virtually complete inhibition of tumors and support for protein-synthesizing liver function. Actual studies of antioxidant properties of cluster Rhenium(III) compounds with biologically active ligands in erythrocytes are in time, as such studies are being carried out for the first time.
The aim of this research was to investigate the effects of Rhenium cluster compounds with adamanthyl ligands in nano-liposomal forms, separately and in combination with cisplatin (Rhenium-Platinum system), on the intensity of lipid peroxidation, erythrocyte integrity and activity of antioxidant enzymes in red blood cells following administration to rats with tumor carcinoma of Guerink.
Objects and methods of research. Experiments were performed on the Wistar line rats. 14 animal groups were used. In this work, Rhenium(III) compounds were studied with adamanthyl ligands and cisplatin. The introduction of drugs by 3 methods in nanoliposomal forms to Guerink carcinoma-bearing rats was performed. The activity of superoxide dismutase and catalase, concentration of TBA-active products in erythrocytes and erythrocytic integrity were determined.
Research results and discussion. A decrease in the content of TBC-active products was found for the administration of all experimental compounds to rat tumors, regardless of the method of administration to the 6-fold level in comparison to the groups of tumor-bearing rats. The introduction of Re AcAd, regardless of the method, was found to be the most effective in suppressing the intensity of the LPO (5 times compared with the group of rat-tumor carriers) than other experimental compounds. Also, for this group, an increase in the activity of SOD (up to 3 times) and the activity of KAT (on 20%) of erythrocytes for introductions in different ways in comparison with the control was found. The introduction of Rhenium(III) cluster compounds with adamantyl ligands, along with inhibition of tumor growth and activation of SOD, leads to an increase in KAT activity by 13-25% compared with control.
Conclusions. Consequently, Rhеnium(Ш) compounds with adamanthyl ligands did not differ from Rhеnium(Ш) compounds with alkyl ligands in terms of the ability to decrease the activity of LPO, maintain the integrity of red blood cells, and increase the activity of SOD, but, unlike alkyl dicarboxylates, these substances promoted the activation of CAT in tumor growth erythrocites. Rhenium(III) carboxylates with trans-configuration has been less effective than cis-dicarbo-xylates. These data may be partially explained by the different direct interaction between cis- and trans- dicarboxylates and proteins that was confirmed by our recently obtained data.
Prospects for further research. The further study of the properties of cluster Rhenium(III) compounds and the Rhenium-Platinum systems is promising for the development of new antitumor compounds that would not only suppress tumor growth but also possess antioxidant properties to overcome oxidative stress.
Key words: Guerink carcinoma, lipid peroxidation, catalase, superoxide dismutase, cluster Rhenium(III) compounds, erythrocytes integrity.
Рецензент - проф. Нетюхайло Л. Г.
Стаття надшшла 25.11.2018 року
