CC BY
24ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Характеристика и оценка эндотелиальной дисфункции у подростков с ожирением и сниженной обеспеченностью витамином D
А.М. Тодиева, Н.Э. Звартау, И.Л. Никитина*
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия Аннотация
Обоснование. Ожирение и недостаточная обеспеченность витамином D у детей широко распространены в экономически развитых странах. Среди детей с ожирением и компонентами метаболического синдрома дефицит витамина D встречается чаще, чем у детей с нормальным индексом массы тела (ИМТ). Рост метаболических нарушений, атеросклероза, ранний дебют сахарного диабета 2-го типа ведут к фатальным сосудистым катастрофам у молодых людей, в связи с чем актуален поиск новых способов ранней диагностики данных процессов.
Цель. Изучить взаимосвязь эндотелиальной дисфункции с дефицитом витамина D, ожирением и ассоциированными с ним метаболическими расстройствами среди подростков Санкт-Петербурга.
Материалы и методы. Обследованы 5 подростков 14-16 лет (15±0,76 года) с первичным ожирением. Исследованы антропометрические параметры: окружность талии, масса тела, рост, расчет ИМТ, стадия пубертата по Tanner. Лабораторное обследование включило следующие показатели: сывороточный уровень глюкозы, холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой плотности, инсулина, 25(OH)D. Проведен расчет индекса атерогенности (ИА), индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR), оценка обеспеченности витамином D. Оценена функция эндотелия по значению индекса реактивной гиперемии (RHi), автоматически рассчитанному аппаратом EndoPAT 2000 (Itamar Medical, Израиль). Результаты. Все обследованные имели абдоминальное ожирение (медиана ИМТ 33,5 кг/м2 [30,9; 34,2]) и сниженную обеспеченность витамином D (медиана 25(OH)D 17,2 нг/мл). Гиперхолестеринемия и дислипидемия за счет повышения липопротеидов низкой плотности диагностированы в 1 (20%) случае. Дислипидемия за счет снижения липопротеидов высокой плотности выявлена у 3 (60%) пациентов. Повышение ИА выявлено у 4 (80%) человек. Инсулинорезистентность представлена у 60% обследованных, медиана значения HOMA-IR составила 5,6. Медиана значения RHI составила 1,74 [1,72; 2,13]. Оптимальные значения RHI имели 2 (40%) пациента, у большей (60%) части подростков значения RHI соответствовали субнормальным и оказались приближены к нижней границе этой зоны. Получена достоверная значимая обратная корреляция RHI с ИА (R=-0,63, р<0,05). Заключение. Принимая во внимание ранее выявленные у обследованных факторы риска (дислипидемия, инсулинорезистентность, сниженная обеспеченность витамином D), эндотелиальная дисфункция у этих пациентов расценена как фактор кардиоваскулярного риска. Управляемым фактором риска является сниженная обеспеченность витамином D, которую возможно корректировать дополнительной дотацией холекальциферола.
Ключевые слова: холекальциферол, ожирение, эндотелиальная дисфункция
Для цитирования: Тодиева А.М., Звартау Н.Э., Никитина И.Л. Характеристика и оценка эндотелиальной дисфункции у подростков с ожирением и сниженной обеспеченностью витамином D. Педиатрия. Consilium Medicum. 2022;1:46-52. DOI: 10.26442/26586630.2022.1.201334
ORIGINAL ARTICLE
Characterization and assessment of endothelial dysfunction in adolescents with obesity and vitamin D deficiency
Anastasiia M. Todieva, Nadezhda E. Zvartau, Irina L. Nikitina* Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia
Abstract
Background. Obesity and vitamin D deficiency in children are widespread in economically developed countries. Among children with obesity and components of the metabolic syndrome, vitamin D deficiency is more common than in children with a normal body mass index (BMI). The growth of metabolic disorders, atherosclerosis, early onset of type 2 diabetes mellitus lead to fatal vascular accidents in young people, and therefore the search for new ways of early diagnosis of these processes is relevant.
Aim. To study of the relationship of endothelial dysfunction with vitamin D deficiency, obesity and associated metabolic disorders among adolescents in Saint Petersburg.
Materials and methods. 5 adolescents aged 14-16 years (15±0.76 years) with primary obesity were examined. Anthropometric parameters were studied: waist circumference, weight, height, calculation of BMI, stage of puberty according to Tanner. Laboratory examination included the following parameters: serum glucose, cholesterol, triglycerides, high density lipoproteins, low density lipoproteins, insulin, 25(OH)D. Atherogenicity index (AI), insulin resistance index (HOMA-IR), vitamin D sufficiency were calculated. Endothelial function was assessed by the value of the reactive hyperemia index (RHI), automatically calculated by the EndoPAT 2000 device (Itamar Medical, Israel).
Results. All examined patients had abdominal obesity (median BMI 33.5 kg/m2 [30.9; 34.2]) and reduced vitamin D supply (median 25(OH)D 17.2 ng/ml). Hypercholesterolemia and dyslipidemia due to an increase in low density lipoproteins were diagnosed in 1 (20%) case. Dyslipidemia due to a decrease in high density lipoproteins was detected in 3 (60%) patients. An increase in IA was found in 4 (80%) people. Insulin resistance was present in 60% of the examined, the median value of HOMA-IR was 5.6. The median RHI was 1.74 [1.72; 2.13]. Optimum RHI values were observed in 2 (40%) patients; in most (60%) adolescents, the RHI values corresponded to subnormal values and were close to the lower limit of this zone. A significant inverse correlation of RHI with AI was obtained (R=-0.63, p<0.05).
Conclusion. Taking into account the risk factors previously identified in the examined patients (dyslipidemia, insulin resistance, reduced vitamin D supply), endothelial dysfunction in these patients was regarded as a cardiovascular risk factor. A manageable risk factor is a reduced supply of vitamin D, which can be corrected by an additional donation of cholecalciferol.
Keywords: cholecalciferol, obesity, endothelial dysfunction
For citation: Todieva AM, Zvartau NE, Nikitina IL. Characterization and assessment of endothelial dysfunction in adolescents with obesity and vitamin D deficiency. Pediatrics. Consilium Medicum. 2022;1:46-52. DOI: 10.26442/26586630.2022.1.201334
Информация об авторах / Information about the authors
*Никитина ИринаЛеоровна - д-р мед. наук, зав. каф. детских болезней Института медицинского образования, зав. научно-исследовательской лаб. детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова». E-mail: nikitina0901@gmail.com; ORCID: 0000-0003-4013-0785
*Nikitina Irina L. - D. Sci. (Med.), Almazov National Medical Research Centre. E-mail: nikitina0901@gmail.com; ORCID: 0000-0003-4013-0785
Значимую роль для популяции имеет распространенность ряда расстройств и патологий, носящих эпидемический или эндемический характер, к которым относятся ожирение у детей и недостаточная обеспеченность витамином Б. Распространенность ожирения среди детей и подростков остается значительной, несмотря на снижение темпов прироста в экономически развитых странах [1, 2]. К настоящему времени известно, что ожирение в детском возрасте имеет высокую вероятность сохраниться и во взрослом состоянии, приводя к различным метаболическим и кардиоваскулярным расстройствам, связанным с риском ранней инвалидизации и смертности. Высокоактуальным для мирового здравоохранения является принятия мер, направленных на прерывание этой цепи патологических событий [3, 4]. Снижение обеспеченности витамином Б и расширение представления о его влиянии на здоровье человека ведут к активному исследовательскому интересу к данной проблеме.
Основными возможными механизмами, посредством которых избыточное количество жировой ткани негативно влияет на концентрацию витамина Б, являются:
• уменьшение образования холекальциферола в коже;
• увеличение депонирования витамина Б в жировой ткани;
• уменьшение образования 25-гидроксивитамина Б [25(ОН)Б] в печени.
С другой стороны, снижение концентрации 25(ОН)Б приводит к увеличению уровня паратиреоидного гормона, стимулирующего липопротеиновую липазу и активирующего адипогенез. Таким образом, наблюдается как прогрессирование ожирения, так и увеличение резистентности тканей к действию инсулина [5, 6]. Среди детей с ожирением и компонентами метаболического синдрома дефицит витамина Б встречается чаще, чем в сопоставимой популяции с нормальным индексом массы тела (ИМТ). Во многих работах, посвященных рассматриваемой проблеме, получена обратная зависимость между параметрами углеводного обмена, величиной инсули-норезистентности, ИМТ и содержанием в плазме крови 25(ОН)Б. Исследование А. Бе1епсЫа и соавт. (2013 г.) показало снижение инсулинорезистентности у подростков с ожирением на фоне восстановления обеспеченности витамином Б [7]. В ряде исследований подтверждена ассоциация низкого уровня витамина Б с фактором кардио-васкулярного риска - дислипидемией [8]. Так, работа Я. К.шсош и соавт. (2015 г.) показала негативные корреляции между уровнем 25(ОН)Б и показателями общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и паратгормона в педиатрической популяции [9].
Настоящая публикация посвящена аналитическому обзору данных литературы и собственного небольшого опыта оценки функции эндотелия при ожирении и снижении обеспеченности витамином Б в детской и подростковой популяции.
Информация об авторах / Information about the authors
Тодиева Анастасия Михайловна - канд. мед. наук, ассистент каф. детских болезней Института медицинского образования ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова». E-mail: Todieva_AM@almazovcentre.ru
Звартау НадеждаЭндвиновна- канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней Института медицинского образования, ст. науч. сотр. научно-исследовательской лаб. патогенеза и терапии артериальной гипертензии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова». ORCID: 0000-0001-6533-5950
С 2012 г. в Санкт-Петербурге стартовало исследование, посвященное изучению влияния дефицита витамина Б на метаболические риски у детей с ожирением, способов восстановления обеспеченности витамином Б, возможности влияния на обратное развитие ассоциированных с дефицитом витамина Б метаболических и кар-диоваскулярных рисков. Нами ранее показаны высокая распространенность дефицита витамина Б среди детей и подростков северо-запада Российской Федерации, как с ожирением, так и имеющих нормальную массу тела, что согласуется с данными других исследователей в РФ [10]. Выявлены негативные корреляции ожирения и обеспеченности витамином Б, ассоциации гиперлептинемии с ожирением и дефицитом витамина Б. Также получены данные, свидетельствующие о том, что нарастание снижения уровня 25(ОН)Б имеет сонаправленную тенденцию со снижением плазменного уровня адипонектина, коррелирует с нарушениями липидного (гипертригли-церидемией) и углеводного (нарастанием инсулиноре-зистентности) метаболизма. Также нами получены данные, что применение холекальциферола в дозах 1500 и 2000 МЕ/сут ведет к значимому возрастанию его обеспеченности, эффект носит дозонезависимый характер, нормализует уровень 25(ОН)Б до референсных значений примерно у 40% детей с ожирением через 6 мес, не приводя к значимому снижению массы тела и редукции ожирения у детей. Возрастание плазменного уровня 25(ОН)Б сопровождается позитивными изменениями метаболизма липидов, повышением чувствительности к инсулину и значимому увеличению адипонектина, играющего протекторную роль в отношении метаболического и кардио-васкулярного рисков [11-13].
Широкое распространение ожирения и дефицита витамина Б среди детей и подростков во всем мире, связанный с этим прогредиентный рост метаболических нарушений, атеросклероза и, как следствие, кардиоваску-лярных расстройств, а также омоложение возраста дебюта сахарного диабета 2-го типа ведут в итоге к фатальным сосудистым катастрофам у лиц молодого возраста. Таким образом, чрезвычайно актуальным представляется поиск новых способов ранней диагностики данных процессов, доклиническая стадия которых занимает годы и уходит истоками в детский возраст [14-16].
Развитие атеросклероза сопровождается комплексным взаимодействием между клетками эндотелия, тромбоцитами, воспалительными маркерами, цитокинами и дисбалансом липидов. Ключевым моментом на ранней стадии этого процесса является повреждение клеток эндотелия, продуцирующих важную антиатерогенную молекулу - оксид азота (N0), обладающую вазодила-тирующим эффектом, ингибирующую активацию тромбоцитов, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [17, 18]. К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие о возможности витами-
AnastasiiaM. Todieva- Cand. Sci. (Med.), Almazov National Medical Research Centre. E-mail: Todieva_AM@almazovcentre.ru
NadezhdaE. Zvartau - Cand. Sci. (Med.), Almazov National Medical Research Centre. ORCID: 0000-0001-6533-5950
ПЕДИАТРИЯ. CONSILIUM MEDICUM. 2022; 1: 46-52.
PEDIATRICS. CONSILIUM MEDICUM. 2022; 1: 46-52. 47
на D непосредственно влиять на эндотелий. Рецепторы к витамину D, расположенные на эндотелиальных и глад-комышечных клетках, экспрессируют 1а-гидроксилазу, способную синтезировать кальцитриол [1,25(OH)2D]. Витамин D оказывает протективный эффект на эндотелий, супрессируя субчастицу р22 НАДФ-оксидазы и улучшая синтез эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), таким образом увеличивая продукцию NO. Также 1,25(OH)2D ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов (интерлейкина - ИЛ-6, 8, межклеточной молекулы адге-зии-1, молекулы адгезии сосудистых клеток-1, молекулы адгезии тромбоцит-эндтелий-1, рецептора гликиро-вания конечных продуктов и Е-селектина). Витамин D подавляет экспрессию циклооксигеназы-2 и активирует экспрессию 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы -фермента, инициирующего катаболизм простагланди-на и подавляющего продукцию нескольких провоспали-тельных цитокинов [19-21].
Известно, что жировая ткань является активно функционирующим органом, продуцирующим жирные кислоты, гормоны, адипокины и цитокины (лептин, адипо-нектин, фактор некроза опухоли а - ФНО-а, резистин и др.). Адипокины выполняют многочисленные функции и включены в биологические и психологические процессы. Они регулируют гомеостаз жировой массы, влияя на аппетит (количество поглощаемых продуктов), липидный и углеводный метаболизм, сосудистое ремоделирование, чувствительность к инсулину. Увеличение количества жировой ткани ведет к формированию инсулинорезис-тентности, при этом гипертрофированные адипоци-ты повышают продукцию провоспалительных цитоки-нов (ФНО-а, ИЛ-6, 1), что в свою очередь ведет к активации макрофагального звена, запускает воспалительную реакцию в сосудистом русле и способствует развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД) [5]. Синтез лептина, продуцируемого адипоцитами, стимулируется кортико-стероидами, инсулином, ФНО и эстрогенами, ингибиру-ется гормоном роста и жирными кислотами. Лептин регулирует количество поглощаемой пищи и известен как гормон насыщения, потому что он ингибирует нейро-пептид Y, являющийся мощным стимулятором пищевой активности. Лептин играет важную роль в сосудистой физиологии. В экспериментальной модели А. Singhal и соавт. (2002 г.) получены данные о том, что лептин увеличивает окислительный стресс в клетках эндотелия, усиливает сосудистую кальцификацию и пролиферацию гладкомы-шечных клеток. Ассоциация между лептином и эластичностью артерий независима от количества жировой ткани, маркеров воспаления и инсулинорезистентности [22]. Несколько исследований доказали связь между витамином D и лептином. In vitro витамин D сильно ингибиро-вал секрецию лептина жировой тканью человека, клиническое значение связей между витамином D и лептином продолжает изучаться.
Адипонектин продуцируется жировой тканью и модулирует ряд метаболических процессов, особенно углеводный и липидный обмен. Во множестве исследований доказана протективная роль адипонектина в отношении атеросклероза, диабета и воспаления, осуществляемая посредством редукции уровней провоспалительных ци-токинов (ФНО, ИЛ-6). In vitro исследование М. Kumada и соавт. (2003 г.) показало, что адипонектин ингибирует
ФНО-обусловленную адгезию моноцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток, а также содействует росту кровеносных сосудов и продукции NO клетками эндотелия [23]. Установлена позитивная корреляция адипонек-тина с холестерином липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), гипертриглицеридемией, повышением гликемии натощак, инсулинорезистентностью, уровнем холестерина ЛПНП. Дополнительно в исследованиях in vitro установлено, что ионизированный кальций (Са++) и кальцитриол [1,25(OH)2D] регулировали экспрессию адипо-кинов в висцеральной жировой ткани, что позволило предположить, что витамин D может регулировать экспрессию гена адипонектина [23]. Изучение взаимного влияния адипонектина и витамина D активно развивалось в клинических исследованиях. Так, в исследовании M. Gannagé-Yared и соавт. (2009 г.), проведенном в популяции молодых людей без ожирения в Средней Азии, уровень адипонектина позитивно коррелировал с 25(OH)D и холестерином ЛПВП. Витамин D негативно коррелировал с индексом инсулинорезистентности НОМА-IR и уровнем инсулина, ИМТ, окружностью талии (ОТ), глюкозой натощак [24].
Подводя итог, следует отметить, что влияние витамина D на функцию эндотелия происходит разнонаправленно: как напрямую через экспрессию рецепторов к витамину D, так и опосредованно, с помощью адипоцитокинов, инсулинорезистентности и дислипидемии. Таким образом, расширение представлений о влиянии витамина D на нарушение метаболических процессов у детей и подростков с ожирением и формирование дисфункции эндотелия и уточнение характера причинно-следственных взаимоотношений названных нарушений позволит предложить оптимальные технологии их коррекции и, возможно, предупреждения.
Одним из способов неинвазивной оценки функции эндотелия является регистрация изменений амплитуды периферического артериального тона на указательных пальцах в ходе теста с окклюзией брахиальной артерии (БА) с помощью аппарата EndoPAT 2000 (Itamar Medical, Израиль). В результате теста автоматическим алгоритмом аппарата рассчитывается индекс реактивной гиперемии (RHI). Работа, проведенная Р. Bonetti и соавт. (2004 г.) на группе из 94 пациентов, показала сильную корреляцию RHI, рассчитанную EndoPAT, с результатами ангиографии [25]. Группой исследователей U. Müller и соавт. (2013 г.) получена сильная связь между RHI и возможностью ЛПВП менять продукцию NO эндотелием с помощью фосфорили-рования эндотелиальной NO-синтазы [26].
Значение RHI можно ранжировать на 3 группы: RHI, равный 1,68 и ниже, свидетельствует о дисфункции эндотелия; RHI в диапазоне 1,69-2,0 говорит о функции эндотелия в норме, однако наличие любого дополнительного риска ЭД не может гарантировать оптимального состояния эндотелия; RHI в диапазоне 2,1-3,0 свидетельствует об оптимальной эндотелиальной функции. Значение RHI 1,67 обеспечивает чувствительность метода 82% и специфичность 77% [27]. Определение RHI используется также в педиатрической популяции. E. Selamet Tierney и соавт. в 2009 г. исследовали возможность проведения и воспроизводимость теста EndoPAT в группе 30 здоровых подростков в возрасте 13-19 лет дважды с интервалом не менее 7 дней [27]. Также ин-
тересным представляется ряд исследований по валида-ции норм RHI у детей и подростков. Так, исследование А. Bhangoo и соавт. (2011 г.), в которое включены 89 здоровых школьников, показало зависимость RHI от стадии полового развития по шкале Tanner. Наименьший RHI получен в группе Tanner I и составил 1,42±0,44, в группе Tanner II-III RHI значительно возрос и составил 1,71±0,35 (p=0,02), в группе Tanner IV-V - 1,92±0,38 (p<0,001) [28]. Схожие данные также получены в ходе работы A. Kelly и соавт. в 2014 г. [29].
Оценка функции эндотелия у детей и подростков не-инвазивным методом может открыть новые возможности раннего предотвращения и выявления кардиовас-кулярной болезни. L. Kheirandish-Gozal и соавт. (2013 г.) проследили связь синдрома обструктивного ночного апноэ c ЭД. В исследование приняли участие 59 детей (4-16 лет) с синдромом обструктивного ночного апноэ. Ухудшение эндотелиальной функции (снижение RHI) у детей высоко коррелировало с тяжестью синдрома апноэ в данной группе [30]. F. Mahmud и соавт. (2009 г.) показали, что подростки с ожирением и инсулинорезистентностью демонстрируют значительно более низкий RHI по сравнению с группой контроля без ожирения (1,51±0,4 против 2,06±0,4; p=0,002). Также установлена ассоциация RHI с ИМТ, ОТ, возрастом и уровнем холестерина ЛПНП; напротив, содержание лептина, резистина, адипонектина и уровень инсулинорезистентности не коррелировали с RHI [31].
Интересным c точки зрения влияния дефицита витамина D на функцию эндотелия представляется исследование A. Javed и соавт. (2016 г.), в котором предпринята попытка оценить, как восстановление обеспеченности 25(OH)D влияет на функцию эндотелия. Обследованы 19 подростков (13-18 лет) с уровнем 25(OH)D<75 нмоль/л. Функция эндотелия определялась как визуализируемый с помощью ультразвука процент прироста диаметра БА после эндотелийзависимого стимула (окклюзии артерии в течение 60 с). Также определены уровни кальция, липи-дов, глюкозы, инсулина и С-реактивного белка. Обследованные подростки получали терапию витамином D в дозе 100 тыс. МЕ 1 раз в мес на срок 3 мес, по истечении которых было проведено повторное исследование. По полученным результатам средние значения уровня 25(OH)D увеличились с 55,9 ±12,2 до 86,9 ±16,7 нмоль/л (p< 0,01). Не получено корреляции между уровнем 25(OH)D и процентом прироста диаметра БА, биохимические маркеры также не показали значимых изменений [32]. L. Hudgins и соавт. исследовали корреляцию RHI с факторами риска атеросклероза в 2 группах подростков (8-21 год) с повышенным риском ЭД. Обследованы 2 группы детей: 15 детей с ожирением и 23 ребенка с нормальной массой тела, но имеющих дислипидемию. В обеих группах проведены атропо-метрические измерения, исследованы RHI и уровень глюкозы натощак. По результатам в группе детей без ожирения, но с дислипидемией RHI строго коррелировал с ИМТ, ОТ и возрастом (r=0,55, p=0,007) и не был связан с другим факторами кардиоваскулярного риска в обеих группах [33].
Таким образом, исследования в педиатрической популяции с помощью теста EndoPAT в настоящее время немногочисленны, однако возможные перспективы обусловливают необходимость их продолжения и углубления.
Цель исследования - изучение взаимосвязи ЭД с дефицитом витамина D, ожирением и ассоциированными с ним метаболическими расстройствами среди подростков г. Санкт-Петербурга.
Материалы и методы
К настоящему моменту обследована стартовая группа подростков из 5 человек (3 мальчика, 2 девочки), имеющих первичное ожирение. Возраст подростков составил 14-16 лет (15±0,76 года). Половое развитие у всех соответствовало стадии Tanner IV. Также все подростки имели указания в анамнезе на эпизоды повышения артериального давления выше 95-го перцентиля для данного возраста (1 пациент имеет гипертоническую болезнь, у 4 ранее диагностирована лабильная артериальная гипертензия).
Проведено антропометрическое обследование: измерение роста, веса, расчет показателя ИМТ по формуле [вес (кг)/рост (м2)]. ИМТ оценивали по стандартизированным перцентильным таблицам (Всемирная организация здравоохранения, 2007 г.), измерение ОТ проводили сантиметровой лентой стандартными методами. Оценку полового развития проводили согласно стадиям Tanner: Tanner I - отсутствие вторичных половых признаков, Tanner II-V соответственно последовательные стадии полового развития. Лабораторное обследование включило следующий спектр показателей: уровень глюкозы плазмы, оцененный глюкозоксидазным методом (референс-ный интервал 3,89-5,5 ммоль/л), содержание инсулина в сыворотке крови, оцененное иммуноферментным методом (референсный интервал 17,8-173,0 пмоль/л), содержание холестерина (референсный интервал 0,00-5,17 ммоль/л), триглицеридов - ТГ (референсный интервал 0,00-1,69 ммоль/л), ЛПВП (референсный интервал 1,04-1,55 ммоль/л) и ЛПНП (референсный интервал 2,59-4,11 ммоль/л) исследовано иммуноферментным методом, индекс атерогенности (ИА) рассчитывался автоматически анализатором (нормативный показатель -ИА<3,5). Рассчитан индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) по формуле: инсулин натощак (мкМЕ/мл) х глюкоза натощак (мМоль/л)/22,5 (нормативный показатель HOMA-IR - менее 3,2 у подростков). Обеспеченность витамином D оценена по уровню 25(OH)D сыворотки хемилюминесцентным методом. Оценка результатов осуществлялась в соответствии с рекомендациями Европейского общества эндокринологов (2011 г.): дефицит витамина D - 25(0H)D<20 нг/мл (<50 нмоль/л); недостаточность витамина D - 25(OH)D 21-29 нг/мл (51-75 нмоль/л); нормальное содержание витамина D -25(OH)D 30-100 нг/мл (76-250 нмоль/л). Содержание 25(0H)D>100 нг/мл (>250 нмоль/л) расценивалось как избыток витамина D [14].
Функция эндотелия оценивалась по значению RHI, автоматически рассчитанному аппаратом EndoPAT 2000 (Itamar Medical, Израиль). Методика проведения теста: связанные с эндотелием изменения амплитуды артериального тона на указательных пальцах контролируются в течение 15 мин, первые 5 мин в спокойном состоянии в положении лежа на спине, далее производится окклюзия одной из БА с помощью стандартной манжеты для измерения уровня артериального давления на срок 5 мин. По истечении 5 мин и прекращения окклюзии регистрируется реактивная гиперемия сосудов. RHI автоматически рассчитывается как со-
Таблица 1. Метаболические параметры, обеспеченность витамином D и показатель ЭД у подростков с ожирением
Table 1. Metabolic parameters, vitamin D sufficiency, and index of endothelial dysfunction in obese adolescents
Порядковый номер ИМТ, кг/м2 ОТ, см Холестерин, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л ЛПНП, ммоль/л ТГ, ммоль/л ИА HOMA-IR 25(ОН^, нг/мл RHI
1 28,6 86 7,20 1,24 5,57 0,85 4,81 2,5 8,6 1,72
2 37,4 121 4,54 0,93 2,83 1,64 3,85 9,9 19,2 1,74
3 34,2 103 4,83 1,06 3,35 0,91 3,56 2,9 21,3 1,68
4 30,9 104 4,66 1,00 2,07 1,24 2,59 5,6 17,2 2,30
5 33,5 108 5,0 0,89 3,2 1,40 4,00 7,9 9,1 2,13
Примечание. RHI<1,68 - дисфункция эндотелия; RHI 1,69-2,0 - функция эндотелия в норме (однако наличие любого дополнительного риска ЭД не может гарантировать оптимального состояния эндотелия); RHI 2,1-3,0 - оптимальная эндотелиальная функция.
Note. RHI<1.68 - endothelial dysfunction; RHI 1.69-2.0 - normal endothelial function (however, the presence of any additional risk of endothelial dysfunction cannot guarantee the optimal state of the endothelium); RHI 2.1-3.0 - optimal endothelial function.
отношение среднего значения амплитуд пульсации после снятия манжеты к среднему значению базальной амплитуды, поделенное на среднее значение амплитуды пульсаций в контрольном пальце. Исследование проводится натощак в первую половину дня.
Результаты и обсуждение
Все обследованные подростки имели абдоминальное ожирение (медиана ИМТ составила 33,5 кг/м2 [30,9; 34,2]) и сниженную обеспеченность витамином D c медианой значения 25(OH)D 17,2 нг/мл [9,1; 19,2] (табл. 1). По поводу дефицита и недостаточности витамина D всем подросткам назначена дополнительная дотация холекаль-циферола. Гиперхолестеринемия и дислипидемия за счет повышения ЛПНП диагностированы в 1 (20%) случае, ги-пертриглицеридемия в данной выборке не представлена. Дислипидемия за счет снижения ЛПВП представлена шире и имела место у 3 (60%) пациентов. Патологические значения ИА выявлены у 4 (80%) человек, причем медиана ИА составила 3,85 [3,56; 4,0]. Инсулинорезистентность также значимо представлена (у 60% обследованных), медиана значения HOMA-IR составила 5,6 [2,9; 7,9].
Медиана значения RHI составила 1,74 [1,72; 2,13]. Оптимальные значения RHI имели место только у 2 (40%) пациентов, у большей части (60%) подростков значения RHI соответствовали субнормальным и были приближены к нижней границе этой зоны. Принимая во внимание ранее выявленные у них факторы риска, такие как дисли-пидемия и инсулинорезистентность, ЭД у этих пациентов расценена как фактор кардиоваскулярного риска. Следует подчеркнуть, что все подростки имели сниженную обеспеченность витамином D, что, как свидетельствуют данные литературы, также является независимым фактором риска дисфункции эндотелия. Статистическая обработка проведена с использованием программной системы Statistica for Windows (версия 7, StatSoft, Inc.) и в среде пакета Microsoft Office 2016 for Windows 7. Получена достоверная значимая обратная корреляция RHI с ИА (R=-0,63, р<0,05). Другие взаимовлияния антропометрических (ИМТ, ОТ) и метаболических (холестерин, ЛПНП, ЛПВП, ТГ, ИА, HOMA-IR) параметров на RHI не достоверны. Таким образом, можно заключить, что снижение ИА ведет к закономерному увеличению RHI и улучшению функции эндотелия.
На данном этапе исследования следует особо подчеркнуть, что все дети с ожирением имели сниженную обеспеченность витамином D, различные варианты наруше-
ний липидного обмена, а большинство из них показали снижение К.Н1, что в ассоциации с вышеназванными расстройствами свидетельствует о значительном риске эндотелиальной дисфункции и, следовательно, повышает общий кардиваскулярный риск в прогнозе. Управляемым фактором риска является сниженная обеспеченность витамином Б, на которую должен быть в первую очередь направлен фокус внимания клиницистов с точки зрения восстановления уровня 25(ОН)Б. Курс лечения препаратами холекальциферола, как показали проведенные нами ранее исследования, в достаточно короткие сроки способен привести к восстановлению обеспеченности витамином Б.
Следует помнить о большой значимости профилактических мероприятий, направленных как на предупреждение ожирения, так и на поддержание достаточного уровня витамина Б в организме ребенка. Важную роль играют регулярные физические упражнения, систематические прогулки на свежем воздухе, в теплый период времени с открытыми руками и ногами. Диета ребенка непременно должна включать рыбу (например, лосося, скумбрию, треску), яичные желтки, сливочное масло, сыр, по возможности - молоко, а также другие продукты, содержащие витамин Б. В связи с отсутствием в нашей стране программ по обязательному обогащению витамином Б продуктов питания альтернативой является длительный круглогодичный прием холекальциферола в виде биологически активных добавок (БАД) или лекарственных средств в дозе, соответствующей суточной потребности ребенка в зависимости от возрастной группы и территории проживания.
Одним из представителей холекальциферола в виде масляного раствора является БАД ДЕТРИМАКС БЭБИ. Важно отметить, что масляный раствор ДЕТРИМАКС БЭБИ содержит только витамин Б3 и среднецепочеч-ные ТГ. Он не содержит сахара, ароматизаторов, красителей, бензилового спирта и других Е-добавок. Кроме того, флакон ДЕТРИМАКС БЭБИ очень удобен в применении, так как оснащен специальной помпой-дозатором, и при дозировании нет необходимости переворачивать и трясти флакон.
Данное исследование продолжатся, планируется его расширение. Активный общемировой исследовательский интерес, немногочисленные к настоящему времени исследования данного вопроса в педиатрической популяции и высокая значимость ожирения и кардиоваскулярных расстройств для общественного здоровья определяют необходимость продолжения начатого исследования.
Раскрытие информации. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Литература/References
1. Тутельян В.А., Батурин А.К., Конь И.Я., и др. Распространенность ожирения и избыточной массы тела среди детского населения РФ: мультицентровое исследование. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2014;93(5):28-31 [Tutel'ian VA, Baturin AK, Kon' I la, et al. Rasprostranennost' ozhireniia i izbytochnoi massy tela sredi detskogo naseleniia RF: mul'titsentrovoe issledovanie. Pediatriia. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2014;93(5):28-31 (in Russian)].
2. Ahrens W, Pigeot I, Pohlabeln H. Prevalence of overweight and obesity in European children below the age of 10. Int J Obes. 2014;38(2):99-107. D0l:10.1038/ijo.2014.140
3. Ebe D'Adamo, Guardamagna 0, Chiarelli F, et al. Atherogenic Dyslipidemia and Cardiovascular Risk Factors in Obese Children. Int J Endocrinol. 2015;2015:912047. D0I:10.1155/2015/912047
4. Simmonds M, Llewellyn A, Owen CG, Woolacott N. Predicting adult obesity from childhood obesity: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2016;17(2):95-107. D0I:10.1111/obr.12334
5. Koszowska AU, Nowak J, Dittfeld A, et al. Obesity, adipose tissue function and the role of vitamin D. Cent Eur J Immunol. 2014;39(2):260-4.
6. Walker GE, Rocotti R, Roccio M, et al. Pediatric obesity and vitamin D deficiency: a proteomic approach identifies multimeric adiponectin as a key link between these conditions. PLoSOne. 2014;9(1):e83685.
7. Belenchia AM, Tosh AK, Hillman LS, Peterson CA. Correcting vitamin D insufficiency improves insulin sensitivity in obese adolescents: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2013;97(4):774-81.
8. Menezes AR, Lamb MC, Lavie CJ, DiNicolantonio JJ. Vitamin D and atherosclerosis. Curr Opin Cardiol. 2014;29(6):571-7.
9. Rusconi RE, De Cosmi V, Gianluca G, et al. Vitamin D insufficiency in obese children and relation with lipid profile. Int J Food Sci Nutr. 2015;66(2):132-4.
10. Никитина И.Л., Тодиева А.М., Каронова Т.Л., Гринева Е.Н. Взаимосвязь уровня витамина D, содержания адипоцитокинов и метаболических нарушений у детей с ожирением. Трансляционная медицина. 2013;3(20):37-46 [Nikitina IL, Todieva AM, Karonova TL, Grineva EN. Vzaimosviaz' urovnia vitamina D, soderzhaniia adipotsitokinov i metabolicheskikh narushenii u detei s ozhireniem. Transliatsionnaia meditsina. 2013;3(20):37-46 (in Russian)].
11. Зазерская И.Е., Дорофейков В.В., Хазова Е.Л. Витамин D и репродуктивное здоровье женщины. СПб.: Эко-Вектор, 2017 [Zazerskaia IE, Dorofeikov VV, Khazova EL. Vitamin D i reproduktivnoe zdorov'e zhenshchiny. Saint Petersburg: Eko-Vektor, 2017 (in Russian)].
12. Никитина И.Л., Тодиева А.М., Каронова Т.Л., Буданова М.В. Ожирение у детей и подростков: особенности фенотипа, ассоциации с компонентами метаболического синдрома. Вопросы детской диетологии. 2012;10(5):23-30 [Nikitina IL, Todieva AM, Karonova TL, Budanova MV. Ozhirenie u detei i podrostkov: osobennosti fenotipa, assotsiatsii s komponentami metabolicheskogo sindroma. Voprosy detskoi dietologii. 2012;10(5):23-30 (in Russian)].
ДЕТРИМАКС'БЭ И
способствует поддержанию витамина D в норме
чистым* масляный раствор холекальциферола во флаконе ~ м с удобным дозатором!
* не содержит бензиловый слирт, арахисовое масло, ароматизаторы, красители, подсластители.
000 «Юнифарм», 115162, г. Москва,
ул. Шаболовка, д. 31, стр. Б, Россия, тел.: +7 (495) 995-77-67
Свидетельство о государственной регистрации: № АМ.01.48.01.003.R.000114.07.19
UNIPHARM
Р Л
■
АЛТ
ЛР
13. Никитина И.Л., Каронова Т.Л., Гринева Е.Н. Дефицит витамина D и здоровье. Артериальная гипертензия. 2010;16(3):277-81 [Nikitina IL, Karonova TL, Grineva EN. Defitsit vitamina D i zdorov'e. Arterial'naiagipertenziia. 2010;16(3):277-81 (in Russian)].
14. Holic MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-30. D0I:10.1210/jc.2011-0385
15. August GP, Caprio S, Fennoy I, et al. Prevention and Treatment of pediatric obesity: an endocrine society clinical practice guidline based on expert opinion. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(12):4576-99. D0I:10.1210/jc.2007-2458
16. Cole TJ, Freeman JV, Preece MA. Body Mass Index reference curves for the UK, 1990. Arch Dis Child. 1995;73(1):17-24. D0I:10.1136/adc.73.1.25
17. Deanfield JE, Halcox JP, Rabelink TJ. Endothelial Function and Dysfunction Testing and Clinical Relevance. Circulation. 2007;115:1285-95.
18. Singhal A. Endothelial dysfunction: role in obesity-related disorders and the early origins of CVD. Proc Nutr Soc. 2005;64(1):15-22.
19. Kassi E, Adamopoulos C, Basdra EK, Papavassiliou AG. Role of vitamin D in atherosclerosis. Circulation. 2013;128(23):2517-31.
20. Carvalho LS, Sposito AC. Vitamin D for the prevention of cardiovascular disease: Are we ready for that? Atherosclerosis. 2015;241(2):729-40.
21. Михно В.А., Никитина И.Л. Дисфункция эндотелия как фактор риска сахарного диабета и сердечно-сосудистой патологии. Забайкальский медицинский вестник. 2009;1:53-64 [Mikhno VA, Nikitina IL. Disfunktsiia endoteliia kak faktor riska sakharnogo diabeta i serdechno-sosudistoi patologii. Zabaikal'skii meditsinskii vestnik. 2009;1:53-64 (in Russian)].
22. Singhal A, Farooqi IS, Cole TJ, et al. Influence of leptin onarterial distensibility; a novel link between obesity and cardiovascular Disease. Circulation. 2002;106(15):1919-24. D0I:10.1161/01.ci r.0000033219.24717.52
23. Kumada M, Kihara S, Sumitsuji S, et al. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb VascBiol. 2003;23(1):85-9.
D0I:10.1161/01 .atv.0000048856.22331.50
24. Gannage-Yared MH, Chedid R, Khalifie S. Vitamin D in relation to metabolic risk factors, insulin sensitivity and adiponectin in a young Middle-Eastern population. Eur J Endocrinol. 2009;160:965-71.
25. Bonetti PO, Pumper GM, Higano ST, et al. Noninvasive identification of patients with early coronary atherosclerosis by assessment of digital reactive hyperemia. J Am Coll Cardiol. 2004;44(11):2137-41. D0l:10.1016/j.jacc.2004.08.062
26. Müller U, Matsuo Y, Lauber M, et al. Correlation between endothelial function measured by finger plethysmography in children and HDL-mediated eNOS activation - a preliminary study. Metabolism. 2013;62(5):634-7.
27. Selamet Tierney ES, Newburger JW, Gauvreau K, et al. Endothelial Pulse Amplitude Testing: Feasibility and Reproducibility in Adolescents. J Pediatr. 2009;154(6):901-5. DOl:10.1016/j.jpeds.2008.12.028
28. Bhangoo A, Sinha S, Rosenbaum M, et al. Endothelial Function as Measured by Peripheral Arterial Tonometry Increases during Pubertal Advancement. Horm Res Paediatr. 2011;76(4) :2 26-33.
29. Kelly AS, Marlatt KL, Steinberger J, Dengel DR. Younger Age is Associated with Lower Reactive Hyperemic Index but not Lower Flow-Mediated Dilation among Children and Adolescents. Atherosclerosis. 2014;234(2):410-4.D0I:10.1016/j.atherosclerosis.2014.03.031
30. Kheirandish-Gozal L, Etzioni T, Bhattacharjee R, et al. Obstructive sleep apnea in children is associated with severity-dependent deterioration in overnight endothelial function. Sleep Med. 2013;14(6):526-31. D0I:10.1016/j.sleep.2013.02.010
31. Mahmud FH, Hill DJ, Cuerden MS, Clarson CL. Impaired vascular function in obese adolescents with insulin resistance. J Pediatr. 2009;155(5):678-82.
32. Javed A, Kullo IJ, Balagopal PB, Kumar S. Effect of vitamin D3 treatment on endothelial function in obese adolescents. Pediatr Obes. 2016;11(4):279-84. D0I:10.1111/ijpo.12059
33. Hudgins LC, Annavajjhala V, Kovanlikaya A, et al. Paradoxical Relationship Between Reactive Hyperemia Index and Age in Children with Lipid Disorders. Journal of Clinical Lipidology. 2012. D0I:10.1016/j.jacl.2012.04.043
Статья поступила в редакцию / The article received: Статья принята к печати / The article approved for publication:
omnidoctor.ru
