CC BY
217
При рахите II степени: 2000-2500 МЕ 1 раз в день (курс 30 дней)
При рахите III степени: 3000-4000 МЕ 1 раз в день (курс 45 дней)
После курсового лечения переходят на прием профилактической дозы витамина D.
Оценка статуса витамина D должна проводиться путем определения уровней 25(OH)D в сыворотке крови.
• Адекватный уровень витамина D определяется как концентрация 25(OH)D более 30 нг/мл,
• Недостаточность — 30-21 нг/мл
• Дефицит — менее 20 нг/мл
• Авитаминоз — менее 10 нг/мл
Рекомендации по дозам холекальциферола для лечения гиповитаминоза D
Уровень 25(OH)D сыворотк II К|)11Н11 Лечебная доза Лечебная лоза для Европейского севера России
20-30 нг/мл 2000 ME/cyiKii- 1 месяц 2000 МЕ/сутки-1 месяц
10-20 нг/мл 3000 МЕ/сутки -1 месяц 3000 МЕ/суткп — 1 месяц
менее 10 нг/мл 4000 МК/суткн— 1 месяц 40(10 МЕ/еутки — 1 месяц
Повышение уровня 25(ОН^ до 80-100 нг/мл не означает гипервитаминоз, но такой уровень требует коррекции дозы холекальциферола. Уровень с возможным проявлением токсичности — концентрация 25(ОН^ более 100 нг/мл, абсолютно токсичный уровень — концентрация
25(ОН)Р более 200 нг/мл._
Контроль за возможной передозировкой холекальциферола следует проводить по уровню кальция в суточной моче (не более 2 мг/кг/сутки).
Реакции Сулковича не имеет диагностической ценности, поэтому использовать ее в практике не рекомендуется.
Назначение витамина Э не противопоказано детям с малым размером большого родничка._
Следует иметь в виду, что при заболеваниях, протекающих с синдромом нарушенного всасывания (целиакии, гастроинтестинальной форме пищевой аллергии, экссуда-тивной энтеропатии, панкреатите, муковисцидозе, хронических энтероколитах и др.), эффект от терапии может быть недостаточным в силу нарушения всасывания масляных растворов витамина D. Это делает необходимым назначение водных растворов препарата «Аквадетрим».
При отсутствии эффекта от указанных лечебных доз витамина D диагноз должен быть уточнен путем более углубленного обследования в стационаре, так как речь может
идти о наследственно обусловленных формах рахита, называемых рахитоподобными заболеваниями, генетически детерминированными остеопатиями или витамин D-рези-стентными формами рахита. Это — наследственный гипо-фосфатемический витамин D-резистентный рахит, почечный тубулярный ацидоз, болезнь Фанкони-Дебре-де Тони, витамин D-зависимый рахит и др.
О резистентных формах рахита педиатр должен помнить, если:
- отягощен семейный анамнез по аналогичным заболеваниям,
- заболевание прогрессирует клинически с развитием прогрессирующих деформаций костной системы (рахит III степени), несмотря на коррекцию питания и применение лечебных доз витамина D 1500-2000 МЕ в течение 1 месяца,
- заболевание сопровождается отставанием в физическом развитии (прежде всего в росте).
ЛИТЕРАТУРА
1. Rivera J.R. The expanding spectrum of biological actions of vitamin D / J.R. Rivera et al. // Nephrology Dialysis Transplantation. — 2010. — V. 25. — Iss. 9, — P. 2850-2865.
2. Спиричев В.Б. Роль витаминов и минеральных веществ в онтогенезе и профилактике остеопатий у детей / В.Б. Спиричев // Вопр. дет. диетологии. —
2003. — № 1. — С. 40-49.
3. Munns C.F., Shaw N., Kiely M., et al. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets. Horm Res Paediatr 2016;85:83-106.
4. Мальцев С.В. Витамин D, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии / С.В. Мальцев, Н.Н. Архипова, Э.М. Шакирова. — Казань, 2012. — 114 с.
5. Pludowski P., Holick M., Pilz S. et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality-a review of recent evidence // Autoimmun Rev. 2013;12(10):976-89.
6. Захарова И.Н. Витамин D: новый взгляд на роль в организме: учеб.по-собие / И.Н. Захарова, Т.Э. Боровик, Т.М. Творогова. — М.: ГБОУ ДПО РМАПО, 2014. — 101 с.
7. Weisberg P., Scanlon K., Li R., Cogswell M.. Nutritional rickets among children in the United States: review of cases reported between 1986 and 2003 American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 80, No. 6, 1697S-1705S, December
2004.
8. Scharia S.H. Prevalence of Subclinical Vitamin D Deficiency in Different European Countries Osteoporos Int (1998) Suppl. 8:S7-S12 (c) 1998 European Foundation for Osteoporosis and National Osteoporosis Foundation.
9. Архипова Н.Н. Фосфатно-кальциевый гомеостаз у детей в критические периоды роста, его нарушения, пути коррекции: автореф. дис. ... докт. мед. наук / Н.Н. Архипова. — Н. Новгород, 2006. — 46 с.
10. Мальцев С.В. Рахит / С.В. Мальцев // Рациональная фармакотерапия детских заболеваний, — М.: Литерра, 2007. — С. 285-297.
11. Pettifor J. M. Nutritional rickets: deficiency of vitamin D, calcium, or both? American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 80, No. 6, 1725S-1729S, December 2004.
12. Ladhani S., Srinivasan L., Buchanan C. and Allgrove J. Presentation of vitamin D deficiency Archives of Disease in Childhood 2004;89:781-784.
13 Munns C.F., Shaw N., Kiely M. et al. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 101 (2): 394-415.
14. Lapatsanis P., Makaronis G., Vretos C., Doviadis S. Two types of nutritional rickets in infants J. Clin. Nutr. 29: 1222-1226, 1976.
15. Bouillon R. The Many Faces of Rickets New England / R. Bouillon // Journal of Medicine March 5, 1998 — Vol. 338. — No. 10
16.C. Silve, L. Beck Is FGF23 the long sought after phosphaturic factor phosphatonin? Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 17, Issue 6, 1 June 2002, Pages 958-961, https://doi.org/10.1093/ndt/17.6.958
17. N. Atapattu Approach to a child presenting with rickets Sri Lanka Journal of Child Health, 2013; 42(1): 40-44.
18. Plotkin H.Disorders of bone mineralization. Medscape, Aug 21 2008.
19. Holick M.F. Resurrection of vitamin D deficiency and rickets / J.Clin Invest., 116: 2062-2072, 2006.
20. Национальная Программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков РФ: современные подходы к коррекции (проект), Москва, 2017.
21. Громова, О.А., Торшин И.Ю. Витамин D — смена парадигмы / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, под ред. Е.И. Гусева, И.Н. Захаровой. — М.: ТОРУС ПРЕСС, 2017. — 576 с.
УДК 577.161.22
И.Л. НИКИТИНА, А.М. ТОДИЕВА, Т.Л. КАРОНОВА
Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова МЗ РФ, г. Санкт-Петербург
Метаболические риски у детей с ожирением и недостаточностью витамина D
Контактная информация:
Никитина Ирина Леоровна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой детских болезней, заведующая НИЛ детской эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» МЗ РФ, 197371, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2, тел. +7-931-224-22-38, e-mail: nikitina0901@gmail.com
Проблема дефицита витамина D в группах метаболического риска имеет особенное значение, так как оба названных состояния способны потенцировать свое негативное влияние. В настоящей публикации представлены результаты собственных исследований, направленных на уточнение характера расстройств обмена веществ у детей, имеющих избыток веса и ожирение, а также анализ эффективности терапии, направленной на восполнение недостаточной обеспеченности витамином D. Установлено, что низкий статус обеспеченности витамином D имеет подавляющее количество детей школьного возраста в Северо-Западном регионе РФ независимо от факта наличия и степени тяжести ожирения. Наиболее выраженные метаболические нарушения выявлены в липидном обмене — повышение атерогенных фракций, у углеводном обмене — нарастание инсулинорезистентности при увеличении тяжести снижения обеспеченности организма витамином D. Терапия витамином D в дозах 1500 и 2000 МЕ/сут позволила нормализовать обеспеченность более чем у половины обследованных и ликвидировать дефицит витамина D за 3 месяца терапии. Однако у части детей сохранилась недостаточность витамина D. Также проведенная терапия способствовала повышению протекторного в отношении кардиоваскулярных и метаболических рисков адипокина — адипонектина, не влияя при этом значимо на индекс массы тела и выраженность ожирения. Сделано заключение о необходимости восполнения недостатка витамина у детей школьного возраста, причем в группах риска, к которым относятся подростки с ожирением, дозы витамина D должны в 2,5-3 раза превышать рекомендуемые для популяционной профилактики.
Ключевые слова: ожирение, дефицит витамина D, липидный обмен, инсулинорезистентность, дозы витамина D.
I.L. NIKITINA, A.M. TODIYEVA, T.L. KARONOVA
North-West Federal Medical Research Center named after V.A. Almazov of the Russian Ministry of Healthcare, Saint Petersburg
Metabolic risks in children with obesity and deficit of vitamin D
For correspondence:
Nikitina I.L. — D. Med. Sc., Head of the Department of Children's Diseases, Head of Scientific-research laboratory of Children's Endocrinology of National Medical Research Center named after V.A. Almazov, 2 Akkuratov Str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197371, tel. +7-931-224-22-38, e-mail: nikitina0901@gmail.com
The problem of vitamin D deficit in groups of metabolic risks is urgent, as both of the mentioned states can potentiate their negative impact. The article presents the results of the authors' research aimed at clarifying the character of metabolic disturbances in children with excess weight and obesity, as well as the analysis of efficiency of the therapy aimed at reimbursement of the vitamin D deficiency. It is stated that the majority of schoolchildren in the North-West region of the Russian Federation have low status of vitamin D provision regardless of the presence and degree of obesity. The most expressed metabolic disturbances were found in the lipid metabolism — increase of atherogenic fractions, carbohydrate metabolism — increase of insulin-resistance with the aggravation of vitamin D deficiency. The therapy with vitamin D in doses of 1500 and 2000 IE per day allowed to normalize the provision in more than a half of the examined children and to eliminate the deficiency in 3 months of therapy. However, in some children the vitamin D deficiency persisted. Also, the implemented therapy promoted the increase of the adipokinin which is protective for cardiovascular and metabolic risks — adiponektin, at the same time not significantly changing the body weight index and obesity. The authors make a conclusion of the necessity to compensate the vitamin D deficiency in schoolchildren. In risk groups, namely, for adolescents with obesity, the vitamin D doses must be 2.5-3 times higher than for prevention purposes.
Key words: obesity, vitamin D deficit, lipids metabolism, insulin-resistance, vitamin D doses.
В последние годы в литературе широко обсуждаются плеотропные эффекты витамина D, в частности его влияние на накопление и обмен жировой ткани. При этом причинно-следственные взаимоотношения дефицита витамина D и ожирения являются не до конца понятными. С одной стороны, обсуждается негативное влияние избытка жира на повышение катаболизма и образование неактивных форм витамина D, избыточное депонирование его в жировой ткани, снижение активности альфа-гидрокси-лаз в инфильтрированной жиром печени. С другой стороны, широкая представленность и возможности экспрессии рецепторов витамина D в жировой ткани, участвующих в липогенезе, липолизе и адипогенезе, повышение содержания паратгормона (ПТГ), отмечающееся при дефиците витамина D и активирующее липогенез, позволяют рассматривать витамин D в качестве самостоятельного фактора риска накопления жировой ткани [1, 2, 3, 4]. Известно, что жировая ткань является активно функционирующим органом, продуцирующим жирные кислоты, гормоны, адипокины и цитокины (лептин, адипонектин, ФНО-альфа, резистин и др.). Адипокины выполняют многочисленные функции и включены в биологические и психологические процессы. Они регулируют гомеостаз жировой массы, влияя на аппетит (количество поглощаемых продуктов), липидный и углеводный метаболизм, сосудистое ремоделирование, чувствительность к инсулину. Увеличение количества жировой ткани ведет к формированию инсулинорезистентности, при этом гипертрофированные адипоциты повышают продукцию провоспали-тельных цитокинов (ФНО-альфа, интерлейкинов 6,1), что в свою очередь ведет к активации макрофагального звена и запускает воспалительную реакцию.
Данные процессы сопровождаются снижением уровня
адипонектина, что в целом составляет суть патогенеза ожирения [5]. Адипонектин продуцируется жировой тканью и модулирует ряд метаболических процессов, особенно углеводный и липидный обмены. В ряде исследований доказана протективная роль адипонектина в отношении атеросклероза, диабета и воспаления, осуществляемая посредством редукции уровней провоспалительных цитокинов (ФНО, IL-6). Многочисленными исследованиями показано, что гипоадипонектинемия может повышать метаболический и кардиоваскулярный риск. Секреция адипонектина повышается при снижении веса и редукции ожирения. Установлены позитивная корреляция адипонектина с холестерином липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), снижением уровня глюкозы и негативные корреляции с повышением артериального давления (АД), гипертриглицеридемией, повышением гликемии натощак, инсулинорезистентностью (ИР), уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Адипонектин может рассматриваться как потенциальный маркер ИР [5]. Дополнительно, в исследованиях in vitro было установлено, что Са++ и 1,25(ОН)2D регулировали экспрессию адипокинов в висцеральной жировой ткани, что позволило предположить, что витамин D может регулировать экспрессию гена адипонектина [6]. Изучение взаимного влияния адипонектина и витамина D активно развивалось в клинических исследованиях. Так, в исследовании Gannage Yared et al., проведенном в популяции молодых людей без ожирения в Средней Азии, уровень адипонек-тина позитивно коррелировал с 25(ОН) D и холестерином ЛПВП. Витамин D негативно коррелировал с индексом НОМА и инсулином, индексом массы тела (ИМТ), окружностью талии (ОТ), глюкозой натощак [6]. Hataikarn et al. продемонстрировали, что уровень витамина D пози-
тивно коррелировал с адипонектином и негативно с ИМТ и индексом НОМА у лиц с нарушенной толерантностью к углеводам. Это исследование показало роль адипонектина в связи между статусом витамином D и ИР. Более того, стремление уточнить роль адипонектина в вышеописанных взаимодействиях легло в основу протеомных исследований. При изучении белкового спектра детей с ожирением, имеющих дефицит витамина D и его нормальную обеспеченность, были получены существенные различия, в первую очередь касающиеся снижения плазменного уровня адипонектина при дефиците витамина D и повышении его после 12-месячного лечения этим витамином. In vitro был получен прямой эффект 1.25 дигидроксивита-мина D (1,25(OH)2D) на повышение уровня адипоцитоки-на [7]. Исследования Lenchik et al. показали позитивную корреляцию между адипонектином и возрастом и негативную — с окружностью шейки бедра [8].
Что касается лептина, то известно, что это гормон, продуцируемый адипоцитами. Синтез лептина стимулируется кортикостероидами, инсулином, ФНО и эстрогенами, ин-гибируется гормоном роста и жирными кислотами. Лептин регулирует количество поглощаемой пищи и метаболизм. Количество циркулируещего лептина повышается при увеличении жировой ткани и снижается при ее редукции. Секреция лептина регулируется циркадианным ритмом. Наивысшая концентрация его отмечена между 22.00 и 3.00, что объясняет редукцию аппетита в данные часы. Лептин известен как гормон насыщения, потому что он ингибирует нейропептид Y, являющийся мощным стимулятором пищевой активности. Несколько исследований доказали связь между витамином D и лептином. In vitro витамин D сильно ингибировал секрецию лептина жировой тканью человека. Клиническое же значение связей между витамином D и лептином продолжает изучаться [5, 9].
Таким образом, несмотря на достаточно многочисленные исследования в данном направлении, сохраняются нерешенные и дискуссионные вопросы относительно характера взаимного влияния активно функционирующей жировой ткани и статуса витамина D, тем более что как дефицит витамина D, так и избыточное накопление жира в настоящее время являются широко распространенными состояниями как во взрослой, так и в детской популяции.
В наших исследованиях ранее были показаны высокая распространенность дефицита витамина D среди детей и подростков Северо-Запада РФ, независимо от массы тела, преобладание в педиатрической популяции абдоминальных форм ожирения; негативные корреляции ожирения и обеспеченности витамином D. Описанные нарушения повышали прогностический риск метаболических расстройств в период полового развития вследствие сочетания с физиологическими состоянияниями пубертата, в первую очередь с физиологической пубертатной инсули-норезистентностью [10, 11, 12, 13, 14].
В последние годы активно исследуется вопрос о способах восстановления обеспеченности витамином D и особенно о возможности влияния на обратное развитие ассоциированных с дефицитом витамина D метаболических и кардиоваскулярных рисков. Так, получены данные о повышении уровня адипонектина, известного как протектор названных рисков, при 12-месячном применении витамина D [7]. Есть данные о том, что подростки с ожирением и дефицитом витамина D на фоне приема 4000 МЕ/сут в течение 6 месяцев имели снижение уровня инсулина натощак, а также индекса HOMA и отношения лептин/адипонектин при сохранении гиперлептинемии натощак и отсутствии изменений ИМТ и гликемии [9].
Клинические рекомендации Международного общества эндокринологов (2011) предлагают, учитывая особенности метаболизма при избытке жировой ткани, лицам с ожирением для восстановления статуса витамина Э увеличение рекомендуемой возрастной дозы этого витамина в 2-3 раза [15].
Однако многочисленные опубликованные в настоящее время исследования, посвященные вопросам коррекции дефицита данного витамина, свидетельствуют о значительных различиях в дозах и курсах витамина D, что не может не отразиться на характере получаемых результатов, которые также не всегда носят однонаправленный
характер. Данный факт определил цель настоящего исследования, которое посвящено изучению влияния применения различных доз витамина D у детей с его дефицитом и ожирением на предикторы метаболического и кардиоваскулярного риска (в настоящем исследовании в качестве таковых использованы адипокины), а также на количественные характеристики собственно ожирения.
Пациенты и методы. В настоящей публикации представлены результаты одного из разделов стартовавшего в 2012 году в Санкт-Петербурге исследования, посвященного изучению влияния дефицита витамина D на метаболические риски у детей с ожирением и возможности их коррекции. Обследованы 66 детей с первичным экзоген-но-конституциональным ожирением в возрасте 7-17 лет (средний возраст 12,6 лет). Диагноз «ожирение» устанавливали при значении индекса массы тела (ИМТ) более 95 перцентиля для данного пола и возраста [16]. Для оценки эффективности лечения витамин D3 (холекальциферол) назначался детям с ожирением и подтвержденным снижением плазменного уровня 25(OH)D в дозе 1500 МЕ/сут курсом на 3 месяца (группа лечения 3 мес.), затем тем же детям в дозе 2000 МЕ/сут курсом еще на 3 месяца (группа лечения 6 мес.). Сравнение проводилось с теми же детьми до назначения витамина D (группа до лечения).
Дети относились к белой европеоидной популяции, постоянно проживали в Северо-Западном регионе РФ. Антропометрическое обследование включало измерение роста, веса, расчет показателя ИМТ по формуле [вес (кг)/рост (м2)]. ИМТ оценивали по стандартизированным перцентильным таблицам (WHO, 2007), а также таблицам Z-score с расчетом стандартного отклонения SDS (Standart Deviation Score) c использованием метода MLS по формуле SDS ИМТ = (^T/M)AL-1)/(L*S). Критерием ожирения считали SDS ИМТ > 2 [17, 18]. Измерение окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ) проводили сантиметровой лентой стандартными методами. При величине ОТ > 90 перцентиля для пола и возраста диагностировали абдоминальное ожирение (АО) [19]. Оценку полового развития проводили согласно стадиям Tanner: Tanner I — отсутствие вторичных половых признаков, Tanner II—V соответственно последовательные стадии полового развития.
В группу контроля вошли дети без ожирения (ИМТ менее 85 перцентиля для данного возраста и пола), сопоставимые по полу и возрасту с группами сравнения.
Определение обеспеченности организма витамином D проводили путем определения содержания 25(ОН^ в плазме крови иммуноферментным методом на анализаторе AbbottArchitect 8000. Оценку результатов осуществляли в соответствии с рекомендациями Международного общества эндокринологов (2011): дефицит витамина D-25^H) D менее 20 нг/мл (менее 50 нмоль/л); недостаточность витамина D-25^H)D 21-29 нг/мл (51-75 нмоль/л); нормальное содержание витамина D-25^H)D 30-100 нг/мл (76 — 250 нмоль/л). Содержание 25(ОН^ более 100 нг/ мл (более 250 нмоль/л) расценивали как избыток витамина D [15,16].
Содержание адипоцитокинов лептина и адипонектина исследовали с помощью ручного планшетного определения иммуноферментным методом набором реактивов Human Adiponectin ELISA, фирмы BioVendor.
Статистическая обработка полученных данных осуществлялась в среде пакета Excel 2003 for Windows XP. Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводилось с использованием критерия Вилкоксона (W-критерий). Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха, доверительный интервал (ДИ) 95 %. Значимость различий принимали за достоверную при p<0,05.
Результаты и обсуждение
При определении обеспеченности витамином D детей с различной массой тела были получены следующие данные. Медиана 25(ОН^ в группе детей с ожирением составила 17,05 нг/мл (13,5—22,3). Дефицит витамина D имел место у 41 ребенка (62 %), недостаточность — у 20 детей (30 %), а нормальная обеспеченность у 5 человек (8 %) с ожирением. Анализ уровня 25(OH)D в группе детей и подростков с нормальной массой тела показал дефицит витамина D у 37 человек (68,5 %), недостаточность — у 14 человек (26 %) и нормальную обеспеченность у 3 че-
ловек (5,5 %). Медиана 25(ОН^ в контрольной группе составила 17,9 нг/мл (16,0-21,8). Таким образом, статистически значимых различий в статусе витамина D в подгруппах среди детей с нормальным весом и ожирением установлено не было, количество пациентов с недостаточной обеспеченностью витамином D оказалось сопоставимо значимым в группах вне зависимости от массы тела. Также не выявлено статистических различий в зависимости от пола: медиана 25(ОН^ у девочек составила 19,8 нг/ мл, у мальчиков — 16,6 нг/мл (р>0,05).
Полученные результаты согласуются с недавно проведенными в нашей стране эпидемиологическими исследованиями статуса витамина D среди детей и подростков, которые показали высокую распространенность дефицита и недостаточности этого витамина практически на всей территории Российской Федерации [20]. Проведенные ранее исследования показали, что между ожирением, недостаточностью витамина D, углеводным, липидным метаболизмом и адипоцитокиновым статусом существуют взаимосвязи, носящие разнонаправленный характер и несомненно оказывающие взаимное влияние.
Нами были проанализированы результаты применения витамина D (холекальциферола) у детей, имеющих ранее подтвержденное снижение уровня 25(ОН^ и ожирение. Дети получали витамина D в дозе 1500 МЕ/сут в течение 3 месяцев (группа лечения 3 месяца), затем в дозе 2000 МЕ/ сутки в течение следующих 3 месяцев (группа лечения 6 месяцев). Общий курс терапии витамином D составил 6 месяцев. В качестве исследуемых параметров анализировали изменение ИМТ, уровни лептина и адипонектина, показатели липидного и углеводного обмена, а также плазменный уровень 25(ОН^. Сравнение проводилось как с соответствующими показателями до назначения витамина D, так и между группами 3 и 6 месяцев лечения.
Анализ динамики обеспеченности витамином D показал, что до начала терапии медиана 25(ОН^ составила 16,85 нг/мл (4,9-27,0), что свидетельствовало о дефиците или недостаточности витамина D у большинства детей с ожирением. Через 3 месяца терапии медиана значительно повысилась — 27 нг/мл (20,0-43,0), практически не меняясь через 6 месяцев терапии — 26,9 нг/мл (17,5-56,1). Статистически значимым явилось возрастание медианы 25(ОН) D как в первые, так и в последующие 3 месяца приема витамина D по сравнению с показателями до терапии (р<0,01), однако между группами терапии через 3 и 6 месяцев значения практически не различались (р>0,05), что свидетельствовало об отсутствии дозозависимого эффекта использованных в данном исследовании курсовых доз холекальциферола (табл. 1).
Динамика по степени снижения витамина D была представлена следующим образом: до терапии уровень 25(ОН)
D < 20 нг/мл имели 95 %, 20-30 нг/мл — 5 % детей с ожирением; через 3 месяца терапии количество детей с недостаточностью витамина D (20-30 нг/мл) возросло до 59 %, с нормальной обеспеченностью (>30 нг/мл) соответствовало 41 %, с дефицитом (<20 нг/мл) выявлено не было. Через 6 месяцев терапии относительное число детей с недостаточностью витамина D практически не изменилось (60 %), с нормальной обеспеченностью снизилось до 20 %, с дефицитом — возросло до 20 %. Таким образом, наилучший эффект был достигнут через 3 месяца терапии витамина D, который в основном сохранился и через 6 месяцев, однако появление вновь, несмотря на более высокую дозу холекальциферола, детей с дефицитом витамина D может свидетельствовать о снижении со временем приверженности к терапии части детей к проводимой коррекции.
Анализ динамики уровня адипоцитокинов у детей с ожирением на фоне вышеописанных изменений обеспеченности витамином D представлены в табл. 2. Получено значимое повышение медианы адипонектина на фоне терапии витамином D как через 3, так и через 6 месяцев (соответственно W-критерий 3,59 и 3,13, р<0,01). Медиана лептина не претерпела значимых изменений на фоне приема витамина D и восстановления его обеспеченности ^-критерий соответственно 0,16 и 0,46, р>0,05), оставаясь значительно повышенной у детей с ожирением (медианы до и на фоне терапии соответственно 44,12 нг/мл, 44,81нг/мл и 39,93 нг/мл).
Таким образом, основываясь на мнении большинства исследователей, предлагающих рассматривать адипонек-тин как важный предиктор чувствительности к инсулину, опосредованно снижающий глюконеогенез в печени, повышающий транспорт глюкозы в мышцы [21], коррелирующий со снижением витамина D и находящийся в обратной зависимости с ИР [22], полученные результаты следует вполне обоснованно расценивать как подтверждение постулата о том, что повышение уровня витамина D имеет протекторную роль в отношении метаболических и кардиоваскулярных рисков, реализуя свои эффекты, в том числе посредством повышения уровня адипонектина
Представляет интерес изучение изменений некоторых метаболических показателей, ранее исследованных в связи с ожирением и сниженной обеспеченностью витамином D. Так, при восстановлении уровня 25(ОН^ у 29 % детей отмечалась нормализация индекса НОМА, свидетельствующего о снижении ИР. Гипертриглицеридемия, до терапии имевшая место у 26 % обследованных, через 3 месяца сохранилась у 5 %, а через 6 месяцев не отмечалась ни у кого из детей. До терапии снижение холестерина ЛПВП констатировано у 37 %, через 6 месяцев приема витамина D сохранилось лишь у 15 %. Обратная динамика была от-
Таблица 1.
Сравнительный анализ уровня 25(ОН)Р у детей с ожирением на фоне терапии витамином Э
Показатель Группа до лечения N=20 Группа 3 мес. лечения (1500 МЕ/сут.) N=17 Группа 6 мес. лечения (2000 МЕ/сут.) N =10 W-критерий * р
25(ОНр, нг/мл 16,85 [ 4,9 — 27,0] 27 [20,0 — 43,0] 26,9 [17,5 — 56,1] "4,45 "'3,56 ""0,35 <0,01 <0,01 >0,05
Примечание: * W-критерий — критерий Вилкоксона. (Показатели представлены в виде медианы и интерквартильного размаха) **- сравнение: до лечения — 3 месяца лечения *** — сравнение: до лечения — 6 месяцев лечения **** — сравнение: 3 месяца лечения — 6 месяцев лечения
Таблица 2.
Сравнительный анализ адипонектина и лептина у детей с ожирением на фоне терапии витамином Э
Показатель Группа до лечения N=20 Группа 3 мес. лечения (1500 МЕ/сут.) N = 18 Группа 6 мес. лечения (2000 МЕ/сут.) N =18 W-критерий * р
Адипонектин (мкг/мл) 7,09 [ 2,63 — 17,29] 13,95 [7,9 — 19,1] 11,9 [6,5 — 19,7] "3,59 ,„3,13 <0,01 <0,01
Лептин (нг/мл) 44,12 [15,7 — 107,4] 44,81 [19,46 — 90,36] 39,93 [16,86 — 74,20] "0,16 ***0,46 >0,05 >0,05
Примечание: * W-критерий — критерий Вилкоксона. (Показатели представлены в виде медианы и интерквартильного размаха) **- сравнение: до лечения — 3 месяца лечения *** — сравнение: до лечения — 6 месяцев лечения
Таблица 3.
Сравнительный анализ динамики веса (по ИМТ) у детей с ожирением на фоне терапии витамином Э
Показатель Группа до лечения N=21 Группа 3 мес. лечения (1500 МЕ/сут.) N = 20 Группа 6 мес. лечения (2000 МЕ/сут.) N =17 W-критерий * р
ИМТ, кг/м2 29,6 [ 25,7- 48,0] 31,49 [22,7 — 49,9] 32,9 [23,15 — 50,7] "0,16 "«0,6 >0,05 >0,05
Примечание: * W-критерий — критерий Вилкоксона. (Показатели представлены в виде медианы и интерквартильного размаха) ** — сравнение: до лечения — 3 месяца лечения *** — сравнение: до лечения — 6 месяцев лечения
мечена по числу детей с повышением холестерина ЛПНП, повышение которого было зафиксировано до терапии у 5 %, а через 3 и 6 месяцев лечения отсутствовало у всех пациентов.
Несомненный интерес в связи с вышеописанными изменениями представило изучение динамики веса у детей с ожирением на фоне терапии витамином D (табл. 3).
Сравнительный анализ значений ИМТ, повышенных, как подтвердило исследование композиционного состава тела, за счет увеличения количества жира, показал отсутствие каких-либо значимых изменений данного показателя как на фоне первых 3, так и в течение последующих 3 месяцев приема витамина D. Медианы ИМТ до и на фоне терапии составили, соответственно, 29,6, 31,49 и 32,9 кг/м2, не имея, таким образом, статистически значимых различий, а, напротив, показывая умеренную тенденцию к возрастанию массы тела. Так, через 3 месяца терапии витамином D не изменили ИМТ 10 %, повысили — 45 %, понизили также 45 % по сравнению с исходным ИМТ. Однако сравнивая динамику Имт через 3 и 6 месяцев терапии, следует отметить, что в группе 6 месяцев не изменили ИМТ 5 %, повысили 64 %, понизили — 18 %. Результаты свидетельствуют о том, что, подобно данным, полученным по обеспеченности витамином D, терапия в первые 3 месяца оказалась более эффективной, в то время как в последующие 3 месяца наметилась негативная тенденция как по количеству детей, снижающих обеспеченность витамином D, так и по тем, у кого прогрессировало ожирение. Вероятно, комплаентность к терапии, снижающаяся во втором триместре исследования, внесла вклад в характер полученных результатов. Отсутствие значимой динамики в ИМТ и степени ожирения объясняют отсутствие изменений уровня лептина, несмотря на восстановление обеспеченности витамином D, так как известно, что гиперлептинемия типично сопровождает избыток жировой ткани, определяя возрастание кардиоваскуляр-ного риска у лиц с ожирением [23].
Выводы
1. Применение витамина D в дозах 1500 МЕ и 2000 МЕ в сутки ведет к значимому возрастанию его обеспеченности, однако эффект носит дозонезависимый характер, нормализует уровень 25(ОН^ до референсных значений примерно у 40 % детей с ожирением, полностью ликвидируя дефицит витамина D через 3 месяца терапии.
2. Возрастание плазменного уровня 25(ОН)Э сопровождается позитивными изменениями метаболизма липидов, повышением чувствительности к инсулину и значимому увеличению адипонектина, играющего протекторную роль в отношении метаболического и кардиоваскулярного рисков.
3. Несмотря на восстановление статуса витамина D и позитивные метаболические тенденции, ИМТ в целом не претерпевает существенных изменений на фоне терапии витамином D. Весовая динамика через 3 месяца терапии характеризуется равновесным балансом количества детей, понизивших и повысивших массу тела, однако в дальнейшем число последних имеет тенденцию к росту,
что в целом свидетельствует как о многофакторном генезе ожирения, так и об утрачивании приверженности к терапии у части детей в процессе исследования.
4. Возрастание адипонектина сонаправленно с увеличением витамина D может объяснить механизмы ряда протекторных плеотропных эффектов последнего, в то время как отсутствие значимого снижения веса, сопровождающееся сохранением гиперлептинемии, указывает на отсутствие прямого влияния витамина D на процессы ади-погенеза, по крайней мере, в использованных в данном исследовании дозах.
ЛИТЕРАТУРА
1. Blum M., Dolnikowski G., Seyoum E, Susan S.H. Vitamin D(3) in fat tissue. Endocr Rev., 2008; 33:90-94.
2. Kull M., Kallikorm R., Lember M. Body mass index determines sunbathing habits:implications on vitamin D levels. Intern Med J,2009; 39: 256-258.
3. De Paula F.J.A., Rosen C.J. Vitamin D and fat in Vitamin D. Eds D. Feldman, J.W. Pike, J.S. Adams. Academic Press, 2011; 769-776.
4. Каронова Т.Л. Уровень витамина D и его взаимосвязь с количеством жировой ткани и содержанием адипоцитокинов у женщин репродуктивного возраста / Т.Л. Каронова, Е.Н. Гринева, Е.П. Михеева // Проблемы эндокринологии. - 2012. - 58(6). - С. 19-23.
5. Koszowska A.U., Nowak J., Dittfeld A., Bronczyk-Puzon A., Kulpok A., Zubelewicz-Szkodzinska B. Obesity, adipose tissue function and the role of vitamin D. Cent Eur J Immunol, 2014; 39(2): 260-264.
6. Gannage-Yared M.H., Chedid R., Khalifie S., et al. Vitamin D in relation to metabolic risk factors, insulin sensitivity and adiponectin in a young Middle-Eastern population. Eur J Endocrinol, 2009; 160: 965-971.
7. Walker G.E., Rocotti R., Roccio M., Moia S., Bellone S., Prodam F., Bona G. Pediatric obesity and vitamin D deficiency: a proteomic approach identifies multimeric adiponectin as a key link between these conditions. PLoS One, 2014; 9(1): e83685. doi:10.1371/journal.pone.0083685
8. Lechnik L., Register T.C., Hsu F.C., et. al. Adiponectin as a novel determinant of bone mineral density and visceral fat. Bone, 2003; 33: 646-651.
9. Belenchia A.M., Tosh A.K., Hillman L.S., Peterson C.A. Correcting vitamin D insufficiency improves insulin sensitivity in obese adolescents: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr, 2013; 97(4): 774-781. doi: 10.3945/ajcn.112.050013
10. Никитина И.Л., Тодиева А.М., Каронова Т.Л., Буданова М.В. Ожирение у детей и подростков: особенности фенотипа, ассоциации с компонентами метаболического синдрома. Вопросы детской диетологии, 2012; 10(5):23-30.
11. Grineva E.N., Karonova T.L., Nikitina I.L., Micheeva E., Belyaeva O. Vitamin D deficiency is a risk factor for obesity and diabetes type 2 in women at late reproductive age. Aging, 2013; 5(7):575-581.
12. Никитина И.Л. Взаимосвязь уровня витамина D, содержания адипоци-токинов и метаболических нарушений у детей с ожирением / И.Л. Никитина, А.М. Тодиева, Т.Л. Каронова, Е.Н. Гринева // Трансляционная медицина. — 2013. — 3(20). — С. 37-46.
13. Михно В.А. Дисфункция эндотелия как фактор риска сахарного диабета и сердечно-сосудистой патологии / В.А. Михно, И.Л. Никитина // Забайкальский медицинский вестник. — 2009. — № 1. — С. 53-64.
14. Никитина И.Л. Старт пубертата — известное и новое / И.Л. Никитина // Артериальная гипертензия, 2013. — № 19 (3). — С. 227-236.
15. Holic M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrin & Metab, 2011; 96(7):1911-30.
16. Gilbert P. August. Prevention and Treatment of pediatric obesity: an endocrine society clinical practice guidline. J Clin Endocrin & Metab, 2008; 93(12):4576-4599.
17. Cole T. J., Freeman J. V., Preece M. A. Body Mass Index reference curves for the UK. Archives of Disease in Childhood, 1995; 73:17-24.
18. http://www.who.int/growthref/who2007_bmi_for_age/en/index.html
19. Katzmarzyk P.T., Srinivasan S.R. Body mass index, waist circumference, and clustering of cardiovascular disease risk factors in a biracial sample of children and adolescents. Pediatrics. 2004; 114(2):198-205.
20. Захарова И.Н. Результаты многоцентрового исследования «Родничок» по изучению недостаточности витамина D у детей раннего возраста в России / И.Н. Захарова, С.В. Мальцев, Т.Э. Боровик // Педиатрия. — 2015. — 94(1). — С. 62-7.
21. Esfahani M., Movahedian A., Baranchi M., Goodarzi M.T. Adiponectin: an adipokine with protective features against metabolic syndrome. Iran J Basic Med Sci, 2015; 18(5): 430-442.
22. Roth CL, Elfers C, Kratz M, Noofnage AN. Vitamin D Deficiency in Obese Children and Its Relationship to Insulin Resistance and Adipokines. J Obes. 2011. doi: 10.1155/2011/495101
23. Rui Zeng, Chun-Hua Xu, Yuan-Ning Xu, Ya-li Wang, Mian Wang Association of leptin levels with pathogenetic risk of coronary heart disease and stroke: a meta-analysis. http://dx.doi.org/10.1590/0004-2730000003390.
Е
