Научная статья на тему 'Грипп у беременных'

Грипп у беременных Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
4220
403
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
грипп / инфекция / интерферон / вакцинация / беременность / новорожденные / influenza / infection / interferon / vaccination / pregnancy / newborns

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Баранов Игорь Иванович, Арсланян Каринэ Норайровна, Нестерова Людмила Александровна

Показано, что, кроме повышенной восприимчивости беременных к вирусу гриппа, у них чаще регистрируются тяжелые и осложненные формы инфекции. Представлены данные о связи заболевания беременных гриппом в ранние сроки беременности с аномалиями развития новорожденных. Акушерская тактика определяется индивидуально для каждой беременной в зависимости от степени тяжести заболевания. Учитывая риск тяжелого течения, лечение беременных с гриппом противовирусными препаратами необходимо начинать как можно раньше, максимальный терапевтический эффект может быть получен при условии начала терапии в первые 24–48 ч от начала заболевания. Установлено, что противовирусная терапия гриппа у беременных препаратами с доказанной эффективностью снижала частоту преждевременных родов и других осложнений. Представлены данные о выраженном положительном терапевтическом эффекте комбинации препаратов осельтамивир и Виферон® при гриппозной инфекции, применение которых сокращает частоту неблагоприятных исходов (прерывание беременности) и улучшает прогноз беременности и заболевания.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Баранов Игорь Иванович, Арсланян Каринэ Норайровна, Нестерова Людмила Александровна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Influenza in pregnant women

It is shown that in addition to the increased susceptibility of pregnant women to the influenza virus, they often have severe and complicated forms of infection. Data on the relationship of the disease of pregnant women with influenza in early pregnancy with anomalies in the development of newborns are presented. Obstetrical tactics are determined individually for each pregnant woman, depending on the severity of the disease. Given the risk of severe course, treatment of pregnant women with influenza antiviral drugs should be started as early as possible, the maximum therapeutic effect can be obtained with the initiation of therapy in the first 24–48 hours from the onset of the disease. It was established that antiviral therapy of influenza in pregnant women with drugs with proven efficacy reduced the frequency of preterm birth and other complications. The data on the expressed positive therapeutic effect of the combination of oseltamivir and Viferon® in case of influenza infection, the use of which reduces the incidence of adverse outcomes (abortion) and improves the prognosis of pregnancy and disease.

Текст научной работы на тему «Грипп у беременных»

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Грипп у беременных

Баранов И.И., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский

Арсланян К.Н., центр им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Нестерова Л.А.

Показано, что, кроме повышенной восприимчивости беременных к вирусу гриппа, у них чаще регистрируются тяжелые и осложненные формы инфекции. Представлены данные о связи заболевания беременных гриппом в ранние сроки беременности с аномалиями развития новорожденных. Акушерская тактика определяется индивидуально для каждой беременной в зависимости от степени тяжести заболевания. Учитывая риск тяжелого течения, лечение беременных с гриппом противовирусными препаратами необходимо начинать как можно раньше, максимальный терапевтический эффект может быть получен при условии начала терапии в первые 24-48 ч от начала заболевания. Установлено, что противовирусная терапия гриппа у беременных препаратами с доказанной эффективностью снижала частоту преждевременных родов и других осложнений. Представлены данные о выраженном положительном терапевтическом эффекте комбинации препаратов осельтамивир и Виферон® при гриппозной инфекции, применение которых сокращает частоту неблагоприятных исходов (прерывание беременности) и улучшает прогноз беременности и заболевания.

Ключевые слова:

грипп, инфекция, интерферон, вакцинация, беременность, новорожденные

Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. № 2. С. 42-51.

Статья поступила в редакцию: 03.03.2018. Принята в печать: 25.04.2018.

Influenza in pregnant women

Baranov I.I., Arslanyan K.N., Nesterova L.A. V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow

It is shown that in addition to the increased susceptibility of pregnant women to the influenza virus, they often have severe and complicated forms of infection. Data on the relationship of the disease of pregnant women with influenza in early pregnancy with anomalies in the development of newborns are presented. Obstetrical tactics are determined individually for each pregnant woman, depending on the severity of the disease. Given the risk of severe course, treatment of pregnant women with influenza antiviral drugs should be started as early as possible, the maximum therapeutic effect can be obtained with the initiation of therapy in the first 24-48 hours from the onset of the disease. It was established that antiviral therapy of influenza in pregnant women with drugs with proven efficacy reduced the frequency of preterm birth and other complications. The data on the expressed positive therapeutic effect of the combination of oseltamivir and Viferon® in case of influenza infection, the use of which reduces the incidence of adverse outcomes (abortion) and improves the prognosis of pregnancy and disease.

Keywords:

influenza, infection, interferon, vaccination, pregnancy, newborns

Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; (2): 42-51.

Received: 03.03.2018. Accepted: 25.04.2018.

Грипп - острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое РНК-содержащим вирусом гриппа типа А, В и С, имеющее эпидемиологическую и клиническую значимость, с определенной частотой осложнений среди лиц групп высокого риска [6, 31]. В большинстве стран мира грипп остается самым массовым инфекционным заболеванием.

В силу гормональных и физиологических изменений, происходящих в организме в период беременности, в случае возникновения заболевания гриппом беременные подвержены большему риску развития осложнений. На основании эпидемиологических данных за последние несколько десятилетий специалисты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) включили беременных в группы риска развития тяжелого/осложненного течения гриппа. По данным метаанализов, учитывающих только лабораторно подтвержденные случаи заболевания гриппом в период последней пандемии, установлено, что беременные, больные гриппом, требуют госпитализации в 4 раза чаще, чем небеременные; наиболее тяжело протекает грипп у пациенток в III триместре беременности; >8% госпитализированных беременных (преимущественно в III триместре заболевания) требуют проведения интенсивной терапии; показатель летальности от гриппа среди пациенток в III триместре беременности максимален и достигает 16,9%; преждевременные роды у беременных с гриппом наблюдаются в 3 раза чаще; перинатальная смертность в 5 раз выше [32, 38].

Ежегодно во время эпидемий гриппа в странах Европы и Северной Америки болеет до 10% населения, а во время пандемий число заболевших может достигать 50%. По данным ВОЗ, во всем мире ежегодные эпидемии гриппа сопровождаются развитием примерно 3-5 млн случаев тяжелых форм заболевания и около 250 000-500 000 случаев смерти [8].

Эпидемиологически значимы для человека 2 подтипа вируса гриппа А - H3N2 и Н^1 и вирус гриппа В. Вирусу гриппа присуща уникальная способность к изменчивости путем мутаций, рекомбинаций генов, что приводит к новым модификациям биологических свойств возбудителя и определяет неконтролируемое распространение инфекции. В настоящее время выявлено более 2000 вариантов вируса, различающихся между собой антигенным спектром [10].

Важными факторами риска тяжелого/осложненного течения гриппа, в том числе среди беременных, являются сопутствующие хронические заболевания легких и сердечно-сосудистой системы, наличие эндокринных (сахарный диабет) и метаболических (в первую очередь ожирение) нарушений [9], а также позднее начало противовирусной терапии.

Клиническая картина

Длительность инкубационного периода при гриппе колеблется от нескольких часов до 7 сут, чаще всего она составляет 2-3 сут. Заболевание начинается остро и характеризуется резким повышением температуры тела до >38 °С, выраженными симптомами интоксикации (озноб, головная боль, ломота в суставах, боль в мышцах и при движении глазных яблок) с последующим присоединением катарально-

респираторных симптомов (сухость слизистых верхних дыхательных путей, першение в горле, саднение или боли за грудиной, сухой кашель, одышка) [1].

Клиническая картина гриппа может существенно варьировать в зависимости от серотипа вируса, возраста пациентки, состояния иммунной системы, сопутствующих заболеваний. В большинстве случаев грипп протекает доброкачественно в течение 2-5 сут, исход благоприятный. Однако у беременных, особенно во II и в III триместре, грипп является опасной инфекцией, представляющей реальную угрозу для здоровья будущей матери и ее ребенка. Клиническая картина гриппа у беременных может существенно варьировать, а грозные осложнения сочетаться с развитием патологии беременности, что в конечном итоге усугубляет состояние как будущей матери, так и плода [9].

Наиболее важными факторами риска, приводящими к осложненному течению гриппозной инфекции у беременных, являются обострение существовавшей ранее бронхиальной астмы, ожирение, сахарный диабет, поздние сроки беременности [25].

Наиболее грозное осложнение гриппа - пневмония. В настоящее время принято выделять 3 ее формы при гриппе.

Первичная вирусная пневмония развивается на 13-и сутки, начальные проявления заболевания типичны для гриппа, но уже в течение 12-36 ч пациенты отмечают нарастание одышки, которая часто сопровождается кашлем со скудным количеством мокроты и прожилками крови. В редких случаях возможно массивное кровохарканье. Прогрессирует дыхательная недостаточность, выражены та-хипноэ, тахикардия, цианоз.

Вирусно-бактериальная (вторичная) пневмония развивается к концу 1-й недели от начала заболевания гриппом. Интервал между возникновением первых респираторных симптомов и признаками вовлечения в процесс паренхимы легких может составлять до 4 сут, в течение этого периода возможно даже некоторое улучшение состояния пациентки. В большинстве случаев наблюдаются продуктивный кашель с гнойной или кровянистой мокротой, потрясающие ознобы и плевральные боли. Как правило, возбудителем ви-русно-бактериальной пневмонии служит пневмококк либо Staphylococcus aureus; могут играть роль и атипичные возбудители (микоплазмы, хламидии).

Третичная бактериальная пневмония развивается на 2-й неделе от начала заболевания гриппом вследствие повреждающих эффектов вируса гриппа на цилиарный эпителий, замедления мобилизации лейкоцитов, нарушения процесса нейтрализации бактерий полиморфно-ядерными фагоцитами. У большинства пациентов диагноз вторичной бактериальной пневмонии может быть поставлен на основании анамнеза. Обычно пациентка переносит типичный грипп, за которым следует период явного улучшения. Затем состояние быстро ухудшается: появляются вторая волна лихорадки с ознобом, боли в грудной клетке плеврального характера, кашель с гнойной мокротой, может быть кровохарканье. Наиболее частым бактериальным патогеном при данной форме пневмонии является пневмококк, относительно часто выявляют и стафилококк - в 15-30% случаев. Более редки Haemophilus influenzae и Streptococcus pyogenes,

еще реже встречаются грамотрицательные бактерии (Enterobacter spp., Serratia spp., Klebsiella spp.) и анаэробы (Bacteroides spp.)

В настоящее время представлено достаточное количество данных о течении гриппа, вызванного вирусом A (H1N1) pdm09, у беременных. Вирусы гриппа A(H3N2) и B также могут вызывать тяжелое течение болезни и осложнения [36].

Госпитализация беременных

События, вызванные последней пандемией гриппа, обусловленной циркуляцией вируса штамма A/California/ 7/2009(HlNl) v, показали примерно сопоставимую частоту госпитализаций беременных с тяжелым течением инфекции. В странах Европы и Северной Америки необходимость помещения беременных в стационар составила от 4,3% (Ирландия) до 13% (США) от числа всех госпитализаций населения, связанных с гриппом [24, 25]. Около 60% больных женщин нуждалось в интенсивных лечебных мероприятиях [27, 39]. Наиболее часто беременных госпитализировали во II или в III триместрах беременности, причем до 51% из них имели различные отягощающие фоновые состояния [30].

Госпитализация беременных во многих регионах России в этот период была высокой, зачастую слишком поздней, чтобы спасти женщину [3, 7, 13].

Показатели госпитализации в Московском регионе повысились с 5,91 до 15,34 на 1000 заболевших взрослых и с 2,31 до 5,44 среди беременных в 2009-2010 гг. Грипп был лабо-раторно подтвержден у 69,1% беременных в 2008-2009 гг., у 79,4% - в 2009-2010 гг. и у 85,3% в 2010-2011 гг. [5].

Осложнения беременности

Заболевание матери гриппом в I триместре беременности повышает риск врожденных пороков развития плода (от 1 до 10%), самопроизвольного прерывания беременности (до 68,5%), а если беременность продолжается, очень вероятно развитие маловодия и задержки развития плода. После гриппа, перенесенного во II триместре (по сравнению с III), чаще развиваются симптомы задержки развития плода, пре-эклампсия (25%), невынашивание беременности (показатель в 8 раз больше, чем у женщин, не заболевших гриппом, и в 5 раз выше, чем после других острых респираторных вирусных инфекций), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (3,2%), холестаз (7,3%), пиелонефрит (до 16%), анемия (до 80%).

Наибольший акушерский риск имеют беременные, вступившие в роды или родоразрешенные по медицинским показаниям в разгар инфекционного заболевания. У них кратно выше частота преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, преждевременного излития околоплодных вод, кесарева сечения. Тяжелые нарушения гемостаза и микроциркуляции, проявление геморрагического синдрома у пациенток с гриппом приводят к акушерским кровотечениям, гематомам малого таза как после кесарева сечения, так и при родах через естественные родовые пути [40].

При заболевании матери в период беременности (особенно в I триместре беременности) увеличивается частота

самопроизвольных выкидышей (до 25-50%), преждевременных родов (до 15-20%), плацентарной недостаточности с многоводием (до 8-10%), хронической гипоксии плода и синдрома задержки роста плода (до 7-10%) [10, 17].

Перинатальная смертность достоверно чаще регистрируется среди младенцев, родившихся от больных гриппом женщин (39:1000 рождений), по сравнению с таким же показателем у детей от неинфицированных гриппом матерей (7:1000 рождений) [21].

Высокая перинатальная смертность обусловлена антенатальной гибелью плода, осложнениями гриппа со стороны беременной и плода на поздних сроках гестации, преждевременными родами.

Женщины, у которых происходили преждевременные роды, в анамнезе чаще заражались гриппом в III триместре беременности; инфекция у них протекала более тяжело, с клинической картиной вторичной пневмонии и необходимостью госпитализации в отделение интенсивной терапии. Течение гриппа в III триместре беременности более часто являлось показанием для родоразрешения путем кесарева сечения [21].

В последние годы появилось большое количество публикаций о связи между эпидемиями гриппа и появлением различных нервно-психических нарушений и умственного отставания у тех детей, которые родились от матерей, перенесших грипп во время беременности. Дети до 1 года имели в 6 раз выше риск госпитализации от острой пневмонии на фоне осложненного гриппа по сравнению с общим населением [22]. Пик детской смертности приходится на младенцев первого года жизни, у детей первого года жизни она достигает 14 на 10 000 детского населения. Большинство погибших детей (до 64%) имели тяжелые сопутствующие заболевания [22, 26].

Многие авторы описывают повышение частоты врожденной патологии, в том числе врожденных пороков развития после гриппозных эпидемий. Из пороков развития описаны микроцефалия, анэнцефалия, мозговая грыжа, врожденные пороки сердца, дефекты мягкого и твердого нёба. В материнском анамнезе детей с врожденными пороками сердца с высокой достоверностью чаще, чем у практически здоровых женщин, во время беременности наблюдались гриппоподобные и респираторные заболевания [10].

С острыми респираторными инфекциями, перенесенными матерью во второй половине беременности, связывают пневмопатии и пневмонии. Установлено, что при остром респираторном заболевании, особенно во второй половине беременности, увеличивается частота асфиксии плода и новорожденного, нарушена адаптация в раннем неонатальном периоде. У детей отмечалось более длительное течение конъюгационной желтухи [23].

Летальность от гриппа среди беременных

Описаны крайне тяжелые формы гриппа у беременных с высоким уровнем летальности, наблюдаемые во время пандемии начала ХХ столетия. Пандемия гриппа A/H2N2 1957 г. унесла из жизни >50% женщин, находя-

щихся на разных сроках беременности, что составило до 10% всех смертельных случаев от этой инфекции в эпидемический сезон [11, 28]. Летальность среди беременных с тяжелой гриппозной инфекцией, вызванной вирусом A/CaLifornia/7/2009(HlNl), в разных странах была различной. В странах Европы летальность от гриппа среди беременных варьировала от 0,7% (Греция) до 6,9% (Великобритания) [16, 17], в Англии летальность среди беременных составила 90:100 000 клинических случаев. В Австралии и США доля умерших беременных среди всех смертельных случаев от пандемического гриппа изменялась в диапазоне от 1,6 до 16%. В России этот показатель составил 0,22-0,3% от всех беременных [24, 33, 35].

Большинство смертельных случаев наблюдается в III триместре гестации как наиболее критичном периоде беременности для женщины в плане трудно предсказуемого исхода гриппа [37].

Значимые факторы риска летальности беременных при гриппе: отсутствие профилактики гриппа; позднее начало этиотропной терапии; экстрагенитальные заболевания (ожирение, хронические заболевания опорно-двигательной и сердечно-сосудистой системы, заболевания щитовидной железы, сахарный диабет); родоразрешение или спонтанные роды в разгар заболевания.

Возможности медикаментозной терапии при ведении беременных с гриппом

В связи с тем, что беременные являются группой повышенного риска по развитию угрожающих жизни осложнений, в качестве этиотропной терапии им показано назначение противовирусных препаратов. Однако далеко не все лекарственные средства, обладающие противовирусным действием в отношении вируса гриппа, могут быть назначены беременным. Необходимо тщательно контролировать и соблюдать ограничения к применению лекарственных препаратов, зарегистрированных на территории Российской Федерации, в различные периоды беременности.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ лечение беременных следует начинать как можно раньше (в течение первых 48 ч заболевания), не дожидаясь результатов лабораторных тестов. Лечение беременных с тяжелым или прогрессирующим течением заболевания целесообразно начинать и в более поздние сроки. При назначении противовирусных препаратов кормящим женщинам решение вопроса о продолжении грудного вскармливания зависит от тяжести состояния матери.

При гриппе госпитализация показана больным с тяжелой и средней тяжести течением инфекции, а в период эпидемии -всем беременным с выраженным синдромом интоксикации, при гипертермии от 38 °C, а при наличии хронических экс-трагенитальных заболеваний - при гипертермии от 37,5 °C. При развитии пневмонии госпитализация беременных обязательна, независимо от тяжести ее течения [12].

Учитывая риск тяжелого течения, лечение беременных с гриппом противовирусными препаратами необходимо начинать как можно раньше, максимальный терапевтический

эффект может быть получен при условии начала терапии в первые 24-48 ч от начала заболевания. Наиболее эффективными препаратами, рекомендованными ВОЗ для лечения беременных, являются ингибиторы нейраминидазы (занамивир, осельтамивир). Начиная с 14-й недели беременности рекомендуется комбинация этих препаратов с препаратом рекомбинантного интерферона альфа 2Ь в комплексе с антиоксидантами витаминами Е и С Виферон®, суппозитории ректальные 500 000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 5-10 сут. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена [2, 4, 15].

Противовирусное действие интерферонов заключается в подавлении репродукции вирусов на уровне синтеза ви-русспецифических белков, что приводит к разрушению чужеродной генетической информации (информационной рибонуклеиновой кислоты). Снижение уровня интерферонов в сыворотке крови и назальных смывах - ключевого звена патогенеза респираторных инфекций - позволяет обосновывать и совершенствовать подходы к интерферонотерапии.

При противовирусной терапии следует учитывать следующие правила:

1) лечение должно быть начато как можно раньше, в течение 48 ч от начала заболевания, что в большей степени обеспечивает выздоровление;

2) при лечении не следует ожидать лабораторного подтверждения гриппа, поскольку это задерживает начало терапии, а отрицательный экспресс-тест не опровергает диагноз гриппа. Чувствительность к экспресс-тестам составляет 10-70%;

3) противовирусные препараты больным с тяжелым или прогрессирующим течением заболевания необходимо назначать и в более поздние сроки [14].

Информация по дозировке препаратов представлена в таблице.

Оценка эффективности противовирусной терапии, включающей препараты с разным механизмом действия у беременных в постпандемический период, была проведена Л.В. Колобухинои и соавт. в 2012-2013 гг. Проведен анализ 224 историй болезни беременных со среднетяжелой формой гриппа. В 1-ю группу входили 84 беременные, получавшие комбинированную противовирусную терапию: осельта-мивир по 75 мг 2 раза в сутки, курс 5 сут, и Виферон® суппозитории по 500 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 7 сут. Во 2-ю группу включили 140 пациенток, которые получали только осельтамивир по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 сут. В обеих группах пациентки были госпитализированы в первые 48 ч от начала заболевания - 84,9% (1-я группа) и 92,4% (2-я группа). Продолжительность периода лихорадки соответственно составила 30,9±2,1 и 40,3±2,2 ч (р<0,001). Отмечено также снижение частоты прерывания беременности с 21,6% у принимавших монотерапию осельтамивиром до 5% в группе получавших осельта-мивир в сочетании с препаратом Виферон® суппозитории (р<0,001) [10]. В среднем на сутки сократилось пребывание на больничной койке: в 1-й группе - 5,9±0,2 сут, во 2-й - 6,4±0,2 сут. Полученные данные свидетельствуют о выраженном положительном терапевтическом эффекте комбинированной терапии гриппозной инфекции при бе-

Этиотропные препараты для лечения гриппа

Препарат Лечение

Осельтамивир (Тамифлю) 1 капсула 75 мг или 75 мг суспензии 2 раза в сутки 5 сут, при тяжелом гриппе 150 мг 2 раза в сутки, курс - до 10 сут

Занамивир (Реленза) 2 ингаляции по 5 мг (всего 10 мг) 2 раза в сутки в течение 5 сут, курс - до 10 сут

Интерферон альфа-2Ь Суппозитории ректальные 500 000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно

в суппозиториях (Виферон®) в течение 5 сут. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена.

Умифеновир (Арбидол) 200 мг 4 раза в сутки 5 сут, при осложненном течении (бронхит, пневмония и др.) по 200 мг 4 раза в сутки 5 сут, затем по 200 мг 1 раз в неделю курс 4 нед

ременности препаратами осельтамивир и Виферон®, что связано с повышением способности лейкоцитов к продукции альфа- и гамма-интерферонов в результате вифе-ронотерапии у беременных во II и в III триместрах [10]. Комбинированная противовирусная терапия, включающая осельтамивир и рекомбинантный интерферон альфа-2Ь с комплексом антиоксидантов (Виферон®), сокращает частоту неблагоприятных исходов (прерывание беременности) и улучшает прогноз беременности и заболевания в целом.

Антибактериальная терапия

Беременным при неосложненном течении гриппа и если они ранее были здоровы антибактериальная терапия обычно не требуется. Применение антибактериальных препаратов у беременных возможно при осложнениях течения гриппа в виде тяжелых вирусно-бактериальных пневмоний и в тех случаях, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для матери и плода. Во время беременности для плода безопасно назначение пенициллинов, в том числе ингибитор-защищенных, цефалоспоринов. Противопоказаны при беременности тетрациклины, доксициклин, фторхинолоны, ко-тримоксазол и сульфаниламиды.

Противовоспалительная и жаропонижающая терапия

Препаратом выбора среди всех лекарственных средств, обладающих жаропонижающим действием, является парацетамол, разрешенный к применению в течение всей беременности, однако можно применять некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, целекоксиб) при соблюдении ограничений к применению в III триместре.

Адекватная респираторная поддержка

При развитии пневмонии на фоне гриппа часто возникает необходимость назначения адекватной респираторной поддержки, которая проводится тремя методами: ингаляция чистым медицинским увлажненным кислородом, неинвазивная вентиляция легких и искусственная вентиляция легких. Неэффективность проводимой респираторной поддержки служит основанием для перехода от одного метода к другому.

Рекомендации по организации помощи беременным с признаками гриппа или острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) [8, 9]:

1) все беременные должны быть информированы о необходимости вызова врача терапевта или врача скорой по-

мощи на дом при первичных признаках ОРВИ или гриппа, даже если они оценивают свое состояние как удовлетворительное;

2) врачи акушеры-гинекологи должны передавать списки беременных на терапевтические участки территориальной поликлиники с целью взаимодействия между врачами акушерами-гинекологами и участковыми терапевтами;

3) всем беременным и родильницам, заболевшим ОРВИ и гриппом, должна быть предложена госпитализация;

4) в случае отказа от госпитализации беременной с признаками ОРВИ и гриппа участковый терапевт или врач скорой помощи обязательно должен взять письменный отказ от госпитализации и передать сведения о пациентке врачу акушеру-гинекологу и инфекционисту для ежедневного активного патронажа;

5) противовирусную терапию назначают при выявлении первых клинических признаков гриппа без получения результатов лабораторного исследования, подписав при этом информированное согласие;

6) беременные должны госпитализироваться в отдельные палаты и заполнение этих палат должно проводиться одновременно;

7) лечение и наблюдение беременных, госпитализированных в инфекционное отделение, должно осуществляться врачами-инфекционистами совместно с врачами акушерами-гинекологами, а также терапевтами (пульмонологами);

8) тяжелые/осложненные формы ОРВИ и гриппа у беременных рекомендуется вести совместно со специалистами перинатального центра;

9) инфекционные стационары и палаты интенсивной терапии должны иметь необходимое оборудование для оказания экстренной помощи больным гриппом.

Возможности вакцинопрофилактики вне и во время беременности

Противоэпидемические меры (изоляция больной, санитарно-гигиенические мероприятия, профилактическое использование химиопрепаратов и иммуномодуляторов) не могут предотвратить распространение гриппа. В связи с этим наиболее эффективным методом профилактики гриппа является вакцинация гриппозными вакцинами. Вакцинные препараты в настоящее время постоянно совершенствуются. Решение о вакцинации гриппозными вакцинами беременных врач должен принимать индивидуально с учетом риска заражения гриппом и возможных осложнений гриппозной инфекции.

Для профилактики гриппа используются как инактиви-рованные, так и живые вакцины. Инактивированные вакцины в зависимости от характера иммунизирующего антигена делятся на:

■ цельновирионные - содержат высокоочищенные неразрушенные (цельные) вирионы вируса гриппа;

■ субъединичные, содержащие только поверхностные антигены гемагглютинина и нейраминидазу;

■ сплит-вакцины - содержат разрушенные вирионы вируса гриппа и включают все его белки.

Существующие гриппозные вакцины достаточно эффективны при профилактике гриппа, однако их действие зависит от возраста и состояния здоровья вакцинируемых. Защитная эффективность гриппозных вакцин для здоровых взрослых составляет 80-90%, для детей 6-17 лет - 70-80%, для лиц любого возраста, имеющих хронические заболевания, и детей от 6 мес до 2 лет - не более 50% [11, 16, 17].

Вакцинация против гриппа может быть рекомендована лицам с высоким риском развития осложнений при гриппе и лицам, находящимся с ними в тесном контакте. Многие исследователи считают, что вакцинация беременных против гриппа может существенно снизить заболеваемость, частоту гриппозных осложнений, а также устранить возможное негативное действие гриппозной инфекции как на саму беременную, так и на плод и на новорожденного [24, 28, 29].

В США накоплены данные о полной безвредности вакцинации беременных инактивированной гриппозной вакциной как для женщин, так и для ребенка. Иммунный ответ беременных на гриппозную вакцину был достаточно выражен и не отличался от ответа на вакцину небеременных. В более поздних исследованиях также была показана полная безопасность вакцинации беременных против гриппа во II или в III триместре беременности [18, 21].

Американский колледж акушерства и гинекологии рекомендует проводить вакцинацию всем пациенткам, которые планируют беременность в сезон гриппа (октябрь-май). Вакцинация проводится во II и в III триместрах беременности. Учитывая очень высокую заболеваемость и смертность беременных при гриппе во время пандемий, в случае приближающейся пандемии гриппа целесообразна вакцинация на любом сроке беременности [34].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Вакцинация беременных против гриппа рекомендована помимо США в ряде стран Европейского союза [36]. В настоящее время для профилактики гриппа используют 2 типа вакцин:

1) вакцины для внутримышечного введения, содержащие инактивированный формалином вирус и очищенный поверхностный антиген;

2) вакцины в виде интраназального спрея, содержащие живой аттентуированный вирус. Оба типа вакцин готовятся с использованием вирусов, культивированных на куриных эмбрионах. Состав вакцин ежегодно пересматривается и корригируется с учетом изменения штаммов вируса гриппа типа А и В.

Для проведения прививок у беременных рекомендуется применять инактивированные расщепленные (сплит) и субъединичные вакцины.

В России были разработаны 2 иммуноадъювантные субъединичные противогриппозные вакцины: моновалентный (пандемический) и трехвалентный препараты, которые при клинических испытаниях показали высокую иммуногенную активность и отсутствие тератогенного эффекта.

Результаты исследований А.П. Черданцева, М.П. Кости-нова и соавт. (2013) показали, что отечественные иммуноадъювантные вакцины не оказывают негативного влияния на физиологическое течение беременности у женщин, привитых в период гестации. Ранний постнатальный период жизни их детей не отличается от контрольной группы по темпам физического и нервно-психического развития, при формировании полноценной иммунной защиты против гриппа [11, 21].

В работе С.С. Семеновой и О.Ф. Серовой (2016) оценено влияние вакцинопрофилактики гриппа на течение периода гестации и частоту респираторных вирусных инфекций у беременных. У вакцинированных пациенток во время беременности препаратом «Агриппал S1» формируется иммунологическая защита от вируса на период беременности и лактации до 6 мес после введения, более эффективная при проведении вакцинопрофилактики в III триместре беременности. У детей, рожденных женщинами, вакцинированными во время беременности, до 3 мес сохраняются трансплацентарные антитела к вирусу гриппа с полной их элиминацией к 6 мес неонатального периода. Применяемые у беременных современные субъединичные безадъ-ювантные (Агриппал S1 и аналоги) и иммуноадъювантные (Гриппол плюс) вакцины показывают одинаковую безопасность и благоприятное течение поствакцинального периода [19, 20].

Вакцинопрофилактика гриппа формирует высокий уровень серопротекции на протяжении свыше 6 мес после вакцинации, что обеспечивает эффективную иммунологическую защиту от вируса на период беременности и лактации, достоверно снижая частоту гриппа, ОРВИ с 32,8% в группе невакцинированных до 6,8% в группе вакцинированных беременных [19].

Плацентарная недостаточность была диагностирована у 13,8% привитых беременных, что достоверно ниже по сравнению с группой непривитых (23%).

Вакцинация против гриппа в периоде гестации в 1,7 раз снижает заболеваемость новорожденных респираторными инфекциями в первые 6 мес жизни [20]. Физическое и нервно-психическое состояние новорожденных, родившихся от матерей, вакцинированных во время беременности, характеризуется достоверно более низкими показателями частоты внутриутробного инфицирования и перинатального поражения ЦНС.

Прогноз

В большинстве случаев грипп протекает доброкачественно в течение 2-5 сут, с благоприятным исходом. Однако у беременных, особенно во II и в III триместре, грипп является опасной инфекцией, представляющей реальную угрозу для здоровья будущей матери и ее ребенка.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, беременные входят в группу высокого риска инфицирования вирусами гриппа и развития осложнений, требующих госпитализации. В связи с этим

исключительно важно проводить превентивные мероприятия: вакцинацию, раннюю антивирусную терапию и своевременную госпитализацию, которые необходимы для лечения и профилактики осложнений гриппа среди беременных.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва): Баранов Игорь Иванович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий организационно-методическим отделом E-mail: i_baranov@oparina4.ru

Арсланян Каринэ Норайровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник организационно-методического отдела

E-mail: karslanyan@mail.ru

Нестерова Людмила Александровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник организационно-

методического отдела

E-mail: l_nesterova@oparina4.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Акушерство : национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 393-400.

2. Белокриницкая Т.Е., Шаповалов К.Г. Грипп и беременность. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 144 с.

3. Белокриницкая Т.Е., Шаповалов К.Г., Ларева Н.В. и др. Интенсивная терапия тяжелых осложненных форм гриппа А(Н1М1) и сезонного гриппа беременных // Здравоохранение: журнал для руководителя и главного бухгалтера. 2010. № 1. С. 9-11.

4. Гендон Ю.З. Вакцины и химиопрепараты для профилактики гриппа // Вопр. вирусол. 2007. № 1. С. 4-10.

5. Запольских А.М., Лыткина И.Н., Михеева И.В., Малышев Н.А. и др. Клинико-эпидемиологическая характеристика гриппа Д(Н1М1) pdm у беременных // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2014. № 1 (74). С. 66-73.

6. Киселев О.И., Маринич И.Г., Соминина А.А. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. СПб., 2003. 245 с.

7. Киселев О.И. Иммуносупрессия при беременности и грипп // Вопр. вирусол. 2012. № 6. С. 5-9.

8. Киселев О.И., Сологуб Т.В., Деева Э.Г. и др. Грипп у беременных: клинические рекомендации. СПб. : ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, 2015. 103 с.

9. Киселев О.И. Методические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике гриппа у беременных. СПб., 2014. 61 с.

10. Колобухина Л.В., Кистенева Л.Б., Кружкова И.С., Бурцева Е.И. и др. Противовирусная терапия гриппа у беременных в эпидемическом сезоне 2012-2013 гг. // Тезисы XI научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства». М., 2013. С. 1-3.

11. Колобухина Л.В., Львов Д.К., Бурцева Е.И. Медицинская вирусология. М. : МИА, 2008. С. 176-182.

12. Костинов М.П. Истинные и ложные реакции на введение вакцины против гриппа у беременных // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2011. № 10 (6). С. 38-42.

13. Кузьмин В.Н. Варианты течения гриппа во время беременности. Современные подходы к диагностике, лечению и акушерская тактика // Леч. врач. 2015. № 12. С. 20-24.

14. Лапа С.Э., Родина Н.Н., Скрипченко Е.М. и др. Эпидемиологическая ситуация по гриппу A/H1N1 в Забайкальском крае в 20092010 годах // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Итоги эпидемии гриппа A/H1N1». Чита, 2010. С. 152-154.

15. Малиновская В.В., Чеботарева Т.А., Парфенов В.В. Клиническая эффективность применения препарата Виферон® при лечении гриппа и ОРВИ у взрослых // Альманах клин. медицины. 2014. № 35. С. 109-115.

16. Методические рекомендации № 39 «Грипп: клинико-эпиде-миологические особенности в постпандемический период и современные возможности эффективной терапии, включая тяжелые формы». М., 2014.

17. Низар А. Вакцинопрофилактика гриппа : информационный сборник. М., 1998. С. 8-9.

18. Покровский В.И. Грипп и гриппоподобные инфекции (включая особо опасные формы): фундаментальные и прикладные аспекты изучения. СПб., 2008. 109 с.

19. Ритова В.В. Роль вирусов в перинатальной и постнатальной патологии человека. М. : Медицина, 1976. 225 с.

20. Семенова С.С. Клинико-иммунологические аспекты вакцинопрофилактики гриппа у женщин во время беременности : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2016.

21. Серова О.Ф., Царегородцева М.В., Черданцева А.П., Семенова С.С. Эффективность вакцинации против гриппа во время беременности // Фарматека. 2015. № 3. С. 51-57.

22. Сигуа Д.Ш. Перинатальные исходы после перенесенной матерью гриппозной инфекции // Акуш. и гин. 2002. № 2. С. 50-51.

23. Черданцев А.П. и др. Развитие в постнатальном периоде детей, рожденных от вакцинированных против гриппа беременных // Ульяновский мед.-биол. журн. 2012. № 3. С. 80-85.

24. Шехтман М.М., Положенкова Л.А. Острые респираторные заболевания у беременных // Гинекология. 2005. Т. 7, № 2. С. 96-99.

25. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: influenza activity - United States, September 28, 2008 - April 4, 2009, and composition of the 2009-10 influenza vaccine // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2009. Vol. 58, N 14. Р. 369-374.

26. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: influenza activity-United States, August 30, 2009 - January 9, 2010 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2010. Vol. 59, N 2. Р. 38-43.

27. Cox S., Posner S., Pheeters M. Hospitalizations with respiratory illness among pregnant women during influenza season // Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 107. P. 1315-1322.

28. Gall S. Maternal immunization to protect the mother and neonate // Vaccines. 2005. Vol. 4. P. 813-818.

29. Griffits P., Ronalds C., Heath R.A prospective study of influenza: infections during pregnancy // J. Epidemiol. Community Health. 1980. Vol. 34. P. 124-128.

30. Hartert T.V. et al. Maternal morbidity and perinatal outcomes among pregnant women with respiratory hospitalizations during influenza season // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 189. P. 1705-1712.

31. Hinshaw V.S. Characterization of two influenza A viruses from a pilot whale // J. Virol. 1986. Vol. 58. P. 655-656.

32. Kister G.S. Морфология и механизмы развития пренатальных и перинатальных вирусных инфекций // Пренатальные и перинатальные инфекции. Доклады экспертов ВОЗ. 1988. С. 3-20.

33. Lim Boon H., Mahmood Tahir A. Influenza A H1N1 2009 (Swine Flu) and Pregnancy. 2010. По данным United Kingdom Obstetric Surveillance System (UKOSS).

REFERENCES

34. Pebody R.G., McLean E., Zhao H. Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 and mortality in the United Kingdom: risk factors for death, April 2009 to March 2010 // Euro Surveill. 2010. Vol. 15, N 20.

35. Pool V., Iskander J. Safety of influenza vaccination during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 194, N 4. P. 1200.

36. Rogers V.L., Sheffield J.S., Roberts S.W. et al. Presentation of seasonal influenza A in pregnancy: 2003-2004 influenza season // Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 115. P. 924-929.

37. Sachedina N., Donaldson L.J. Paediatric mortality related to pandemic influenza A H1N1 infection in England: anobservational population-based study // Lancet. 2010. Vol. 376 (9755). P. 18461852.

38. Skehel J.J., Wiley D.C. Receptor binding and membrane fusion in virus entry: the influenza hemagglutinin // Annu. Rev. Biochem. 2000. Vol. 69. P. 531-569.

39. Van Kerkhove M.D., Vandemaele K.A., Shinde V., Jaramillo-Gutierrez G. et al. Risk factors for severe outcomes following 2009 influenza A (H1N1) infection: a global pooled analysis // PLoS Med. 2011. Vol. 8, N 7. Article ID e100105.

40. Varga Z.T. The influenza virus protein PB1-F2 inhibits the induction of type 1 interferon at the level of the MAVS adaptor protein // The Fourth ESWI Influenza Conference. Malta, 2011. P. 19.

1. Obstetrics: national leadership. Edit. by G.M. Savelieva, G.T. Sukhikh, V.N. Serova, V.E. Radzinsky. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. P. 393-400. (in Russian)

2. Belokrinitskaya TE, Shapovalov K.G. Influenza and pregnancy. Moscow: GEOTAR-Media, 2015. 144 p. (in Russian)

3. Belokrinitskaya T.E., Shapovalov K.G., Lareva N.V. Intensive therapy of severe complicated forms of influenza A (H1N1) and seasonal influenza of pregnant women. Zdravoohranenie [Healthcare]. 2010; (1): 9-11. (in Russian)

4. Gendon Yu.Z. Vaccines and chemopreparations for the prevention of influenza Voprosy virusologii [Problems of Virology]. 2007; (1): 4-10. (in Russian)

5. Zapolskikh A.M., Lytkina I.N., Mikheeva I.V., Malyshev N.A. Clinical and epidemiological characteristics of influenza A (H1N1)pdm in pregnant women.Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika [Epidemiology and Vaccinal Prevention]. 2014; 1 (74): 66-73. (in Russian)

6. Kiselev O.I., Marinich I.G., Sominina A.A. Influenza and other respiratory viral infections: epidemiology, prevention, diagnosis and therapy. Saint Petersburg, 2003. 245 p. (in Russian)

7. Kiselev O.I. Immunosuppression during pregnancy and the flu Voprosy virusologii [Problems of Virology]. 2012; (6): 5-9. (in Russian)

8. Kiselev O.I., Sologub T., Deeva E.G., et al. Influenza in pregnant women: clinical recommendations. Saint Petersburg: FGBU «NII grippa» Minzdrava Rossii. 2015. 103 p. (in Russian)

9. Kiselev O.I. Methodical recommendations for the diagnosis, treatment and prevention of influenza in pregnant women. Saint Petersburg, 2014. 61 p. (in Russian)

10. Kolobukhina L.V., Kisteneva L.B., Kruzhkova I.S., Burtseva E.I., et al. Antiviral therapy of influenza in pregnant women in the epidemic

season 2012-2013. Abstracts of the 11th Scientific-practical conference "Infectious Diseases and Antimicrobial Agents". Moscow, 2013. P. 1-3. (in Russian)

11. Kolobukhina L.V., Lvov D.K, Burtseva E.I. Medical virology. Moscow: MIA, 2008. P. 176-82. (in Russian)

12. Kostinov M.P. True and false reactions to the introduction of a vaccine against influenza in pregnant women. Voprosy ginekologii, akush-erstva i perinatologii [Problems of Gynaecology, Obstetrics and Perinatology]. 2011; 10 (6): 38-42. (in Russian)

13. Kuzmin V.N. Variants of the course of the flu during pregnancy. Modern approaches to diagnosis, treatment and obstetric tactics. Lechash-chiy vrach [Attending Physician]. 2015; (12): 20-4. (in Russian)

14. Lapa S.E., Rodina N.N., Skripchenko E.M., et al. The epidemiological situation of influenza A/H1N1 in the Trans-Baikal Territory in 20092010. Materials of the All-Russian scientific-practical conference with international participation "Results of the epidemic of influenza A/N1N1". Chita, 2010. P. 152-4. (in Russian)

15. Malinovskaya V.V., Chebotareva T.A., Parfenov V.V. Clinical efficacy of Viferon® in the treatment of influenza and adult respiratory viral infection in adults. Almanah klinicheskoy mediciny [Almanac of Clinical Medicine]. 2014; (35): 109-15. (in Russian)

16. Methodical recommendations N 39 "Influenza: clinical and epidemiological features in the post-pandemic period and modern possibilities of effective therapy, including severe forms». Moscow, 2014. (in Russian)

17. Nizar A. Vaccine prophylaxis of influenza: information collection. Moscow, 1998. P. 8-9. (in Russian)

18. Pokrovsky V.I. Influenza and influenza-like infections (including especially dangerous forms): fundamental and applied aspects of the study. St. Petersburg, 2008. 109 p. (in Russian)

19. Ritova V.V. The role of viruses in the perinatal and postnatal pathology of humans. Moscow: Meditsina, 1976. 225 p.

20. Semenova S.S. Clinico-immunological aspects of vaccine prophylaxis of influenza in women during pregnancy. Diss. Moscow, 2016. (in Russian)

21. Serova O.F., Tsaregorodtseva M.V., Cherdantseva A.P., Semenova S.S. Effectiveness of vaccination against influenza during pregnancy. Farmateka [Pharmateca]. 2015; (3): 51-7. (in Russian)

22. Sigua D.Sh. Perinatal outcomes after mother-borne influenza infection. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2002; 2: 50-1. (in Russian)

23. Cherdantsev A.P., et al. Development in the postnatal period of children born from vaccinated against the flu of pregnant women. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal [Ulyanovsk Medical Biological Journal]. 2012; (3): 80-5. (in Russian)

24. Shekhtman M.M., Polozhenkova L.A. Acute respiratory infections in pregnant women Ginekologiya [Gynecology]. 2005; 7 (2): 96-9. (in Russian)

25. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: influenza activity - United States, September 28, 2008 - April 4, 2009, and composition of the 2009-10 influenza vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009; 58 (14): 369-74.

26. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: influenza activity-United States, August 30, 2009 - January 9, 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010; 59 (2): 38-43.

27. Cox S., Posner S., Pheeters M. Hospitalizations with respiratory illness among pregnant women during influenza season. Obstet Gynecol. 2000; 107: 1315-22.

28. Gall S. Maternal immunization to protect the mother and neonate. Vaccines. 2005; 4; 813-8.

29. Griffits P., Ronalds C., Heath R.A prospective study of influenza: infections during pregnancy. J Epidemiol Community Health. 1980; 34: 124-8.

30. Hartert T.V., et al. Maternal morbidity and perinatal outcomes among pregnant women with respiratory hospitalizations during influenza season. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189: 1705-12.

31. Hinshaw V.S. Characterization of two influenza A viruses from a pilot whale. J Virol. 1986; 58: 655-56.

32. Kister G.S. Morphology and mechanisms of prenatal development and perinatal viral infections. Prenatal and perinatal infection. Reports of WHO experts. 1988. P. 3-20. (in Russian)

33. Lim Boon H., Mahmood Tahir A. Influenza A H1N1 2009 (Swine Flu) and Pregnancy. 2010. According to United Kingdom Obstetric Surveillance System (UKOSS).

34. Pebody R.G., McLean E., Zhao H. Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 and mortality in the United Kingdom: risk factors for death, April 2009 to March 2010. Euro Surveill. 2010; 15 (20).

35. Pool V., Iskander J. Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2006; 194 (4): 1200.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

36. Rogers V.L., Sheffield J.S., Roberts S.W., et al. Presentation of seasonal influenza A in pregnancy: 2003-2004 influenza season. Obstet Gynecol. 2010; 115: 924-9.

37. Sachedina N., Donaldson L.J. Paediatric mortality related to pandemic influenza A H1N1 infection in England: anobservational population-based study. Lancet. 2010; 376 (9755): 1846-52.

38. Skehel J.J., Wiley D.C. Receptor binding and membrane fusion in virus entry: the influenza hemagglutinin. Annu Rev Biochem. 2000; 69: 531-69.

39. Van Kerkhove M.D., Vandemaele K.A., Shinde V., Jaramillo-Guti-errez G. et al. Risk factors for severe outcomes following 2009 influenza A (H1N1) infection: a global pooled analysis/ PLoS Med. 2011; 8 (7). Article ID e100105.

40. Varga Z.T. The influenza virus protein PB1-F2 inhibits the induction of type 1 interferon at the level of the MAVS adaptor protein/ The Fourth ESWI Influenza Conference. Malta, 2011. P. 19.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.