CC BY
60
УДК 618.3:616.921.5
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ГРИППА А(ШЫ1)
У БЕРЕМЕННЫХ В ПЕРИОД ПАНДЕМИИ 2009-2010 гг.
Л.И. Трубникова1, Л. М. Киселева1, В. Ю. Жданова2,
В.Д Таджиева1, И.В. Шевченко2, Б.С. Ашанин2
^■Ульяновский государственный университет,
2Ульяновская областная клиническая больница
Из 20 беременных, заболевших гриппом А^аЫа) в тяжелой и среднетяжелой форме, 6 женщин умерли, потеряны 3 плода - один в первом и 2 - во втором триместрах. Выздоровевшие женщины вынашивали беременности без осложнений. Вирусно-бактериальная пневмония при гриппе А(Н1КГ1) не является показанием для прерывания беременности. Досрочное родоразрешение следует проводить только при возникновении акушерских осложнений. Необходимо начинать лечение при первых признаках ОРВИ, проводить обследование для идентификации вируса. Вопрос вакцинации беременных заслуживает особого внимания. Современные субъединичные адъюватные вакцины не обладают отрицательным влиянием на состояние женщины и плода.
Ключевые слова: беременность, грипп А(Н1Ы1), пандемия, материнская смертность, вакцинация.
Пандемия гриппа А^^) 2009-2010 гг. и ее неблагоприятные исходы явились основанием для анализа и коррекции организационных и терапевтических мероприятий, направленных на своевременную диагностику и терапию гриппа и его осложнений при беременности.
Грипп, циркулировавший с высокой частотой в 2009-2010 гг., относится к типу А(И1К1) Калифорния /07/2009 и характеризуется более высокой контагиозностью, чем сезонный вариант гриппа. Коэффициент инфицирования оценивался в пределах 22-33 %, тогда как сезонного гриппа - 5-15 %. По данным федерального центра, пандемия гриппа А(И1К1) поразила население России в 1,6 раза больше (8,3 %), чем сезонный грипп 2008 г. (5,2 %) [4; 5; 9; 10]. Во всем мире большинство случаев гриппа А(И1К1) приходилось на подростков, молодых взрослых и беременных женщин. Среди госпитализированных больных 7-10 % составляли беременные женщины во II и III триместре с тяжелой клинической картиной гриппа, осложнившегося двухсторонней пневмонией, респираторным дистресс-синдромом, полиорганной недоста-
точностью, на фоне которых вероятно возникновение акушерских осложнений [1; 2; 3].
По данным ВОЗ, летальность при гриппе А(И1К1) чрезвычайно высока, в странах Американского континента она варьировала от 1,6 до 9 %, смертность беременных от по-стгриппозной пневмонии возрастала до 17 %. Тяжесть состояния заболевших была связана с развитием двухсторонней вирусной бронхопневмонии и острого дистресс-синдрома (табл. 1).
На пике пандемии в отдельных регионах России заболели 14,1 % всех беременных, состоящих на диспансерном учете, причем тяжесть заболевания у беременных превосходила таковую у других контингентов больных; умерли от осложнений 0,22-0,30 % женщин [1; 2].
В Ульяновской области в 2009 году показатель заболеваемости гриппом и ОРВИ был выше уровня 2008 года на 32,9 %, эпидемические пороги по совокупному населению были превышены в 2,7 раза. Средняя длительность эпидемического неблагополучия в г. Ульяновске составила 10 недель, в области - 8 недель.
Таблица 1
Данные ВОЗ (2009) по всему населению
Страна Госпитализировано Интенсивная терапия (% от госпитализированных) Летальность
США (по данным разных штатов) 272-6506 25 % 5-75
Канада 1467 292 (20 %) 78 (5 %)
Чили 1561 132 (8 %)
Австралия 4720 615 (13 %) 179 (3 %)
Новая Зеландия 972 114(12%) 16 (1,6 %)
Бразилия 9249 899 (9 %)
При проведении мониторинга контроля циркуляции вирусов гриппа с сентября 2009 г. по апрель 2010 г. методом ПЦР обследовано 578 больных преимущественно с тяжелыми и среднетяжелыми проявлениями гриппа, выявлено 152 случая вируса А(И1К1)09, т. е. у 26,3 % больных в период обследования, нередко запоздалого - на 7-й и более день от начала. Причиной клинических проявлений был вирус пандемического гриппа.
Выявляемость вируса А(И1К1) увеличивалась от сентября (3 случая) до ноября (83 слу-
чая), а затем снижалась в декабре (47 случаев) и январе (14 случаев). С 25.01.2010 г. случаев тяжелого клинического течения грипппа и вируса А(И1К1) не зарегистрировано.
Литературные данные и клинические наблюдения показали, что наиболее тяжелые формы гриппа А(И1К1) зарегистрированы у женщин при беременности, летальность от гриппа также в несколько раз выше. Во многих странах СНГ грипп внес существенный вклад в показатель материнской смертности (рис. 1).
Рис. 1. Показатель МС в различных странах в 2009 году
Если в России материнская смертность от гриппа А(И1К1) составила только 15,8 % от общего показателя, то в таких странах, как Азербайджан, Армения, Молдавия, Украина, в структуре МС грипп составил 30-44 %.
В Ульяновской области в структуре МС
2009 г. - 10 месяцев 2010 г. потери от тя-
желых форм гриппа А(И1К1)09 составили 42,8 %.
Столь высокие потери беременных, заболевших гриппом, связаны с рядом факторов, в том числе поздней диагностикой пандемического гриппа и несвоевременной противовирусной терапией, отсутствием полноцен-
ной диспансеризации беременных в период пандемии, задержкой госпитализации беременных в профильные стационары.
В период пандемии 2009-2010 гг. большая часть женщин госпитализирована в пульмонологическое и реанимационное отделения ГУЗ УОКБ в тяжелом состоянии.
Всего в Ульяновскую областную клиническую больницу поступили 58 больных, у 35 из которых (60,3 %) была диагностирована первичная вирусная пневмония. Среди госпитализированных больных было 20 беременных женщин в возрасте от 19 до 36 лет, 50 % из них были безработные, остальные 10 женщин были учащиеся или работали в сфере обслуживания. В городах проживали 6 женщин, 14 - в сельской местности. Первобеременных было 50 %, повторнобеременных - 20 %, 30 % женщин имели 3-5 беременностей. Только у 1 женщины тяжелый грипп развился при сроке беременности 9-10 недель, 7 женщин были во II триместре (19-28 недель), остальные 12 женщин были в III триместре - от 31 до 40 недель.
Характерно, что только 30 % заболевших беременных обратились за медицинской помощью в первые 5 дней заболевания, остальные госпитализированы в разгаре осложнений гриппа — на 7-24 дни от начала ОРВИ. При появлении симптомов гриппа женщины лечились дома, используя домашние средства и жаропонижающие препараты. При ухудшении состояния, длительной гипертермии, появлении одышки беременные обращались за медицинской помощью, некоторые из них госпитализировались в районные больницы, другим рекомендована терапия дома, в основном с назначением антибиотиков и симптоматических препаратов.
При прогрессивном ухудшении состояния беременные госпитализированы из дома или учреждений I уровня в пульмонологическое или реанимационное отделения ГУЗ УОКБ.
Клиническое течение гриппа А^^) характеризовалось острым началом заболевания, повышением температуры; с первых дней у 66,7 % беременных появлялся кашель, у 36,5 % - одышка, у трети женщин кашель и одышка появлялись со 2-4 дня заболевания;
мокрота - у 50 % беременных с 3-7 дня; заложенность носа, першение и боль в горле наблюдались у 59,4 % женщин. Общие симптомы - слабость, головная боль, мышечные и суставные боли, слезотечение, рвота и диарея были характерны не для всех больных.
Состояние 20 госпитализированных беременных было среднетяжелым и тяжелым.
Тяжелое течение гриппа ха-
рактеризовалось:
- формированием синдрома острого повреждения легких (ОПЛ), дыхательной недостаточностью, усилением одышки в покое и при минимальной нагрузке, в том числе разговоре;
- развитием полиорганной недостаточности (миокардит, ОПН, токсический гепатит, ДВС-синдром);
- развитием внутриутробной гипоксии плода в III триместре беременности.
О развитии и прогрессировании полиор-ганной недостаточности свидетельствовали выраженная бледность кожных покровов, ак-роцианоз, гипотония, тахи- или брадикардия, дыхательная недостаточность, рефрактерная к обычным методам респираторной поддержки.
У всех беременных с тяжелым течением гриппа рентгенологически отмечалось двустороннее диффузное затемнение легких. При благоприятном течении на фоне противовирусной терапии через 3-4 дня рентгенологическая картина приходила к норме. При прогрессировании заболевания пневматиза-ция легких снижалась, усиливалась инфильт-ративно-очаговая индурация, появлялся плевральный выпот.
Для лабораторных показателей при среднетяжелом и тяжелом течении гриппа характерно снижение общего гемоглобина в среднем до 102 г/л от исходной средней величины 120 г/л, лейкопения, лимфопения. При присоединении бактериальной инфекции возможно развитие умеренного лейкоцитоза (в среднем до 13,3х109), нейтрофильный сдвиг влево до 27-44 палочкоядерных клеток, появление метамиелоцитов, миелоцитов, плаз-моцитов, ускорение СОЭ от 27 до 45 мм/ч, развитие умеренной тромбоцитопении.
Рис. 2. Я-грамма легких у беременной А. (19 лет) с гриппозной пневмонией
При тяжелом течении гриппа у 42,8 % беременных выявлена гипогликемия, у 66,6 % -повышение АЛТ и АСТ, у 71,4 % - повышение ЛДГ, у 58 % - повышение КФК как маркера поражения мышечной ткани, у 40 % беременных - нарушение гемостатических показателей, у 80 % женщин - протеинурия, эритроцитурия.
Для идентификации вируса гриппа исследованы мазки из носоглотки, ткани легких, трахеи, бронхов, полученных при аутопсии, методом ПЦР. Наличие вируса гриппа А^^) подтверждено у 87,5 % беременных.
Для разработки стратегии ведения беременных при гриппе необходимо рассмотреть исходы беременности разных сроков, а также результаты лечения в зависимости от времени начала терапевтических мероприятий.
Как показал анализ, даже при тяжелом гриппе состояние фето-плацентарной системы и течение беременности существенно не изменялось. У одной женщины с двухсто -ронней вирусно-бактериальной пневмонией течение беременности на сроке 9-10 недель не нарушалось. Беременная получила полный курс антивирусной и антибактериальной терапии с положительным эффектом. Учитывая
возможность тератогенного эффекта противовирусных препаратов, на 13-й неделе беременность была прервана.
Во II триместре заболели 7 женщин, 3 из них были на ИВЛ, и при прогрессировании дыхательной недостаточности на 19-20, 22-23, 27-28 неделях гестации наступила смерть женщин. Плоды 2-х женщин погибли только после прекращения кровообращения матери, третий плод был извлечен живым при операции кесарева сечения на 27-28 неделе. Морфологических изменений плаценты, околоплодных вод и плодов не выявлено. Другие 4 беременные после излечения гриппа выписаны с живыми плодами, беременности в дальнейшем протекали без осложнений и завершились рождением живых, доношенных детей.
В III триместре наблюдались 12 женщин с тяжелым течением гриппа, 4 из них были на ИВЛ. Несмотря на тяжелое течение гриппа, осложненного двухсторонней пневмонией, антенатальной гибели плодов не было. Из
4 женщин, бывших на ИВЛ, 3 женщины скончались на 9-20 дни лечения при прогрессировании дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности и родоразрешении опе-
ративным путем живыми детьми. Интенсивная терапия других 9 беременных была эффективна, у 5 из них беременность завершилась в срок, 4 родоразрешены операцией кесарева сечения по поводу острой внутриутробной гипоксии плода, частичной ПОНРП, рубца на матке после предыдущих кесаревых сечений; у одной женщины показанием был общеравномерносуженный таз I степени при крупном плоде.
У женщин, перенесших грипп в III триместре, родились живыми 3 недоношенных и 9 доношенных детей с оценкой по шкале Ап-гар от 4 до 7 баллов.
Таким образом, грипп А^^) даже при тяжелом течении не сопровождается выраженной морфофункциональной недостаточностью плаценты и гипоксией плода, что является основанием для пролонгирования беременности на фоне этиологического лечения вирусного гриппа и его осложнений.
Несмотря на интенсивную терапию беременных, 42,8 % наблюдавшихся женщин умерли при прогрессирующей дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности.
Возникает вопрос, почему умерли находящиеся в реанимации на интенсивной терапии женщины с осложненным течением гриппа?
Как уже отмечалось, ни одна беременная до поступления в стационар не была обследована для идентификации вируса и не получала противовирусной терапии. При анализе исходов течения гриппа А^^) у 58 больных, наблюдавшихся в УОКБ, отмечено, что основным фактором риска для жизни является позднее начало антивирусной терапии. Так, при начале терапии с 1-3 дня заболевания пневмония развивалась у 78,6 % больных и завершилась смертью у 21,4 % пациентов. При антивирусной терапии, проводимой с 4 и более дня от начала болезни, пневмония развивалась почти у всех больных (88,8 %), а смертность повышалась в 2 раза (59,2 %).
Подобные исходы диктуют необходимость при развитии ОРВИ у беременных проводить обследование для идентификации вируса гриппа с целью выбора рациональной терапии и начинать антивирусную терапию с первого дня появления признаков ОРВИ.
Лечение больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами гриппа, вызванного вирусом А(НЩ1), включало:
- осельтамивир - по 75 мг два раза в день (суточная доза 150 мг) в течение 5 дней;
- ингавирин - суточная доза 90 мг 1 раз в день в течение 5 дней;
- кагоцел в комбинации с арбидолом: ка-гоцел - в первый день по 2 таблетки 3 раза в день (суточная доза 72 мг), последующие 3 дня - по 1 таблетке 3 раза в день (суточная доза 36 мг); арбидол - 4 раза в сутки по 200 мг каждые 6 часов в течение 7-10 дней;
- интерферон альфа-2Ь (50 000 МЕ во флаконе) в комбинации с интерфероном гамма (50 000 МЕ во флаконе) - 2-6 раз в день (суточная доза 50 000 МЕ и 100 000 МЕ соответственно) через день в течение 10-15 дней.
При переводе женщин на ИВЛ противовирусная и иммуностимулирующая терапия продолжалась парэнтерально - реаферон по
5 млн ЕД в сутки, ронколейкин по 0,5 мг в/в, назначались антибактериальные препараты -аугментин, сумамед, ванкомицин.
При лечении тяжелых форм гриппа проводилась инфузионная терапия для восстановления ОЦК и детоксикации. С учетом степени поражения легких и выраженности дыхательной недостаточности инфузия проводилась преимущественно в отрицательном или нулевом суточном балансе (не более 1500 мл в сутки).
Респираторная поддержка выполнялась тремя методами: ингаляция 02 низким потоком, неинвазивная вентиляция легких и искусственная вентиляция легких. Эффективность респираторной поддержки определялась по показателям 8р02. При недостаточной оксигенации 8р02 < 90 % последовательно переходили от одного метода респираторной поддержки к другому.
ИВЛ проводилась 7 женщинам в режимах управления по давлению и управлению по объему. У 6 женщин стандартные параметры оксигенации не приводили к нормализации сатурации. Для поддержания минимально допустимых показателей газообмена были применены «жесткие» параметры вентиляции с положительным давлением в конце выдоха, повышая ПДКВ до 18 см вод. ст. и
концентрацию кислорода в дыхательной смеси до 80-85 %. В отдельных случаях был использован маневр «открытия» альвеол при ИВЛ. У одной женщины использование «жесткого» режима ИВЛ привело к развитию баротравмы легкого и развитию пневмоторакса.
Надо полагать, что отсутствие эффекта от интенсивной терапии связано с запоздалым началом лечения при уже развившейся двухсторонней пневмонии, поражении трахеи и бронхов, несовместимых с жизнью.
При аутопсии умерших женщин легкие с обеих сторон были плотной консистенции, темно-красного цвета, со сниженной воздушностью, внутренняя поверхность трахеи и бронхов геморрагического цвета. При гистологическом исследовании установлена двухсторонняя геморрагическая бронхопневмония, серозно-геморрагический трахеоброн-хит, полная десквамация эпителия бронхов и бронхиол, геморрагический отек в интерстициальном пространстве, вирусные включения в очагах легких (рис. 3, 4).
Существенных патоморфологических изменений плаценты, околоплодных вод и плодов на аутопсии не выявлено. Все родившие-
ся в III триместре остались живы, перинатальной смертности не было.
Как видно, при запоздалой терапии гриппа и его осложнений интенсивная терапия сводится к посиндромному лечению. Для уменьшения смертности населения, в том числе материнской смертности, прежде всего необходимо решать вопросы профилактики пандемии, предвидеть развитие тяжелых форм и предупреждать их развитие.
Целенаправленной профилактикой является вакцинация населения, в том числе беременных женщин. Существующие литературные данные вызывают оптимизм при проведении вакцинации беременных. Современные субъединичные адъювантные вакцины («Моногриппол плюс», «Гриппол Нео») не оказывают побочных эффектов и неблагоприятного влияния на состояние матери и плода и могут быть использованы для вакцинации беременных во II и III триместрах [6; 7; 8].
В 2011 году эпидемия гриппа началась позже. Первые случаи заболевания приходились на конец декабря 2010 г., наибольшее число заболевших отмечено в январе и феврале 2011 г.
Рис. 3. Десквамация эпителия слизистой бронхиол, альвеолярный отек, вирусные включения в очагах ателектаза паренхимы легких
Рис. 4. Альвеолярный отек и полнокровие межальвеолярных перегородок
Какие уроки следовали из пандемии 2009-2010 гг.? Что было учтено в преддверии эпидемии 2011 г.?
1. В период эпидемии гриппа в 2009-
2010 гг. органы здравоохранения не были готовы к пандемии, развитию заболевания у беременных и предупреждению тяжелых форм гриппа Л/Н^ь К эпидемии 2011 г. определена многопрофильная больница с наличием в структуре пульмонологического, инфекционного, реанимационного отделений для госпитализации беременных со среднетяжелыми и тяжелыми формами гриппа.
2. В 2009-2010 гг. население и медицинские кадры впервые встретились со столь тяжелым гриппом и не были ориентированы на необходимость госпитализации беременных и своевременное начало лечения противовирусными препаратами.
В настоящее время проведена разъяснительная работа с беременными женщинами о необходимости раннего обращения к врачу при первых признаках ОРВИ, обучен медицинский персонал. Организован ежедневный мониторинг состояния беременных с признаками респираторных заболеваний. Решен во-
прос о госпитализации беременных в специализированный стационар для проведения своевременной терапии, организовано обследование для идентификации возбудителя.
3. Развитие тяжелых форм гриппа и вирусной пневмонии было связано с поздним началом этиотропного лечения. При выделении у беременных вируса гриппа А(Н^1) с 1-2 дня заболевания необходимо начинать этиотропную терапию противовирусными препаратами (осельтамивир, ингавирин, амиксин, арбидол с кагоцелом, интерферон альфа 2 в комбинации с интерфероном гамма).
4. При появлении одышки необходимо проведение этапной респираторной поддержки под контролем сатурации. При тяжелом состоянии необходим своевременный перевод женщин на ИВЛ при увеличении частоты дыхания более 30 в минуту, 802 ниже 90 на фоне оксигенотерапии, брадикардии менее 60 или тахикардии более 130 в минуту. В процессе ИВЛ для поддержания необходимых параметров газообмена допустимо использование «жестких» режимов вентиляции и маневра «открытия» альвеол.
5. Отсутствие эффекта от проводимой респираторной поддержки в заданных параметрах связано в значительной мере с тяжелыми деструктивными процессами в трахее, бронхах, легочной ткани, но в ряде случаев усугублялось ятрогенными факторами при проведении интенсивной терапии. Важным аспектом является характер проводимой ин-фузионной терапии, объем которой необходимо определять в зависимости от выраженности интоксикации и параметров гемодинамики. При умеренной интоксикации объем инфузионной терапии следует ограничить растворами для внутривенной антибиотико-терапии и других симптоматических средств. При выраженной интоксикации объем инфу-зионной терапии может быть увеличен, но не более 1000-1500 мл в сутки, для предупреждения развития отека легких и ухудшения параметров газообмена и гемодинамики ин-фузия должна проводиться в отрицательном и нулевом суточном балансе.
6. Полученные достаточно положительные результаты исходов беременности для плода, отсутствие потерь плодов в III триместре беременности, а также прогрессирование вирусной пневмонии после родоразрешения, развитие полиорганной недостаточности позволяют сделать заключение, что вируснобактериальная пневмония при гриппе А(Н^1) не является показанием для прерывания беременности. Досрочное родоразрешение следует проводить только при возникновении акушерских осложнений (прогрессирующая гипоксия плода, ПОНРП, предагональное состояние женщины при живом плоде).
7. Для уменьшения риска тяжелого течения гриппа А(Н^1) и снижения материнской смертности необходимо проведение
вакцинации беременных во II и III триместрах современными субъединичными адъювантными вакцинами («Моногриппол плюс», «Гриппол Нео»).
1. Белокриницкая, Т.Е. Беременность и пандемия гриппа-2009: Эффективность мер профилактики и факторы риска заболеваемости / Т.Е. Белокриницкая, Е.А. Кошмелева, А.Ю. Тру-бицина // Материалы XI Всероссийского форума «Мать и дитя - 2010». - С. 26-27.
2. Жаркин, Н.А. Грипп и вызванная им пневмония у беременных: уроки пандемии / Н.А. Жаркин, Н.Д. Подобед. - Журнал практического врача акушера-гинеколога. - 2010. -№1(18). - С. 11-15.
3. Информационное письмо Минздравсоц-развития РФ №15-4/3108-07 от 11.12.2009 г.
4. Кравчук, Т.А. Совершенствование помощи беременным в условиях эпидемии гриппа H1N1 / Т.А. Кравчук, В.Я. Наумова, Е.М. Винохо-дова // Материалы XI Всероссийского форума «Мать и дитя - 2010». - С. 625-626.
5. Тарбаева, Д.А. Беременность и ее исходы у женщин с A(H1N1) 2009 / Д.А. Тарбаева, С.А. Иозефсон, Э.Д. Загородная // Материалы XI Всероссийского форума «Мать и дитя - 2010». -С. 235-236.
6. Трубникова, Л. И. Катастрофический вклад эпидемии гриппа в показатель материнской смертности Ульяновской области / Л.И. Трубникова, В.Ю. Жданова, В.Д. Таджиева // Материалы XI Всероссийского форума «Мать и дитя -2010». - С. 639-640.
7. Черданцев, А.П. Клинико-лабораторные особенности вакцинации беременных против гриппа / А.П. Черданцев, А.И. Кусельман // Эффективная фармакотерапия. - 2010. - №4. -С. 42-45.
8. Zaman, K. Effectiveness of Maternal Influenza Immunization in Mothers and Infants / K. Zaman et al. // The New England Journal of Medicine. - 2008 - 359. - P. 1555-1564.
FEATURES OF INFLUENZA A(H1N1) IN PREGNANCY IN THE PANDEMIC PERIOD 2009-2010
L.I. Trubnikova1, L.M. Kiseleva1, V.Y. Zhdanova2,
V.D. Tadzhieva1, I.V. Shevchenko2, B.S. Ashanin2
Ulyanovsk State University,
2 Ulyanovsk regional hospital
Of the 20 pregnant cases of influenza A (H1N1) in heavy and medium-severe forms of 6 women have died, lost 3 of the fetus - one of the first and 2 - in the second trimester. Recovered women to carry pregnancies without complications. Viral and bacterial pneumonia in influenza A(H1N1) is not an indication for pregnancy termination. Early delivery should be undertaken only after the onset of obstetric complications. Treatment is necessary to start at the first sign of FLU, to conduct a survey to identify the virus. The question of vaccinating pregnant deserves special attention. Modern adyuvatnye subunit vaccines do not have a negative impact on the woman and fetus.
Keywords: pregnancy, influenza A (H1N1), pandemic, maternal mortality, vaccination.
